胰腺肿瘤治疗的制作方法
专利名称：胰腺肿瘤治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗胰腺肿瘤的组合物。
背景技术：
在美国，胰腺癌在男性和女性中都是第四高的癌症杀手^尽管胰腺癌只占新病例的2.5%，然而其造成每年6%的癌症死亡2。不到5%的胰腺癌患者存活超过5年^在三个临床试验中，其中患有局部晚期(II、III或IV期(恶性肿瘤 !分类))胰腺癌的患者被随机化以进行观察或结合化疗，中位生存期在观察组中平均为3. 5个月，在化疗组中平均为4. 5个月3Λ在随机化临床试验中化疗与外粒子束放疗的结合得到最长11. 5个月的中位生存期h°(伴随毒性)。最近，吉西他滨(gemcitabine)作为单一药剂显示出5. 7个月的中位生存期；相比之下，5-氟尿嘧啶显示出4. 4个月的中位生存期“。胰腺癌的治疗对于医生仍是疑难问题。只有15%的患者呈现可切除的肿瘤，并且全身化疗作用有限。为在肿瘤中达到更高的局部药物浓度而不造成与全身治疗相当水平的副作用，已经引入了区域化疗作为替代性治疗方法并在文献中做了综述12。近年来已经开发了数种技术，这些技术包括腹腔动脉灌注(CAI)、具有微球体或血液过滤的CAI、主动脉停流(ASF)和隔离低氧灌注(IHP)。尽管数名作者已经报告响应率提高和中位生存期延长， 但这些结果未被其他人所证实。此外，已报告副作用的发生率和技术并发症的比率在区域化疗中很高。内窥镜超声(EUS)是一种医疗方法，其中使用内窥镜指引的超声来获得胸腹内部器官或肿瘤的图像。其可用于指导将药物或材料注射到所定位的肿瘤的内部或周围。已经证明对于检测胰腺损伤，单独使用EUS(94% )比CT扫描(69% )和核磁共振成像(83% ) 更灵敏，特别是当所述胰腺损伤小于3cm时13。EUS指导的注射疗法已经用于作为一种治疗肿瘤的方法而将化疗剂、免疫调节剂、基因治疗和放射性核素试剂递送至少量患者中14。在 2000年的1期试验中，使用EUS指导的细针注射(FNI)将细胞-植入物递送到胰腺肿瘤中， 并显示出范围是4. 2至> 36个月的13. 2个月的总中位生存期15。EUS已被用于指导用于持续递送5-氟尿嘧啶至胰腺的肿瘤内乳酸聚合物的植入。该研究证明了 EUS指导的化疗聚合物在犬胰腺中的植入的技术可行性a。胰腺的囊性肿瘤经常被检测到并包括从良性到恶性的广泛病理谱。大部分囊性肿瘤不能——即使在广泛的诊断性评估以后——在组织学上进行分类，并因此最终需要外科切除。最近，在一项初步研究中报告了 EUS指导的乙醇灌洗导致囊性肿瘤的完全消退。在另一项研究中，评估了对胰腺的囊性肿瘤用紫杉醇注射进行EUS指导的乙醇灌洗(EUS-EP) 后的安全性、可行性和响应性。在此研究中，EUS-EP似乎是治疗胰腺的囊性肿瘤的安全、可行和有效的方法。微球体的肿瘤内注射已知多年并被认为是有问题的。Mattsson等人14将微米碳化的微球体注射到两个可移植的大鼠肿瘤内，所述肿瘤分别是移植到一个后爪的背面的肝细胞瘤和移植到肝脏中的腺癌。微球体被发现分布不均勻并经常为似乎布满肿瘤内血管的聚集体的形式。此发现部分解释了在微球体注射之后肿瘤中血管阻力的增加，并使重复注射微球体的技术饱受争议17。后来用含有阿霉素(adriamycin)的白蛋白微球体进行的研究证明在肉瘤大鼠模型中有明显的肿瘤反应(与游离药物的肿瘤内注射相比)18。使用小鼠乳癌模型在另一项研究中评估了肿瘤内游离米托蒽醌(mitoxantrone)或装载有米托蒽醌的白蛋白微球体的效力和毒性。在相同的模型中，还评估了这两种疗法的结合。结果表明肿瘤内米托蒽醌，特别是在微球体制剂中的米托蒽醌，显著地改善了生存并降低了全身毒性。其他研究评估了可注射的、生物可降解的微球体释放卡钼(carboplatin)、阿霉素或5-氟尿嘧啶来抑制植入皮下或肌肉内的实体肿瘤的生长的能力。植入MATB-III细胞后 7-10天，大鼠接受全身化疗、肿瘤内弹丸化疗，或将化疗微球体注射到肿瘤中心或沿肿瘤外周的多个位点。用卡钼、阿霉素或5-氟尿嘧啶微球体沿着所述肿瘤的周边进行的单次治疗对肿瘤生长产生了显著的、剂量相关的抑制(相对于直接注射到肿瘤中心)。多药疗法—— 通过混合装载阿霉素和装载5-氟尿嘧啶的微球体并将它们注射到肿瘤中实现——比单独持续递送任一种药物更有效。Liu等人研究了在小鼠乳房肉瘤模型中从微球体递送阿霉素和化学增敏剂维拉帕米(verapamil)的效果21。最初的体外研究证实了维拉帕米增强阿霉素和[(99mTc)] sestamibi (也是一种P-糖蛋白底物)在EMT6小鼠乳房肉瘤细胞和阿霉素选择性多药抗性变种EMT6/AR1. 0中的积聚的能力。与未接受治疗或接受空白微球体的组相比，肿瘤生长有适度的(最多34%)延迟。肿瘤内给予抗癌剂的控释微球体制剂是几乎没有全身毒性的向肿瘤递送高药物剂量的有效方式。仍然需要提供治疗胰腺肿瘤的改进组合物。
发明内容
本发明的第一方面提供一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含微球体的组合物，所述微球体包含水不溶性、水溶胀性聚合物以及以可释放形式与所述聚合物结合的化疗剂， 其中所述微球体于37°C在水中平衡时包含以聚合物加水的重量计至少40重量％的水，并且其中所述聚合物在PH7下带有阴离子电荷，并且所述化疗剂带有阳离子电荷并与所述聚合物静电结合。本发明的第二方面提供一种治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法，包括对人或动物身体给予本发明第一方面的组合物，其中在所述治疗中所述化疗剂从所述微球体中释放出来。本发明的第三方面提供一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含通式I (包括其盐)
的化疗剂的组合物，其中将所述试剂直接注射到所述肿瘤或囊肿的内部或周围
权利要求
1.一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含微球体的组合物，所述微球体包含水不溶性、 水溶胀性聚合物以及以可释放形式与所述聚合物结合的化疗剂，其中所述微球体于37°C在水中平衡时包含以聚合物加水的重量计至少40重量％的水，其中所述聚合物在pH7下带有阴离子电荷，并且所述化疗剂带有阳离子电荷并与所述聚合物静电结合。
2.权利要求1的组合物，其中所述化疗剂是米托蒽醌或通式IV的具有氨基的蒽环类抗生素化合物
3.权利要求2的组合物，其中所述蒽环类抗生素是阿霉素。
4.权利要求1的组合物，其中所述化疗剂是通式I的化合物，包括其盐，
5.权利要求4的组合物，其中所述化疗剂是伊立替康、托泊替康或它们的衍生物之一。
6.权利要求1的组合物，其中所述化疗剂具有通式II，包括其盐及其季铵盐衍生物，
7.权利要求1的组合物，其中所述化疗剂选自水溶解度小于0.lg/Ι的雷帕霉素类似物、其酯和其盐以及其水溶解度小于0. lg/Ι的紫杉醇类似物、其酯和其盐。
8.前述权利要求任一项的组合物，包含至少两种不同的化疗剂。
9.前述权利要求任一项的组合物，其中所述聚合物是藻酸盐、聚乙烯醇或交联的聚乙烯醇。
10.权利要求9的组合物，其中所述聚合物由每分子具有超过一个烯键式不饱和侧基的聚乙烯醇(PVA)大分子单体通过烯基的自由基聚合而形成。
11.权利要求10的组合物，其中所述大分子单体与烯键式不饱和单体共聚合，所述不饱和单体例如包括非离子和/或离子型单体，所述离子型单体包括阴离子单体。
12.权利要求11的组合物，其中所述烯键式不饱和单体包括具有通式III的离子型单体Y1BQ1III
13.前述权利要求任一项的组合物，其包含粘度改进剂，优选藻酸盐。
14.前述权利要求任一项的组合物，其是一种药物组合物并还包含一种或多种可药用的赋形剂。
15.一种治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法，包括对人或动物身体给予权利要求1-14任一项的包含微球体的组合物，其中在所述治疗中所述化疗剂从所述微球体中释放出来。
16.权利要求15的方法，其中在所述治疗中，优选在内窥镜超声(EUS)的指导下，将所述组合物注射到所述胰腺肿瘤或囊肿的内部或周边。
17.一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含包括其盐的通式I的化疗剂的组合物
18.权利要求17的组合物，包含阴离子聚合物基体，所述基体包含所述化疗剂。
19.权利要求18的组合物，其中所述聚合物基体具有权利要求1或10-13任一项所限定的任一特征。
20.权利要求17-19任一项的组合物，还包含粘度改进剂。
21.权利要求17-20任一项的组合物，其是一种药物组合物并还包含一种或多种可药用的赋形剂。
22.—种治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法，包括优选在内窥镜超声(EUS)的指导下，将权利要求17-21任一项的组合物注射到所述胰腺肿瘤或囊肿的内部或周边。
23.一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含聚合物基体的组合物，所述基体包含通式I 的化疗剂，包括其盐，
24. 一种治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法，包括优选在内窥镜超声的指导下，将权利要求 23的组合物注射到所述胰腺肿瘤或囊肿的内部或周边。
全文摘要
本发明提供一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含微球体的组合物，所述微球体包含水不溶性、水溶胀性聚合物以及以可释放形式与所述聚合物结合的化疗剂，其中所述微球体于37℃在水中平衡时包含以聚合物加水的重量计至少40重量％的水，其中所述聚合物在pH7下带有阴离子电荷，并且所述化疗剂带有阳离子电荷并与所述聚合物静电结合。还提供使用该组合物治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法。
文档编号A61K9/16GK102300560SQ200980155864
公开日2011年12月28日 申请日期2009年11月25日 优先权日2008年12月2日
发明者A·L·刘易斯, P·W·斯拉特福德, R·E·J·福斯特 申请人:生物相容英国有限公司
技术领域：
本发明涉及治疗胰腺肿瘤的组合物。
背景技术：
在美国，胰腺癌在男性和女性中都是第四高的癌症杀手^尽管胰腺癌只占新病例的2.5%，然而其造成每年6%的癌症死亡2。不到5%的胰腺癌患者存活超过5年^在三个临床试验中，其中患有局部晚期(II、III或IV期(恶性肿瘤 !分类))胰腺癌的患者被随机化以进行观察或结合化疗，中位生存期在观察组中平均为3. 5个月，在化疗组中平均为4. 5个月3Λ在随机化临床试验中化疗与外粒子束放疗的结合得到最长11. 5个月的中位生存期h°(伴随毒性)。最近，吉西他滨(gemcitabine)作为单一药剂显示出5. 7个月的中位生存期；相比之下，5-氟尿嘧啶显示出4. 4个月的中位生存期“。胰腺癌的治疗对于医生仍是疑难问题。只有15%的患者呈现可切除的肿瘤，并且全身化疗作用有限。为在肿瘤中达到更高的局部药物浓度而不造成与全身治疗相当水平的副作用，已经引入了区域化疗作为替代性治疗方法并在文献中做了综述12。近年来已经开发了数种技术，这些技术包括腹腔动脉灌注(CAI)、具有微球体或血液过滤的CAI、主动脉停流(ASF)和隔离低氧灌注(IHP)。尽管数名作者已经报告响应率提高和中位生存期延长， 但这些结果未被其他人所证实。此外，已报告副作用的发生率和技术并发症的比率在区域化疗中很高。内窥镜超声(EUS)是一种医疗方法，其中使用内窥镜指引的超声来获得胸腹内部器官或肿瘤的图像。其可用于指导将药物或材料注射到所定位的肿瘤的内部或周围。已经证明对于检测胰腺损伤，单独使用EUS(94% )比CT扫描(69% )和核磁共振成像(83% ) 更灵敏，特别是当所述胰腺损伤小于3cm时13。EUS指导的注射疗法已经用于作为一种治疗肿瘤的方法而将化疗剂、免疫调节剂、基因治疗和放射性核素试剂递送至少量患者中14。在 2000年的1期试验中，使用EUS指导的细针注射(FNI)将细胞-植入物递送到胰腺肿瘤中， 并显示出范围是4. 2至> 36个月的13. 2个月的总中位生存期15。EUS已被用于指导用于持续递送5-氟尿嘧啶至胰腺的肿瘤内乳酸聚合物的植入。该研究证明了 EUS指导的化疗聚合物在犬胰腺中的植入的技术可行性a。胰腺的囊性肿瘤经常被检测到并包括从良性到恶性的广泛病理谱。大部分囊性肿瘤不能——即使在广泛的诊断性评估以后——在组织学上进行分类，并因此最终需要外科切除。最近，在一项初步研究中报告了 EUS指导的乙醇灌洗导致囊性肿瘤的完全消退。在另一项研究中，评估了对胰腺的囊性肿瘤用紫杉醇注射进行EUS指导的乙醇灌洗(EUS-EP) 后的安全性、可行性和响应性。在此研究中，EUS-EP似乎是治疗胰腺的囊性肿瘤的安全、可行和有效的方法。微球体的肿瘤内注射已知多年并被认为是有问题的。Mattsson等人14将微米碳化的微球体注射到两个可移植的大鼠肿瘤内，所述肿瘤分别是移植到一个后爪的背面的肝细胞瘤和移植到肝脏中的腺癌。微球体被发现分布不均勻并经常为似乎布满肿瘤内血管的聚集体的形式。此发现部分解释了在微球体注射之后肿瘤中血管阻力的增加，并使重复注射微球体的技术饱受争议17。后来用含有阿霉素(adriamycin)的白蛋白微球体进行的研究证明在肉瘤大鼠模型中有明显的肿瘤反应(与游离药物的肿瘤内注射相比)18。使用小鼠乳癌模型在另一项研究中评估了肿瘤内游离米托蒽醌(mitoxantrone)或装载有米托蒽醌的白蛋白微球体的效力和毒性。在相同的模型中，还评估了这两种疗法的结合。结果表明肿瘤内米托蒽醌，特别是在微球体制剂中的米托蒽醌，显著地改善了生存并降低了全身毒性。其他研究评估了可注射的、生物可降解的微球体释放卡钼(carboplatin)、阿霉素或5-氟尿嘧啶来抑制植入皮下或肌肉内的实体肿瘤的生长的能力。植入MATB-III细胞后 7-10天，大鼠接受全身化疗、肿瘤内弹丸化疗，或将化疗微球体注射到肿瘤中心或沿肿瘤外周的多个位点。用卡钼、阿霉素或5-氟尿嘧啶微球体沿着所述肿瘤的周边进行的单次治疗对肿瘤生长产生了显著的、剂量相关的抑制(相对于直接注射到肿瘤中心)。多药疗法—— 通过混合装载阿霉素和装载5-氟尿嘧啶的微球体并将它们注射到肿瘤中实现——比单独持续递送任一种药物更有效。Liu等人研究了在小鼠乳房肉瘤模型中从微球体递送阿霉素和化学增敏剂维拉帕米(verapamil)的效果21。最初的体外研究证实了维拉帕米增强阿霉素和[(99mTc)] sestamibi (也是一种P-糖蛋白底物)在EMT6小鼠乳房肉瘤细胞和阿霉素选择性多药抗性变种EMT6/AR1. 0中的积聚的能力。与未接受治疗或接受空白微球体的组相比，肿瘤生长有适度的(最多34%)延迟。肿瘤内给予抗癌剂的控释微球体制剂是几乎没有全身毒性的向肿瘤递送高药物剂量的有效方式。仍然需要提供治疗胰腺肿瘤的改进组合物。
发明内容
本发明的第一方面提供一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含微球体的组合物，所述微球体包含水不溶性、水溶胀性聚合物以及以可释放形式与所述聚合物结合的化疗剂， 其中所述微球体于37°C在水中平衡时包含以聚合物加水的重量计至少40重量％的水，并且其中所述聚合物在PH7下带有阴离子电荷，并且所述化疗剂带有阳离子电荷并与所述聚合物静电结合。本发明的第二方面提供一种治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法，包括对人或动物身体给予本发明第一方面的组合物，其中在所述治疗中所述化疗剂从所述微球体中释放出来。本发明的第三方面提供一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含通式I (包括其盐)
的化疗剂的组合物，其中将所述试剂直接注射到所述肿瘤或囊肿的内部或周围
权利要求
1.一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含微球体的组合物，所述微球体包含水不溶性、 水溶胀性聚合物以及以可释放形式与所述聚合物结合的化疗剂，其中所述微球体于37°C在水中平衡时包含以聚合物加水的重量计至少40重量％的水，其中所述聚合物在pH7下带有阴离子电荷，并且所述化疗剂带有阳离子电荷并与所述聚合物静电结合。
2.权利要求1的组合物，其中所述化疗剂是米托蒽醌或通式IV的具有氨基的蒽环类抗生素化合物
3.权利要求2的组合物，其中所述蒽环类抗生素是阿霉素。
4.权利要求1的组合物，其中所述化疗剂是通式I的化合物，包括其盐，
5.权利要求4的组合物，其中所述化疗剂是伊立替康、托泊替康或它们的衍生物之一。
6.权利要求1的组合物，其中所述化疗剂具有通式II，包括其盐及其季铵盐衍生物，
7.权利要求1的组合物，其中所述化疗剂选自水溶解度小于0.lg/Ι的雷帕霉素类似物、其酯和其盐以及其水溶解度小于0. lg/Ι的紫杉醇类似物、其酯和其盐。
8.前述权利要求任一项的组合物，包含至少两种不同的化疗剂。
9.前述权利要求任一项的组合物，其中所述聚合物是藻酸盐、聚乙烯醇或交联的聚乙烯醇。
10.权利要求9的组合物，其中所述聚合物由每分子具有超过一个烯键式不饱和侧基的聚乙烯醇(PVA)大分子单体通过烯基的自由基聚合而形成。
11.权利要求10的组合物，其中所述大分子单体与烯键式不饱和单体共聚合，所述不饱和单体例如包括非离子和/或离子型单体，所述离子型单体包括阴离子单体。
12.权利要求11的组合物，其中所述烯键式不饱和单体包括具有通式III的离子型单体Y1BQ1III
13.前述权利要求任一项的组合物，其包含粘度改进剂，优选藻酸盐。
14.前述权利要求任一项的组合物，其是一种药物组合物并还包含一种或多种可药用的赋形剂。
15.一种治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法，包括对人或动物身体给予权利要求1-14任一项的包含微球体的组合物，其中在所述治疗中所述化疗剂从所述微球体中释放出来。
16.权利要求15的方法，其中在所述治疗中，优选在内窥镜超声(EUS)的指导下，将所述组合物注射到所述胰腺肿瘤或囊肿的内部或周边。
17.一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含包括其盐的通式I的化疗剂的组合物
18.权利要求17的组合物，包含阴离子聚合物基体，所述基体包含所述化疗剂。
19.权利要求18的组合物，其中所述聚合物基体具有权利要求1或10-13任一项所限定的任一特征。
20.权利要求17-19任一项的组合物，还包含粘度改进剂。
21.权利要求17-20任一项的组合物，其是一种药物组合物并还包含一种或多种可药用的赋形剂。
22.—种治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法，包括优选在内窥镜超声(EUS)的指导下，将权利要求17-21任一项的组合物注射到所述胰腺肿瘤或囊肿的内部或周边。
23.一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含聚合物基体的组合物，所述基体包含通式I 的化疗剂，包括其盐，
24. 一种治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法，包括优选在内窥镜超声的指导下，将权利要求 23的组合物注射到所述胰腺肿瘤或囊肿的内部或周边。
全文摘要
本发明提供一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含微球体的组合物，所述微球体包含水不溶性、水溶胀性聚合物以及以可释放形式与所述聚合物结合的化疗剂，其中所述微球体于37℃在水中平衡时包含以聚合物加水的重量计至少40重量％的水，其中所述聚合物在pH7下带有阴离子电荷，并且所述化疗剂带有阳离子电荷并与所述聚合物静电结合。还提供使用该组合物治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法。
文档编号A61K9/16GK102300560SQ200980155864
公开日2011年12月28日 申请日期2009年11月25日 优先权日2008年12月2日
发明者A·L·刘易斯, P·W·斯拉特福德, R·E·J·福斯特 申请人:生物相容英国有限公司
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