包括肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂和硫辛酸化合物的组合物，及其用于肾素—血...的制作方法
专利名称：包括肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂和硫辛酸化合物的组合物，及其用于肾素—血 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗肾素一血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关病症的组合物和方法。特别地，本发明涉及包括RAAS抑制剂和硫辛酸化合物的组合物，用于RAAS相关疾病的治疗，如高血压、糖尿病、糖尿病引起的靶器官损害、动脉硬化、冠心病、心绞痛、中风、肾功能障碍、雷诺氏病(Reynaud' s disease)、代谢综合征、肥胖症、糖耐量受损和血脂异常。此外，本发明还涉及包括用于改善血管舒张、降低蛋白尿，以及减少需要这种治疗的患者体内的胰岛素抗性的RAAS抑制剂和硫辛酸化合物的组合物的应用。
背景技术：
在美国和其他国家，肾素一血管紧张素醛固酮系统(RAAQ紊乱引发的高血压、中风和其他疾病具有较广泛的发病率和死亡率，给世界各地千百万人造成了极大的痛苦和经济损失。据估计，全世界近6亿人受到高血压的影响，美国有近5000万人。此外，数据表明在2007年美国仅在高血压方面的年度支出就高达664亿美元。尽管RAAS引发的高血压等相关的疾病带来了极大的痛苦和经济损失，但是由于发病机理复杂，使得充分和适当的治疗至今仍然是许多人可望而不可及的。例如，促炎机制被认为是许多RAAS相关的疾病(如高血压和糖尿病)的特征，然而，这些炎症的结果往往是由于全世界的肥胖患病率增加而加剧。再比如，在过去十年间肆虐流行的一种RAAS相关的疾病——代谢综合症，发病症状通常表现为血糖水平，血压和血脂代谢的异常(12，46)。 此外，研究表明当患者具有多种新陈代谢症病症时，会增加其他RAAS相关的疾病的诱发风险，其中中风的风险增加2 4倍，晚期肾脏疾病增加2 3倍，心肌梗死风险增加3 4 倍(1 。另外，有证据表明RAAS相关疾病的病原与氧化应激和炎症有关。目前，尽管越来越多的证据表明，氧化应激和炎症在RAAS相关疾病的形成和病理方面起了很大的作用，但是血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂 (ARBs)继续被视为对RAAS相关疾病治疗的首选药物。众所周知，ACE把C末端的组氨酸一亮氨酸肽从10个氨基酸组成的血管紧张素中断裂形成血管紧张素II，血管紧张素II通过结合血管紧张素II受体来调节各种生理反应。例如，血管紧张素II除了引发常见的血管收缩从而导致的血压升高和高血压之外，还包括一些生理影响可能导致心室肥厚和充血性心力衰竭的心室重构；增加血管产生游离自由基；刺激肾上腺皮质释放醛固酮，并随后导致增加血容量和血压上升；刺激垂体后叶释放加压素(也称为抗利尿激素ADH)作用于肾脏的以增加保水性。此外，血管紧张素II也被认为对炎症以及动脉样硬化斑块化的产生和恶化有多种影响(33，35，36)。受这些广泛因素的影响，RAAS也因此被认为是许多疾病的发病原因，包括高血压、 糖尿病、糖尿病引起的靶器官损害、动脉硬化、冠心病、心绞痛、中风、肾功能障碍、雷诺氏病、代谢综合症、肥胖、糖耐量受损和血脂异常。在这方面，最近的证据也表明，脂肪组织内的RAAS活性可能和糖耐量，高血压和肥胖(1 之间的有联系。相应地，血管紧张素Il由于被认为可调解这些疾病出现的很多症状，阻断血管紧张素Il结合其受体或抑制ACE活性的能力，因而在治疗这些疾病方面具有很大的医疗潜力。事实上，ACE抑制剂目前被用于高血压(高血压)治疗，并且也被广泛用于糖尿病、靶器官损害、收缩性心力衰竭、急性冠脉综合征和心脏病突发后的治疗。ACE抑制剂用于这些临床治疗被认为是满足护理标准必须的， 因为它们已被证实可以不依赖降血压来提高临床疗效。不过，ACE抑制剂或ARB类药物的处方，对于这些不同疾病的治疗仍是很大程度上忽略了潜在的氧化应激和炎症及并发的多种并非所有相关疾病。因此，患RAAS相关疾病的人，必须依靠更多的药物来治疗潜在的炎症和氧化应激。目前，市面上有很多的消炎剂和抗氧化剂，或者是自然形成的药剂，都有减轻患者的氧化应激或炎症的效果。植物和动物体内有一种α-硫辛酸成分，又名硫辛酸，是一种由植物和动物，包括人类在内，自身自然形成的八碳脂肪酸，在体内发挥重要的功效。α-硫辛酸包含两个硫原子，通常以氧化物，硫化物形式有存在的，但它可以还原为硫醇。此特征允许硫辛酸的其它形式如硫辛酸的脂质(Iipomide)形式，充当一些重要的酶的辅助因子，或者是强抗氧化剂。作为强抗氧化剂时，α-硫辛酸能清除各种自由基和氧化剂，包括羟基自由基、单线态氧、过氧化亚硝酸盐，和次氯酸。由于这些自由基已认为是多种慢性疾病的病理原因，因此，硫辛酸的药物治疗效果也被认为在很大程度上是由于它的抗氧化性能。除了它的抗氧化性能，α-硫辛酸还是一种有效的消炎剂。α-硫辛酸抑制在炎症反应中起核心作用的IKK/NF-κΒ信号活性。此外，最近的一份报告表明，α-硫辛酸可抑制动脉粥样硬化病变的发展，至少部分是其抗炎作用所致(51)。虽然外源性的硫酸锌补充对健康有益，但由于其潜在的功能还没有得到充分的认识，硫辛酸仍被视为营养医学补充品。此外，硫辛酸的结构该怎样变化才能使硫辛酸化合物复配形成的组合物产生最大功效并且利于治疗RAAS相关的疾病还未可知。事实上，迄今为止，足够的硫辛酸还未能与ACE抑制剂或ARB联合应用，即兼有硫辛酸和ACE抑制剂或ARBs 有益特性的组合物，能够通过最小毒性治疗多钟RAAS相关疾病及其根本原因来显示多功能治疗效果。因此，一种将RAAS抑制剂(如ACE抑制剂或ARB)与硫辛酸化合物复配形成的组合物将是非常值得向往的，并且潜在地有利于治疗各种RAAS相关疾病，特别是由多种因素引起的疾病。
发明概要本发明旨在公开可用在RAAS相关疾病治疗组合物，其成分包含肾素一血管紧张素醛固酮系统(RAAQ抑制剂成分，如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素Il受体阻滞剂(ARB)，和硫辛酸化合物。本发明也旨在提供一种方法用于治疗RAAS相关疾病，如高血压、糖尿病、糖尿病
7
本发明旨在提供一种方法用于改善血管扩张，如血流介导的血管扩张，其特征在于以患者治疗所需的本发明所述的组合物的有效剂量为患者给药以改善其血管的扩张。本发明更旨在提供一种方法用于以本发明所述的组合物的有效剂量减少尿白蛋白的量或尿白蛋白与血清肌酐的比率来达到降低患者体内蛋白尿的目的。本发明还旨在提供一种方法用于降低胰岛素抵抗，如通过提高胰岛素受体敏感性的方法，其特征在于以患者治疗所需的本发明所述的组合物的有效剂量为患者给药以来降低其胰岛素抵抗性。本发明提供了一种组合物，其组成成分包括RAAS抑制剂和硫辛酸化合物。在本发明进行优选方案的实施，所述组合物包括RAAS抑制剂和硫辛酸化合物，其中硫辛酸化合物选自具有下列分子式(I)和(II)的化合物，或药学上可接受的盐或者其溶剂化物
权利要求
1. 一种组合物包括一种肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂和一种硫辛酸化合物， 其中硫辛酸化合物选自含有具有下列分子式(I)和(II)的化合物，或药物学可接受的盐或其溶剂化物的药物组
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于m= 2 ；
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于n= 2、3、4、5 ；
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂选自含有血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Π受体阻断剂的药物组。
5.据权利要求4所述的组合物，其特征在于肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有贝那普利，卡托普利，西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、 摩昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利的药物组的血管紧张素转换酶抑制剂。
6.权利要求4所述的组合物，其特征在于肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有坎地沙坦，依普沙坦，厄贝沙坦，替米沙坦，缬沙坦、氯沙坦和奥美沙坦的药物组的血管紧张素II受体阻滞剂。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括他汀类药物。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于所述他汀类药物选自含有阿伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的药物组。
9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括消炎剂、抑制脂肪酸吸收的试剂，或者其混合成分。
10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括药学上可接受的介质、载体或者赋形剂。
11.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物是一种缓释配方。
12.—种由肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂、他汀类药物以及硫辛酸化合物组成的组合物，其中硫辛酸化合物选自含有具有下列(I)和(II)结构式的化合物，或者药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物组，
13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于所述的肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂由血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂组成。
14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、摩昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利的药物组的血管紧张素转换酶抑制剂。
15.根据权利要求所述的组合物，其特征在于肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦和奥美沙坦的药物组的血管紧张素II受体阻滞剂。
16.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于所述的他汀类药物选自含有阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的药物组。
17.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于所述的组合物还包括消炎剂、抑制脂肪酸吸收的试剂或者其混合成分。
18.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于所述的组合物还包括药学上可接受的介质、载体或者赋形剂。
19.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于所述的组合物是一种缓释配方。
20.一种肾素一血管紧张素醛固酮系统相关疾病的治疗方法包括将一种组合物以患者所需的对其有效的剂量供给患者，该组合物由肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂、他汀类药物以及硫辛酸化合物组成，其中硫辛酸化合物选含有具有下列(I)和(II)结构式的化合物，或者药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物组，
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂选自含有血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂的药物组。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于所述的肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、 赖诺普利、摩昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利的药物组的血管紧张素转换酶抑制剂。
23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于所述的肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦和奥美沙坦的药物组的血管紧张素II受体阻滞剂。
24.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的组合物还包括他汀类药物。
25.根据权利要求M所述的方法，其特征在于所述的他汀类药物选自含有阿伐他汀、 氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的药物组。
26.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的组合物还包括消炎剂、抑制脂肪酸吸收的试剂或者其混合成分。
27.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的肾素一血管紧张素醛固酮系统相关的疾病是指高血压、糖尿病、糖尿病引起的靶器官损害、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、中风、肾功能障碍、雷诺氏病、带些综合症、肥胖、糖耐量受损和血脂异常。
28.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的将组合物供给患者会增强患者的血管内皮功能。
29.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的将组合物供给患者会减弱患者体内的炎症分子水平。
30.根据权利要求四所述的方法，其特征在于所述的炎症分子可以是PAI-I、VCAM-I、 瘦素和脂联素。
31.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的将组合物供给患者会降低患者的低密度脂蛋白的氧化量。
32.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的患者是一种哺乳动物。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于所述的哺乳动物是人类。
34.一种改善血管扩张的方法，包括以患者所需的权利要求1中所述的组合物的有效剂量为患者给药。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于所述的血管扩张是一种血流介导的血管舒张。
36.一种降低蛋白尿的方法，包括以患者所需的权利要求1中所述的组合物的有效剂量为患者给药。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于所述的患者体内的蛋白尿降低了25% 到 75%。
38.根据权利要求36所述的方法，其特征在于所述的减少蛋白尿是通过降低尿白蛋白量，降低尿白蛋白与血清肌酸酐的比例，或者同时降低尿白蛋白量和尿白蛋白与血清肌酸酐的比例来实现的。
39.一种降低抗胰岛素性的方法，包括以患者所需的权利要求1中所述的组合物的有效剂量为患者给药。
40.根据权利要求39所述的方法，其特征在于所述的抗胰岛素性降低了25%到 75%。
41.根据权利要求39所述的方法，其特征在于所述的患者的胰岛素受体敏感性增加。
42.一种治疗代谢综合症相关疾病的方法，包括以患者所需的权利要求1中所述的组合物的有效剂量为患者给药。
43.根据权利要求42所述的方法，其特征在于所述的代谢综合症相关疾病包括肥胖、 高血压、糖耐量受损和血脂异常。
全文摘要
本发明所提供的组合物可用于治疗一种肾素—血管紧张素醛固酮系统相关疾病。组合物包括肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂和硫辛酸化合物，以及其他可用治疗患者高血压，中风，代谢综合征，或其他肾素—血管紧张素醛固酮系统相关的疾病的治疗药剂。该组合物也有助于改善患者的血管舒张，降低蛋白尿，降低胰岛素抵抗。本发明还提供了利用本发明的组合物进行治疗的药物组合物和方法。
文档编号A61K31/4178GK102300571SQ200980155836
公开日2011年12月28日 申请日期2009年11月23日 优先权日2008年12月1日
发明者B·V·可汉, S·帕塔萨拉蒂 申请人:英沃兹科医疗有限公司
技术领域：
本发明涉及治疗肾素一血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关病症的组合物和方法。特别地，本发明涉及包括RAAS抑制剂和硫辛酸化合物的组合物，用于RAAS相关疾病的治疗，如高血压、糖尿病、糖尿病引起的靶器官损害、动脉硬化、冠心病、心绞痛、中风、肾功能障碍、雷诺氏病(Reynaud' s disease)、代谢综合征、肥胖症、糖耐量受损和血脂异常。此外，本发明还涉及包括用于改善血管舒张、降低蛋白尿，以及减少需要这种治疗的患者体内的胰岛素抗性的RAAS抑制剂和硫辛酸化合物的组合物的应用。
背景技术：
在美国和其他国家，肾素一血管紧张素醛固酮系统(RAAQ紊乱引发的高血压、中风和其他疾病具有较广泛的发病率和死亡率，给世界各地千百万人造成了极大的痛苦和经济损失。据估计，全世界近6亿人受到高血压的影响，美国有近5000万人。此外，数据表明在2007年美国仅在高血压方面的年度支出就高达664亿美元。尽管RAAS引发的高血压等相关的疾病带来了极大的痛苦和经济损失，但是由于发病机理复杂，使得充分和适当的治疗至今仍然是许多人可望而不可及的。例如，促炎机制被认为是许多RAAS相关的疾病(如高血压和糖尿病)的特征，然而，这些炎症的结果往往是由于全世界的肥胖患病率增加而加剧。再比如，在过去十年间肆虐流行的一种RAAS相关的疾病——代谢综合症，发病症状通常表现为血糖水平，血压和血脂代谢的异常(12，46)。 此外，研究表明当患者具有多种新陈代谢症病症时，会增加其他RAAS相关的疾病的诱发风险，其中中风的风险增加2 4倍，晚期肾脏疾病增加2 3倍，心肌梗死风险增加3 4 倍(1 。另外，有证据表明RAAS相关疾病的病原与氧化应激和炎症有关。目前，尽管越来越多的证据表明，氧化应激和炎症在RAAS相关疾病的形成和病理方面起了很大的作用，但是血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂 (ARBs)继续被视为对RAAS相关疾病治疗的首选药物。众所周知，ACE把C末端的组氨酸一亮氨酸肽从10个氨基酸组成的血管紧张素中断裂形成血管紧张素II，血管紧张素II通过结合血管紧张素II受体来调节各种生理反应。例如，血管紧张素II除了引发常见的血管收缩从而导致的血压升高和高血压之外，还包括一些生理影响可能导致心室肥厚和充血性心力衰竭的心室重构；增加血管产生游离自由基；刺激肾上腺皮质释放醛固酮，并随后导致增加血容量和血压上升；刺激垂体后叶释放加压素(也称为抗利尿激素ADH)作用于肾脏的以增加保水性。此外，血管紧张素II也被认为对炎症以及动脉样硬化斑块化的产生和恶化有多种影响(33，35，36)。受这些广泛因素的影响，RAAS也因此被认为是许多疾病的发病原因，包括高血压、 糖尿病、糖尿病引起的靶器官损害、动脉硬化、冠心病、心绞痛、中风、肾功能障碍、雷诺氏病、代谢综合症、肥胖、糖耐量受损和血脂异常。在这方面，最近的证据也表明，脂肪组织内的RAAS活性可能和糖耐量，高血压和肥胖(1 之间的有联系。相应地，血管紧张素Il由于被认为可调解这些疾病出现的很多症状，阻断血管紧张素Il结合其受体或抑制ACE活性的能力，因而在治疗这些疾病方面具有很大的医疗潜力。事实上，ACE抑制剂目前被用于高血压(高血压)治疗，并且也被广泛用于糖尿病、靶器官损害、收缩性心力衰竭、急性冠脉综合征和心脏病突发后的治疗。ACE抑制剂用于这些临床治疗被认为是满足护理标准必须的， 因为它们已被证实可以不依赖降血压来提高临床疗效。不过，ACE抑制剂或ARB类药物的处方，对于这些不同疾病的治疗仍是很大程度上忽略了潜在的氧化应激和炎症及并发的多种并非所有相关疾病。因此，患RAAS相关疾病的人，必须依靠更多的药物来治疗潜在的炎症和氧化应激。目前，市面上有很多的消炎剂和抗氧化剂，或者是自然形成的药剂，都有减轻患者的氧化应激或炎症的效果。植物和动物体内有一种α-硫辛酸成分，又名硫辛酸，是一种由植物和动物，包括人类在内，自身自然形成的八碳脂肪酸，在体内发挥重要的功效。α-硫辛酸包含两个硫原子，通常以氧化物，硫化物形式有存在的，但它可以还原为硫醇。此特征允许硫辛酸的其它形式如硫辛酸的脂质(Iipomide)形式，充当一些重要的酶的辅助因子，或者是强抗氧化剂。作为强抗氧化剂时，α-硫辛酸能清除各种自由基和氧化剂，包括羟基自由基、单线态氧、过氧化亚硝酸盐，和次氯酸。由于这些自由基已认为是多种慢性疾病的病理原因，因此，硫辛酸的药物治疗效果也被认为在很大程度上是由于它的抗氧化性能。除了它的抗氧化性能，α-硫辛酸还是一种有效的消炎剂。α-硫辛酸抑制在炎症反应中起核心作用的IKK/NF-κΒ信号活性。此外，最近的一份报告表明，α-硫辛酸可抑制动脉粥样硬化病变的发展，至少部分是其抗炎作用所致(51)。虽然外源性的硫酸锌补充对健康有益，但由于其潜在的功能还没有得到充分的认识，硫辛酸仍被视为营养医学补充品。此外，硫辛酸的结构该怎样变化才能使硫辛酸化合物复配形成的组合物产生最大功效并且利于治疗RAAS相关的疾病还未可知。事实上，迄今为止，足够的硫辛酸还未能与ACE抑制剂或ARB联合应用，即兼有硫辛酸和ACE抑制剂或ARBs 有益特性的组合物，能够通过最小毒性治疗多钟RAAS相关疾病及其根本原因来显示多功能治疗效果。因此，一种将RAAS抑制剂(如ACE抑制剂或ARB)与硫辛酸化合物复配形成的组合物将是非常值得向往的，并且潜在地有利于治疗各种RAAS相关疾病，特别是由多种因素引起的疾病。
发明概要本发明旨在公开可用在RAAS相关疾病治疗组合物，其成分包含肾素一血管紧张素醛固酮系统(RAAQ抑制剂成分，如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素Il受体阻滞剂(ARB)，和硫辛酸化合物。本发明也旨在提供一种方法用于治疗RAAS相关疾病，如高血压、糖尿病、糖尿病
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本发明旨在提供一种方法用于改善血管扩张，如血流介导的血管扩张，其特征在于以患者治疗所需的本发明所述的组合物的有效剂量为患者给药以改善其血管的扩张。本发明更旨在提供一种方法用于以本发明所述的组合物的有效剂量减少尿白蛋白的量或尿白蛋白与血清肌酐的比率来达到降低患者体内蛋白尿的目的。本发明还旨在提供一种方法用于降低胰岛素抵抗，如通过提高胰岛素受体敏感性的方法，其特征在于以患者治疗所需的本发明所述的组合物的有效剂量为患者给药以来降低其胰岛素抵抗性。本发明提供了一种组合物，其组成成分包括RAAS抑制剂和硫辛酸化合物。在本发明进行优选方案的实施，所述组合物包括RAAS抑制剂和硫辛酸化合物，其中硫辛酸化合物选自具有下列分子式(I)和(II)的化合物，或药学上可接受的盐或者其溶剂化物
权利要求
1. 一种组合物包括一种肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂和一种硫辛酸化合物， 其中硫辛酸化合物选自含有具有下列分子式(I)和(II)的化合物，或药物学可接受的盐或其溶剂化物的药物组
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于m= 2 ；
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于n= 2、3、4、5 ；
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂选自含有血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Π受体阻断剂的药物组。
5.据权利要求4所述的组合物，其特征在于肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有贝那普利，卡托普利，西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、 摩昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利的药物组的血管紧张素转换酶抑制剂。
6.权利要求4所述的组合物，其特征在于肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有坎地沙坦，依普沙坦，厄贝沙坦，替米沙坦，缬沙坦、氯沙坦和奥美沙坦的药物组的血管紧张素II受体阻滞剂。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括他汀类药物。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于所述他汀类药物选自含有阿伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的药物组。
9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括消炎剂、抑制脂肪酸吸收的试剂，或者其混合成分。
10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括药学上可接受的介质、载体或者赋形剂。
11.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物是一种缓释配方。
12.—种由肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂、他汀类药物以及硫辛酸化合物组成的组合物，其中硫辛酸化合物选自含有具有下列(I)和(II)结构式的化合物，或者药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物组，
13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于所述的肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂由血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂组成。
14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、摩昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利的药物组的血管紧张素转换酶抑制剂。
15.根据权利要求所述的组合物，其特征在于肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦和奥美沙坦的药物组的血管紧张素II受体阻滞剂。
16.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于所述的他汀类药物选自含有阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的药物组。
17.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于所述的组合物还包括消炎剂、抑制脂肪酸吸收的试剂或者其混合成分。
18.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于所述的组合物还包括药学上可接受的介质、载体或者赋形剂。
19.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于所述的组合物是一种缓释配方。
20.一种肾素一血管紧张素醛固酮系统相关疾病的治疗方法包括将一种组合物以患者所需的对其有效的剂量供给患者，该组合物由肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂、他汀类药物以及硫辛酸化合物组成，其中硫辛酸化合物选含有具有下列(I)和(II)结构式的化合物，或者药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物组，
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂选自含有血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂的药物组。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于所述的肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、 赖诺普利、摩昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利的药物组的血管紧张素转换酶抑制剂。
23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于所述的肾素一血管紧张素醛固酮系统抑制剂是一种选自含有坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦和奥美沙坦的药物组的血管紧张素II受体阻滞剂。
24.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的组合物还包括他汀类药物。
25.根据权利要求M所述的方法，其特征在于所述的他汀类药物选自含有阿伐他汀、 氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的药物组。
26.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的组合物还包括消炎剂、抑制脂肪酸吸收的试剂或者其混合成分。
27.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的肾素一血管紧张素醛固酮系统相关的疾病是指高血压、糖尿病、糖尿病引起的靶器官损害、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、中风、肾功能障碍、雷诺氏病、带些综合症、肥胖、糖耐量受损和血脂异常。
28.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的将组合物供给患者会增强患者的血管内皮功能。
29.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的将组合物供给患者会减弱患者体内的炎症分子水平。
30.根据权利要求四所述的方法，其特征在于所述的炎症分子可以是PAI-I、VCAM-I、 瘦素和脂联素。
31.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的将组合物供给患者会降低患者的低密度脂蛋白的氧化量。
32.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的患者是一种哺乳动物。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于所述的哺乳动物是人类。
34.一种改善血管扩张的方法，包括以患者所需的权利要求1中所述的组合物的有效剂量为患者给药。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于所述的血管扩张是一种血流介导的血管舒张。
36.一种降低蛋白尿的方法，包括以患者所需的权利要求1中所述的组合物的有效剂量为患者给药。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于所述的患者体内的蛋白尿降低了25% 到 75%。
38.根据权利要求36所述的方法，其特征在于所述的减少蛋白尿是通过降低尿白蛋白量，降低尿白蛋白与血清肌酸酐的比例，或者同时降低尿白蛋白量和尿白蛋白与血清肌酸酐的比例来实现的。
39.一种降低抗胰岛素性的方法，包括以患者所需的权利要求1中所述的组合物的有效剂量为患者给药。
40.根据权利要求39所述的方法，其特征在于所述的抗胰岛素性降低了25%到 75%。
41.根据权利要求39所述的方法，其特征在于所述的患者的胰岛素受体敏感性增加。
42.一种治疗代谢综合症相关疾病的方法，包括以患者所需的权利要求1中所述的组合物的有效剂量为患者给药。
43.根据权利要求42所述的方法，其特征在于所述的代谢综合症相关疾病包括肥胖、 高血压、糖耐量受损和血脂异常。
全文摘要
本发明所提供的组合物可用于治疗一种肾素—血管紧张素醛固酮系统相关疾病。组合物包括肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂和硫辛酸化合物，以及其他可用治疗患者高血压，中风，代谢综合征，或其他肾素—血管紧张素醛固酮系统相关的疾病的治疗药剂。该组合物也有助于改善患者的血管舒张，降低蛋白尿，降低胰岛素抵抗。本发明还提供了利用本发明的组合物进行治疗的药物组合物和方法。
文档编号A61K31/4178GK102300571SQ200980155836
公开日2011年12月28日 申请日期2009年11月23日 优先权日2008年12月1日
发明者B·V·可汉, S·帕塔萨拉蒂 申请人:英沃兹科医疗有限公司
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