稳定的药物组合物，其含有至少一种单克隆抗体和至少一种包含疏水性取代基的两亲性多糖的制作方法
专利名称：稳定的药物组合物，其含有至少一种单克隆抗体和至少一种包含疏水性取代基的两亲性多糖的制作方法
稳定的药物组合物，其含有至少一种单克隆抗体和至少一种包含疏水性取代基的两亲性多糖由于其在治疗某些癌症和牵涉大量患者的一定数目的慢性疾病方面的特殊的效力，这些年来单克隆抗体取得了令人震惊的成功。在这些疾病中，可以提及各种不同形式的癌症，前列腺癌、乳腺癌、肝癌，还有其他病理学状况例如风湿性关节炎、某些感染性疾病、 年龄相关的黄斑变性，等等。从此之后，该家族的几种化合物成为了用于这些病理学状况的参考药物。由于确立了单克隆抗体的治疗益处，因而许多生物制药公司致力于开发可以具有优异的治疗效果而同时具有更小的副作用的新型化合物。然而，这些单克隆抗体大多数必须以重大的量进行施用以便达到所寻求的治疗效主要的困难在于获得这样的药物组合物，其包含所需量的蛋白质，其中具有足够的贮存稳定性以便保证随时间过去的其效力并避免可能具有副作用(特别是免疫原性效应)的副产物的形成。这是因为，观察到这些作为高分子量蛋白质的单克隆抗体在温度或机械应力的作用下容易地发生聚集。这在包括诸如阿瓦斯丁(Avastin)和爱比妥(Erbitux)的产品(它们目前已商业化)上观察到。它们的利用需要在使用前进行过滤，以便去除沉淀出的颗粒。 显而易见的是，在这些条件下，无法检查所施用的活性物质的量以及未被过滤掉的杂质的性质和量。为了获得具有高浓度的单克隆抗体的稳定药物组合物，已进行了许多尝试。将提及例如-以CHUGAI名义的申请NZ534542，它涉及抗-白介素6受体或抗-HMl.24的抗体的稳定制剂，其包含作为稳定剂的糖，所述糖为非还原糖，二糖或三糖，-以GENENTECH名义的申请W02006/044908，它描述了在组氨酸缓冲液中的单克隆抗体的稳定制剂，所述制剂尤其可包含二糖，尤其是海藻糖和蔗糖，-以Medimune名义的申请W02008/121615，它涉及抗-干扰素抗体的制剂，所述制剂尤其包含组氨酸/柠檬酸盐缓冲液类型的缓冲液等，但也包含海藻糖或蔗糖。所进行的大部分工作局限于，对于给定的抗体而言，寻找对于保留生物学活性来说有效的缓冲液。因此，这些逐一提供的解决方案并不是可推广的，并且进一步而言，它们经常显得是无效的，如对于许多商业产品可以观察到的那样。通过采用同时包含羧酸盐基团和疏水性取代基的多糖，本发明使得能够解决单克隆抗体的稳定性的问题。特别地，本申请人证明，所述同时包含羧酸盐基团和疏水性基团的经修饰的多糖-使抗体稳定，针对聚集和沉淀，-增加溶解度，-有助于溶解。
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一般而言，本发明使得能够解决单克隆抗体的稳定性的问题。本发明涉及包含至少一种单克隆抗体和至少一种两亲性多糖的稳定的药物组合物。例如，稳定的组合物将是包含单克隆抗体和两亲性多糖的组合物，其中在使用浓度下在水溶液中在56°C下温育48小时后没有觉察出任何聚集。在一个实施方案中，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Hy的至少一个疏水性基团取代 所述疏水性基团(Hy)嫁接或连接至该阴离子多糖-要么通过官能团F'，所述官能团F'由于疏水性化合物的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，-要么通过连接臂R，所述连接臂R通过键F而与该多糖相连接，所述键F由于连接臂前体R'的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，并且所述疏水性基团(Hy)通过官能团G而与连接臂R相连接，所述官能团G由于疏水性化合物的反应性官能团与连接臂前体R'的反应性官能团之间的偶联而产生， 该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+，· F为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团或酸酐官能团，#F'为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团或酸酐官能团，· G为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团、硫羰酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团、 碳酸酯官能团或酸酐官能团，· Hy为要么由于疏水性化合物的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联，要么由于疏水性化合物的反应性官能团与连接臂前体R'的反应性官能团之间的偶联而产生的基团，其由包含4-50个碳的链构成，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环，· R为由包含1-18个碳的链构成的二价基团，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环，并且R由于具有至少两个反应性官能团的前体R'的反应而产生，所述至少两个反应性官能团为相同或不同的，并且选自醇官能团、酸官能团、胺官能团、硫醇官能团和硫羰酸官能团， 所述包含羧基官能团的多糖在中性pH下是两亲性的。在一个实施方案中，所述包含羧基官能团的多糖为天然地携带羧基官能团的多糖，并且选自藻酸盐、乙酰透明质酸、聚半乳糖醛酸。在一个实施方案中，所述包含羧基官能团的多糖为通式I的合成多糖，其从天然地包含羧基官能团的多糖获得或者从在其上嫁接有至少15个羧基官能团/100个糖单元的中性多糖获得
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权利要求
1.稳定的药物组合物，其含有至少一种单克隆抗体和至少一种两亲性多糖。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述两亲性多糖选自包含部分地被至少一个疏水性取代基取代的羧基官能团的两亲性多糖。
3.根据权利要求1至2中任一项的组合物，其特征在于，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Hy的疏水性基团取代 所述疏水性基团(Hy)嫁接或连接至该阴离子多糖-要么通过官能团F'，所述官能团F'由于疏水性化合物的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，-要么通过连接臂R，所述连接臂R通过键F而与该多糖相连接，所述键F由于连接臂前体R'的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，并且所述疏水性基团(Hy)通过官能团G而与连接臂R相连接，所述官能团G由于疏水性化合物的反应性官能团与连接臂前体R'的反应性官能团之间的偶联而产生， 该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+， F为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团或酸酐官能团， F'为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团或酸酐官能团，眷G为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团、硫羰酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团、碳酸酯官能团或酸酐官能团， Hy为要么由于疏水性化合物的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联，要么由于疏水性化合物的反应性官能团与连接臂前体R'的反应性官能团之间的偶联而产生的基团，其由包含4-50个碳的链构成，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环， R为由包含1-18个碳的链构成的二价基团，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环，并且R由于具有至少两个反应性官能团的前体R'的反应而产生，所述至少两个反应性官能团为相同或不同的，并且选自醇官能团、酸官能团、胺官能团、 硫醇官能团和硫羰酸官能团， 所述包含羧基官能团的多糖在中性PH下是两亲性的。
4.根据权利要求1至2中任一项的组合物，其特征在于，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Ah的疏水性醇的衍生物取代 所述疏水性醇(Ah)通过偶联臂R而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述偶联臂通过官能团F而与该阴离子多糖相连接，所述官能团F由于连接臂前体R'的胺官能团、醇官能团、 硫醇官能团或羧基官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，并且所述偶联臂R通过官能团G而与所述疏水性醇相连接，所述官能团G由于偶联臂前体R'的羧基官能团、胺官能团、硫羰酸官能团或醇官能团与所述疏水性醇的醇官能团之间的偶联而产生，该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+，-F要么为酰胺官能团，要么为酯官能团，要么为硫酯官能团，要么为酸酐官能团，-G要么为酯官能团，要么为硫酯官能团，要么为碳酸酯官能团，要么为氨基甲酸酯官能团，-R为由包含1-18个碳的链构成的二价基团，所述链任选地是支化的和/或不饱和的， 任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，-Ah为疏水性醇或硫醇的残基，其从所述疏水性醇的羟基官能团与由二价基团R的前体所携带的至少一个反应性官能团之间的偶联而产生， 所述包含羧基官能团的多糖在中性PH下是两亲性的。
5.根据权利要求1至2中任一项的组合物，其特征在于，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Ah的疏水性醇的衍生物取代 所述疏水性醇(Ah)通过官能团F'而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述官能团F' 由于该阴离子多糖的羧基官能团与所述疏水性醇的羟基官能团之间的偶联而产生，该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+， F'为酯官能团或硫酯官能团， Ah为疏水性醇或疏水性硫醇的残基， 所述包含羧基官能团的多糖在中性PH下是两亲性的。
6.根据权利要求1至2中任一项的组合物，其特征在于，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Amh的疏水性胺的衍生物取代 所述疏水性胺通过酰胺官能团F'而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述酰胺官能团 F'由于所述疏水性胺的胺官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+， Amh为疏水性胺的残基，其从所述疏水性胺的胺官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生。
7.根据权利要求1至2中任一项的组合物，其特征在于，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Ach的疏水性酸的衍生物取代 所述疏水性酸(Ach)通过酸酐官能团F'而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述官能团F由于该阴离子多糖的羧基官能团与所述疏水性酸的羧基官能团之间的偶联而产生，该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+， Ach为疏水性酸或疏水性0-硫羰酸的残基， 所述包含羧基官能团的多糖在中性PH下是两亲性的。
8.根据权利要求1至2中任一项的组合物，其特征在于，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Ach的疏水性酸的衍生物取代 所述疏水性酸(Ach)通过偶联臂R而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述偶联臂通过官能团F而与该阴离子多糖相连接，所述官能团F由于连接臂前体R'的胺官能团、醇官能团、硫醇官能团或羧基官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，并且所述偶联臂R通过官能团G而与所述疏水性酸相连接，所述官能团G由于偶联臂前体R'的胺官能团、醇官能团、硫醇官能团或羧基官能团与所述疏水性酸的羧基官能团之间的偶联而产生，该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+，-F要么为酰胺官能团，要么为酯官能团，要么为硫酯官能团，要么为酸酐官能团， -G要么为酯官能团，要么为酰胺官能团，要么为酯官能团，要么为硫酯官能团，要么为酸酐官能团，-R为由包含1-18个碳的链构成的二价基团，所述链任选地是支化的和/或不饱和的， 任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，-Ach为酸的残基，其从所述疏水性酸的羧基官能团与由二价基团R的前体R'所携带的至少一个反应性官能团之间的偶联而产生， 所述包含羧基官能团的多糖在中性PH下是两亲性的。
9.根据前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于，所述包含羧基官能团的多糖为天然地携带羧基官能团的多糖，并且选自藻酸盐、乙酰透明质酸、聚半乳糖醛酸。
10.根据前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于，所述包含羧基官能团的多糖为通式II的合成多糖，其从天然地包含羧基官能团的多糖获得或者从在其上嫁接有至少15 个羧基官能团/100个糖单元的中性多糖获得
11.根据前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于，所述多糖占多数地由(1，6)类型的糖苷键构成，并且为右旋糖酐。
12.根据权利要求1至10中任一项的组合物，其特征在于，所述多糖占多数地由(1，4) 类型的糖苷键构成，并且选自出芽短梗霉聚糖、藻酸盐、乙酰透明质酸、木聚糖、聚半乳糖醛酸或水溶性纤维素。
13.根据权利要求1至10中任一项的组合物，其特征在于，所述多糖占多数地由(1，3) 类型的糖苷键构成，并且为凝乳聚糖。
14.根据权利要求1至10中任一项的组合物，其特征在于，所述多糖占多数地由(1，2) 类型的糖苷键构成，并且为菊粉。
15.根据权利要求1至10中任一项的组合物，其特征在于，所述多糖占多数地由(1，4) 和(1，3)类型的糖苷键构成，并且为葡聚糖。
16.根据权利要求1至10中任一项的组合物，其特征在于，所述多糖占多数地由(1，4) 和(1，3)和(1，2)类型的糖苷键构成，并且为甘露聚糖。
17.根据前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于，所述抗体选自在癌学中使用的以下列物质作为靶标的抗体或抗体片段-CD52、VEGF(血管内皮生长因子)、EGF-R(表皮生长因子受体)、CDlla、CCR4(趋化因子 C-C 受体 4)、CD105、CD123、CD137、CD19、CD22、CD23、CD3、CD30、CD38、CD4、CD40、CD55SC-1、 ⑶56、⑶6、⑶74、⑶80、CSl (细胞表面糖蛋白1)、CTLA4 (细胞毒性T-淋巴细胞抗原4，也称为⑶152)、DR5(死亡受体5) ,Ep-CAM(上皮细胞粘附因子)、叶酸受体α、神经节苷脂⑶2、 神经节苷脂⑶3、GPNMB (糖蛋白NMB)、HGF/SF (肝细胞生长因子/分散因子)、IGF-I (胰岛素样生长因子)、IGFl-受体(胰岛素样生长因子-1受体)、IL13(白介素-13)、IL6(白介素-6)、IL-6R(白介素-6受体)、免疫显性真菌抗原热休克蛋白90(hsp90)、整联蛋白 α 5 β 3,MHC (主要组织相容性复合物)II类、MN-抗原(也称为G250-抗原),MUCUPD-I (程序性死亡蛋白1)、PIGF(胎盘生长因子)、PDGFRa(血小板衍生生长因子α )、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、PTHrP(甲状旁腺激素相关蛋白)、CD200受体、核因子κ B受体活化因子配体(RANKL)、鞘氨醇-1-磷酸(SIP)、TGF β (转化生长因子β )、TRAIL (肿瘤坏死因子(TNF) 相关凋亡诱导性配体)受体1、肿瘤坏死因子受体2、血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)、 ⑶33、⑶20、CA125(癌抗原12 或表皮生长因子受体。
18.根据权利要求17的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括阿仑珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、依法珠单抗、吉妥珠单抗、britumomab、奥戈伏单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗和曲妥珠单抗的抗体的组。
19.根据权利要求1至15之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在皮肤病学中使用的以下列物质作为靶标的抗体或抗体片段-TNFa (肿瘤坏死因子a)、IL12、TNFa (肿瘤坏死因子a )、IL15、IL8、干扰素a、CD3、 TNFa (肿瘤坏死因子a)。
20.根据权利要求19的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括阿达木单抗、ABT874、 伊那西普、AMG714、HuMax-IL8、MEDK45、otelixizumab和英利昔单抗的抗体的组。
21.根据权利要求1至16之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在呼吸系统疾病和肺疾病中使用的以下列物质作为靶标的抗体或抗体片段-IL4和13、IL13、IL5受体、ILl (白介素1)、IL13、肿瘤坏死因子受体1 (TNFRl)、 ⑶25 (分化群25)、CTGF (结缔组织生长因子)、TNF α (肿瘤坏死因子α )、GM-CSF (粒细胞单核细胞集落刺激因子)、⑶23、RSV (呼吸道合胞病毒)、IL5、IL13、金黄色葡萄球菌聚集因子A、组织因子、IgE(免疫球蛋白E)或RSV(呼吸道合胞病毒)。
22.根据权利要求21的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括AMG317、抗-IL13、 BIW-8405、卡那奴单抗、CAT354、CNT0148、达克珠单抗、FG-3019, GC-1008、戈利木单抗、 KB002、鲁昔单抗、MEDI557、美泊利单抗、QA)(576、替非珠单抗、TNX-832、奥马珠单抗和帕利珠单抗的抗体的组。
23.根据权利要求1至16之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在自身免疫疾病和炎性疾病中使用的抗体或抗体片段，其选自以下列物质作为靶标的抗体-TNF α (肿瘤坏死因子α )、⑶25 (分化群25)、⑶、LFA-I (淋巴细胞功能相关抗原)、 CD3、IgE (免疫球蛋白Ε)、IL6、B7RP-1 (B7相关蛋白),Blys (B淋巴细胞刺激因子)、CCR4 (趋化因子 C-C 受体 4)、CDl la、CD20 (分化群 20)、CD22 (分化群 22)、CD23、CD4、CD40、CD44、 CD95、CXCL10、嗜酸性粒细胞趋化因子1、GM-CSF (粒细胞单核细胞集落刺激因子)、ILl (白介素 1)、IL12、IL13、IL15、IL18、IL5、IL8、IL12、IL23、整联蛋白 α 4β 7、整联蛋白 α 4β 1 或α4β7、干扰素α、干扰素γ、白介素-17受体、核因子κ B受体活化因子配体(RANKL)、 VAP-1(血管粘附蛋白-1)炎症受体(血管粘附蛋白-1的炎症受体)或VAP-I (血管粘附蛋白-1)。
24.根据权利要求23的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括阿达木单抗、巴利昔单抗、达克珠单抗、依法珠单抗、莫罗单抗-CD3、奥马珠单抗和托珠单抗的抗体的组。
25.根据权利要求1至16之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在心血管疾病和循环系统疾病中使用的以下列物质作为靶标的的抗体或抗体片段-人血小板糖蛋白Ilb/IIIa受体、氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)、地高辛或凝血因子 VIII。
26.根据权利要求M的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括阿昔单抗、7E3、 BI-204、Digibind 和 TB402 的抗体的组。
27.根据权利要求1至16之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在中枢神经系统疾病中使用的以下列物质作为靶标的抗体或抗体片段-CD52、整联蛋白α4β1或α 4 β 7、IL12、淀粉状蛋白β肽、IL12、IL23、CD25 (分化群 25)、髓鞘相关糖蛋白(MAG)、CD20或NGF(神经生长因子)。
28.根据权利要求27的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括阿仑珠单抗、那他珠单抗、ABT874、巴匹珠单抗、CNTO 1275、达克珠单抗、GSK249320、利妥昔单抗和RN6M的抗体的组。
29.根据权利要求25的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括权利要求1至14之一的抗体的组，其特征在于，所述抗体选自在胃肠疾病中使用的以下列物质作为靶标的抗体或抗体片段-TNFa (肿瘤坏死因子a )、⑶25(分化群25)、艰难梭菌的毒素A、CXCL10、IL5或整联蛋白α4β 1或α4β7。
30.根据权利要求四的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括英利昔单抗、阿达木单抗、巴利昔单抗、CNT0148、戈利木单抗、MDX066、MDX1100、美泊利单抗、MLN02和瑞利珠单抗 (Reslizumab)的抗体的组。
31.根据权利要求1至16之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在感染性疾病中使用的抗体或抗体片段，其选自以下列物质作为靶标的抗体-丙型肝炎病毒的包膜蛋白2、PS(磷脂酰丝氨酸)、脂磷壁酸、青霉素结合蛋白(PBP)、 ⑶4、CTLA4(细胞毒性T-淋巴细胞抗原4，也称为⑶152)、PD-I (程序性死亡蛋白1)、西尼罗河病毒、真菌抗原热休克蛋白90、CCR5(趋化因子C-C受体幻、狂犬病病毒、炭疽芽孢杆菌保护性抗原、金黄色葡萄球菌聚集因子A、Mx2或TNF α (肿瘤坏死因子α)。
32.根据权利要求31的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括巴土昔单抗、PEREGRINE、BSYXA110、氯唑西林、伊巴珠单抗、MDX010、MDX1106、MGAWNl、Mycograb、Prol40、 狂犬病抗体、雷昔库单抗、替非珠单抗和TMA15的抗体的组。
33.根据权利要求1至16之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在代谢疾病中或在内分泌学中使用的以下列物质作为靶标的抗体或抗体片段-⑶3、ILl (白介素1)、GCGR(胰高血糖素受体)、PTHrP(甲状旁腺激素相关蛋白)或CD3。
34.根据权利要求31的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括I0R-T3、AMG108、 AMG477、CAL、卡那奴单抗、otelixizumab、替利珠单抗和X0MA052的抗体的组。
35.根据权利要求1至16之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在女性代谢疾病中使用的以下列物质作为靶标的抗体-核因子κΒ受体活化因子配体(RANKL)。
36.根据权利要求35的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括地舒单抗的抗体的组。
37.根据前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述抗体为贝伐珠单抗。
38.根据前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述抗体为西妥昔单抗。
39.包含根据权利要求1至16中任一项的组合物的药物制剂，其中多糖/抗体的摩尔比为0. 2-20，优选地0. 5-10。
40.使单克隆抗体制剂的稳定化优化的方法，其包括下列步骤 -提供单克隆抗体，-提供包含上面所定义的多糖的两亲性聚合物的文库， -测量所述抗体的热稳定化，-确定能够在药物制剂的浓度下提供最佳稳定化的两亲性多糖， -在所述两亲性多糖存在下配制所述抗体。
全文摘要
本发明涉及稳定的药物组合物，其含有至少一种单克隆抗体和至少一种两亲性多糖，所述至少一种两亲性多糖选自包含部分地被至少一个疏水性取代基取代的羧基官能团的两亲性多糖。根据该发明，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Hy的疏水性基团取代所述疏水性基团(Hy)嫁接或连接至该阴离子多糖要么通过官能团F′，所述官能团F′由于疏水性化合物的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，要么通过连接臂R，所述连接臂R通过键F而与该多糖相连接，所述键F由于连接臂前体R′的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，并且所述疏水性基团(Hy)通过官能团G而与连接臂R相连接，所述官能团G由于疏水性化合物的反应性官能团与连接臂前体R′的反应性官能团之间的偶联而产生；该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+；F为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团或酸酐官能团；F′为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团或酸酐官能团；G为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团、硫羰酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团、碳酸酯官能团或酸酐官能团；Hy为要么由于疏水性化合物的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联，要么由于疏水性化合物的反应性官能团与连接臂前体R′的反应性官能团之间的偶联而产生的基团，其由包含4至50个碳的链构成，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如O、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环；R为由包含1至18个碳的链构成的二价基团，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如O、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环，并且R由于具有至少两个反应性官能团的前体R′的反应而产生，所述至少两个反应性官能团为相同或不同的，并且选自醇官能团、酸官能团、胺官能团、硫醇官能团和硫羰酸官能团；所述包含羧基官能团的多糖在中性pH下是两亲性的。
文档编号A61K39/39GK102300586SQ200980155909
公开日2011年12月28日 申请日期2009年12月23日 优先权日2008年12月23日
发明者G·索拉, M·高蒂埃尔, O·索拉, R·索拉 申请人:阿道恰公司
稳定的药物组合物，其含有至少一种单克隆抗体和至少一种包含疏水性取代基的两亲性多糖由于其在治疗某些癌症和牵涉大量患者的一定数目的慢性疾病方面的特殊的效力，这些年来单克隆抗体取得了令人震惊的成功。在这些疾病中，可以提及各种不同形式的癌症，前列腺癌、乳腺癌、肝癌，还有其他病理学状况例如风湿性关节炎、某些感染性疾病、 年龄相关的黄斑变性，等等。从此之后，该家族的几种化合物成为了用于这些病理学状况的参考药物。由于确立了单克隆抗体的治疗益处，因而许多生物制药公司致力于开发可以具有优异的治疗效果而同时具有更小的副作用的新型化合物。然而，这些单克隆抗体大多数必须以重大的量进行施用以便达到所寻求的治疗效主要的困难在于获得这样的药物组合物，其包含所需量的蛋白质，其中具有足够的贮存稳定性以便保证随时间过去的其效力并避免可能具有副作用(特别是免疫原性效应)的副产物的形成。这是因为，观察到这些作为高分子量蛋白质的单克隆抗体在温度或机械应力的作用下容易地发生聚集。这在包括诸如阿瓦斯丁(Avastin)和爱比妥(Erbitux)的产品(它们目前已商业化)上观察到。它们的利用需要在使用前进行过滤，以便去除沉淀出的颗粒。 显而易见的是，在这些条件下，无法检查所施用的活性物质的量以及未被过滤掉的杂质的性质和量。为了获得具有高浓度的单克隆抗体的稳定药物组合物，已进行了许多尝试。将提及例如-以CHUGAI名义的申请NZ534542，它涉及抗-白介素6受体或抗-HMl.24的抗体的稳定制剂，其包含作为稳定剂的糖，所述糖为非还原糖，二糖或三糖，-以GENENTECH名义的申请W02006/044908，它描述了在组氨酸缓冲液中的单克隆抗体的稳定制剂，所述制剂尤其可包含二糖，尤其是海藻糖和蔗糖，-以Medimune名义的申请W02008/121615，它涉及抗-干扰素抗体的制剂，所述制剂尤其包含组氨酸/柠檬酸盐缓冲液类型的缓冲液等，但也包含海藻糖或蔗糖。所进行的大部分工作局限于，对于给定的抗体而言，寻找对于保留生物学活性来说有效的缓冲液。因此，这些逐一提供的解决方案并不是可推广的，并且进一步而言，它们经常显得是无效的，如对于许多商业产品可以观察到的那样。通过采用同时包含羧酸盐基团和疏水性取代基的多糖，本发明使得能够解决单克隆抗体的稳定性的问题。特别地，本申请人证明，所述同时包含羧酸盐基团和疏水性基团的经修饰的多糖-使抗体稳定，针对聚集和沉淀，-增加溶解度，-有助于溶解。
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一般而言，本发明使得能够解决单克隆抗体的稳定性的问题。本发明涉及包含至少一种单克隆抗体和至少一种两亲性多糖的稳定的药物组合物。例如，稳定的组合物将是包含单克隆抗体和两亲性多糖的组合物，其中在使用浓度下在水溶液中在56°C下温育48小时后没有觉察出任何聚集。在一个实施方案中，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Hy的至少一个疏水性基团取代 所述疏水性基团(Hy)嫁接或连接至该阴离子多糖-要么通过官能团F'，所述官能团F'由于疏水性化合物的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，-要么通过连接臂R，所述连接臂R通过键F而与该多糖相连接，所述键F由于连接臂前体R'的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，并且所述疏水性基团(Hy)通过官能团G而与连接臂R相连接，所述官能团G由于疏水性化合物的反应性官能团与连接臂前体R'的反应性官能团之间的偶联而产生， 该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+，· F为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团或酸酐官能团，#F'为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团或酸酐官能团，· G为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团、硫羰酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团、 碳酸酯官能团或酸酐官能团，· Hy为要么由于疏水性化合物的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联，要么由于疏水性化合物的反应性官能团与连接臂前体R'的反应性官能团之间的偶联而产生的基团，其由包含4-50个碳的链构成，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环，· R为由包含1-18个碳的链构成的二价基团，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环，并且R由于具有至少两个反应性官能团的前体R'的反应而产生，所述至少两个反应性官能团为相同或不同的，并且选自醇官能团、酸官能团、胺官能团、硫醇官能团和硫羰酸官能团， 所述包含羧基官能团的多糖在中性pH下是两亲性的。在一个实施方案中，所述包含羧基官能团的多糖为天然地携带羧基官能团的多糖，并且选自藻酸盐、乙酰透明质酸、聚半乳糖醛酸。在一个实施方案中，所述包含羧基官能团的多糖为通式I的合成多糖，其从天然地包含羧基官能团的多糖获得或者从在其上嫁接有至少15个羧基官能团/100个糖单元的中性多糖获得
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权利要求
1.稳定的药物组合物，其含有至少一种单克隆抗体和至少一种两亲性多糖。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述两亲性多糖选自包含部分地被至少一个疏水性取代基取代的羧基官能团的两亲性多糖。
3.根据权利要求1至2中任一项的组合物，其特征在于，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Hy的疏水性基团取代 所述疏水性基团(Hy)嫁接或连接至该阴离子多糖-要么通过官能团F'，所述官能团F'由于疏水性化合物的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，-要么通过连接臂R，所述连接臂R通过键F而与该多糖相连接，所述键F由于连接臂前体R'的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，并且所述疏水性基团(Hy)通过官能团G而与连接臂R相连接，所述官能团G由于疏水性化合物的反应性官能团与连接臂前体R'的反应性官能团之间的偶联而产生， 该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+， F为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团或酸酐官能团， F'为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团或酸酐官能团，眷G为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团、硫羰酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团、碳酸酯官能团或酸酐官能团， Hy为要么由于疏水性化合物的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联，要么由于疏水性化合物的反应性官能团与连接臂前体R'的反应性官能团之间的偶联而产生的基团，其由包含4-50个碳的链构成，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环， R为由包含1-18个碳的链构成的二价基团，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环，并且R由于具有至少两个反应性官能团的前体R'的反应而产生，所述至少两个反应性官能团为相同或不同的，并且选自醇官能团、酸官能团、胺官能团、 硫醇官能团和硫羰酸官能团， 所述包含羧基官能团的多糖在中性PH下是两亲性的。
4.根据权利要求1至2中任一项的组合物，其特征在于，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Ah的疏水性醇的衍生物取代 所述疏水性醇(Ah)通过偶联臂R而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述偶联臂通过官能团F而与该阴离子多糖相连接，所述官能团F由于连接臂前体R'的胺官能团、醇官能团、 硫醇官能团或羧基官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，并且所述偶联臂R通过官能团G而与所述疏水性醇相连接，所述官能团G由于偶联臂前体R'的羧基官能团、胺官能团、硫羰酸官能团或醇官能团与所述疏水性醇的醇官能团之间的偶联而产生，该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+，-F要么为酰胺官能团，要么为酯官能团，要么为硫酯官能团，要么为酸酐官能团，-G要么为酯官能团，要么为硫酯官能团，要么为碳酸酯官能团，要么为氨基甲酸酯官能团，-R为由包含1-18个碳的链构成的二价基团，所述链任选地是支化的和/或不饱和的， 任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，-Ah为疏水性醇或硫醇的残基，其从所述疏水性醇的羟基官能团与由二价基团R的前体所携带的至少一个反应性官能团之间的偶联而产生， 所述包含羧基官能团的多糖在中性PH下是两亲性的。
5.根据权利要求1至2中任一项的组合物，其特征在于，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Ah的疏水性醇的衍生物取代 所述疏水性醇(Ah)通过官能团F'而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述官能团F' 由于该阴离子多糖的羧基官能团与所述疏水性醇的羟基官能团之间的偶联而产生，该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+， F'为酯官能团或硫酯官能团， Ah为疏水性醇或疏水性硫醇的残基， 所述包含羧基官能团的多糖在中性PH下是两亲性的。
6.根据权利要求1至2中任一项的组合物，其特征在于，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Amh的疏水性胺的衍生物取代 所述疏水性胺通过酰胺官能团F'而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述酰胺官能团 F'由于所述疏水性胺的胺官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+， Amh为疏水性胺的残基，其从所述疏水性胺的胺官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生。
7.根据权利要求1至2中任一项的组合物，其特征在于，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Ach的疏水性酸的衍生物取代 所述疏水性酸(Ach)通过酸酐官能团F'而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述官能团F由于该阴离子多糖的羧基官能团与所述疏水性酸的羧基官能团之间的偶联而产生，该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+， Ach为疏水性酸或疏水性0-硫羰酸的残基， 所述包含羧基官能团的多糖在中性PH下是两亲性的。
8.根据权利要求1至2中任一项的组合物，其特征在于，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Ach的疏水性酸的衍生物取代 所述疏水性酸(Ach)通过偶联臂R而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述偶联臂通过官能团F而与该阴离子多糖相连接，所述官能团F由于连接臂前体R'的胺官能团、醇官能团、硫醇官能团或羧基官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，并且所述偶联臂R通过官能团G而与所述疏水性酸相连接，所述官能团G由于偶联臂前体R'的胺官能团、醇官能团、硫醇官能团或羧基官能团与所述疏水性酸的羧基官能团之间的偶联而产生，该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+，-F要么为酰胺官能团，要么为酯官能团，要么为硫酯官能团，要么为酸酐官能团， -G要么为酯官能团，要么为酰胺官能团，要么为酯官能团，要么为硫酯官能团，要么为酸酐官能团，-R为由包含1-18个碳的链构成的二价基团，所述链任选地是支化的和/或不饱和的， 任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，-Ach为酸的残基，其从所述疏水性酸的羧基官能团与由二价基团R的前体R'所携带的至少一个反应性官能团之间的偶联而产生， 所述包含羧基官能团的多糖在中性PH下是两亲性的。
9.根据前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于，所述包含羧基官能团的多糖为天然地携带羧基官能团的多糖，并且选自藻酸盐、乙酰透明质酸、聚半乳糖醛酸。
10.根据前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于，所述包含羧基官能团的多糖为通式II的合成多糖，其从天然地包含羧基官能团的多糖获得或者从在其上嫁接有至少15 个羧基官能团/100个糖单元的中性多糖获得
11.根据前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于，所述多糖占多数地由(1，6)类型的糖苷键构成，并且为右旋糖酐。
12.根据权利要求1至10中任一项的组合物，其特征在于，所述多糖占多数地由(1，4) 类型的糖苷键构成，并且选自出芽短梗霉聚糖、藻酸盐、乙酰透明质酸、木聚糖、聚半乳糖醛酸或水溶性纤维素。
13.根据权利要求1至10中任一项的组合物，其特征在于，所述多糖占多数地由(1，3) 类型的糖苷键构成，并且为凝乳聚糖。
14.根据权利要求1至10中任一项的组合物，其特征在于，所述多糖占多数地由(1，2) 类型的糖苷键构成，并且为菊粉。
15.根据权利要求1至10中任一项的组合物，其特征在于，所述多糖占多数地由(1，4) 和(1，3)类型的糖苷键构成，并且为葡聚糖。
16.根据权利要求1至10中任一项的组合物，其特征在于，所述多糖占多数地由(1，4) 和(1，3)和(1，2)类型的糖苷键构成，并且为甘露聚糖。
17.根据前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于，所述抗体选自在癌学中使用的以下列物质作为靶标的抗体或抗体片段-CD52、VEGF(血管内皮生长因子)、EGF-R(表皮生长因子受体)、CDlla、CCR4(趋化因子 C-C 受体 4)、CD105、CD123、CD137、CD19、CD22、CD23、CD3、CD30、CD38、CD4、CD40、CD55SC-1、 ⑶56、⑶6、⑶74、⑶80、CSl (细胞表面糖蛋白1)、CTLA4 (细胞毒性T-淋巴细胞抗原4，也称为⑶152)、DR5(死亡受体5) ,Ep-CAM(上皮细胞粘附因子)、叶酸受体α、神经节苷脂⑶2、 神经节苷脂⑶3、GPNMB (糖蛋白NMB)、HGF/SF (肝细胞生长因子/分散因子)、IGF-I (胰岛素样生长因子)、IGFl-受体(胰岛素样生长因子-1受体)、IL13(白介素-13)、IL6(白介素-6)、IL-6R(白介素-6受体)、免疫显性真菌抗原热休克蛋白90(hsp90)、整联蛋白 α 5 β 3,MHC (主要组织相容性复合物)II类、MN-抗原(也称为G250-抗原),MUCUPD-I (程序性死亡蛋白1)、PIGF(胎盘生长因子)、PDGFRa(血小板衍生生长因子α )、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、PTHrP(甲状旁腺激素相关蛋白)、CD200受体、核因子κ B受体活化因子配体(RANKL)、鞘氨醇-1-磷酸(SIP)、TGF β (转化生长因子β )、TRAIL (肿瘤坏死因子(TNF) 相关凋亡诱导性配体)受体1、肿瘤坏死因子受体2、血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)、 ⑶33、⑶20、CA125(癌抗原12 或表皮生长因子受体。
18.根据权利要求17的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括阿仑珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、依法珠单抗、吉妥珠单抗、britumomab、奥戈伏单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗和曲妥珠单抗的抗体的组。
19.根据权利要求1至15之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在皮肤病学中使用的以下列物质作为靶标的抗体或抗体片段-TNFa (肿瘤坏死因子a)、IL12、TNFa (肿瘤坏死因子a )、IL15、IL8、干扰素a、CD3、 TNFa (肿瘤坏死因子a)。
20.根据权利要求19的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括阿达木单抗、ABT874、 伊那西普、AMG714、HuMax-IL8、MEDK45、otelixizumab和英利昔单抗的抗体的组。
21.根据权利要求1至16之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在呼吸系统疾病和肺疾病中使用的以下列物质作为靶标的抗体或抗体片段-IL4和13、IL13、IL5受体、ILl (白介素1)、IL13、肿瘤坏死因子受体1 (TNFRl)、 ⑶25 (分化群25)、CTGF (结缔组织生长因子)、TNF α (肿瘤坏死因子α )、GM-CSF (粒细胞单核细胞集落刺激因子)、⑶23、RSV (呼吸道合胞病毒)、IL5、IL13、金黄色葡萄球菌聚集因子A、组织因子、IgE(免疫球蛋白E)或RSV(呼吸道合胞病毒)。
22.根据权利要求21的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括AMG317、抗-IL13、 BIW-8405、卡那奴单抗、CAT354、CNT0148、达克珠单抗、FG-3019, GC-1008、戈利木单抗、 KB002、鲁昔单抗、MEDI557、美泊利单抗、QA)(576、替非珠单抗、TNX-832、奥马珠单抗和帕利珠单抗的抗体的组。
23.根据权利要求1至16之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在自身免疫疾病和炎性疾病中使用的抗体或抗体片段，其选自以下列物质作为靶标的抗体-TNF α (肿瘤坏死因子α )、⑶25 (分化群25)、⑶、LFA-I (淋巴细胞功能相关抗原)、 CD3、IgE (免疫球蛋白Ε)、IL6、B7RP-1 (B7相关蛋白),Blys (B淋巴细胞刺激因子)、CCR4 (趋化因子 C-C 受体 4)、CDl la、CD20 (分化群 20)、CD22 (分化群 22)、CD23、CD4、CD40、CD44、 CD95、CXCL10、嗜酸性粒细胞趋化因子1、GM-CSF (粒细胞单核细胞集落刺激因子)、ILl (白介素 1)、IL12、IL13、IL15、IL18、IL5、IL8、IL12、IL23、整联蛋白 α 4β 7、整联蛋白 α 4β 1 或α4β7、干扰素α、干扰素γ、白介素-17受体、核因子κ B受体活化因子配体(RANKL)、 VAP-1(血管粘附蛋白-1)炎症受体(血管粘附蛋白-1的炎症受体)或VAP-I (血管粘附蛋白-1)。
24.根据权利要求23的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括阿达木单抗、巴利昔单抗、达克珠单抗、依法珠单抗、莫罗单抗-CD3、奥马珠单抗和托珠单抗的抗体的组。
25.根据权利要求1至16之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在心血管疾病和循环系统疾病中使用的以下列物质作为靶标的的抗体或抗体片段-人血小板糖蛋白Ilb/IIIa受体、氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)、地高辛或凝血因子 VIII。
26.根据权利要求M的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括阿昔单抗、7E3、 BI-204、Digibind 和 TB402 的抗体的组。
27.根据权利要求1至16之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在中枢神经系统疾病中使用的以下列物质作为靶标的抗体或抗体片段-CD52、整联蛋白α4β1或α 4 β 7、IL12、淀粉状蛋白β肽、IL12、IL23、CD25 (分化群 25)、髓鞘相关糖蛋白(MAG)、CD20或NGF(神经生长因子)。
28.根据权利要求27的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括阿仑珠单抗、那他珠单抗、ABT874、巴匹珠单抗、CNTO 1275、达克珠单抗、GSK249320、利妥昔单抗和RN6M的抗体的组。
29.根据权利要求25的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括权利要求1至14之一的抗体的组，其特征在于，所述抗体选自在胃肠疾病中使用的以下列物质作为靶标的抗体或抗体片段-TNFa (肿瘤坏死因子a )、⑶25(分化群25)、艰难梭菌的毒素A、CXCL10、IL5或整联蛋白α4β 1或α4β7。
30.根据权利要求四的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括英利昔单抗、阿达木单抗、巴利昔单抗、CNT0148、戈利木单抗、MDX066、MDX1100、美泊利单抗、MLN02和瑞利珠单抗 (Reslizumab)的抗体的组。
31.根据权利要求1至16之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在感染性疾病中使用的抗体或抗体片段，其选自以下列物质作为靶标的抗体-丙型肝炎病毒的包膜蛋白2、PS(磷脂酰丝氨酸)、脂磷壁酸、青霉素结合蛋白(PBP)、 ⑶4、CTLA4(细胞毒性T-淋巴细胞抗原4，也称为⑶152)、PD-I (程序性死亡蛋白1)、西尼罗河病毒、真菌抗原热休克蛋白90、CCR5(趋化因子C-C受体幻、狂犬病病毒、炭疽芽孢杆菌保护性抗原、金黄色葡萄球菌聚集因子A、Mx2或TNF α (肿瘤坏死因子α)。
32.根据权利要求31的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括巴土昔单抗、PEREGRINE、BSYXA110、氯唑西林、伊巴珠单抗、MDX010、MDX1106、MGAWNl、Mycograb、Prol40、 狂犬病抗体、雷昔库单抗、替非珠单抗和TMA15的抗体的组。
33.根据权利要求1至16之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在代谢疾病中或在内分泌学中使用的以下列物质作为靶标的抗体或抗体片段-⑶3、ILl (白介素1)、GCGR(胰高血糖素受体)、PTHrP(甲状旁腺激素相关蛋白)或CD3。
34.根据权利要求31的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括I0R-T3、AMG108、 AMG477、CAL、卡那奴单抗、otelixizumab、替利珠单抗和X0MA052的抗体的组。
35.根据权利要求1至16之一的组合物，其特征在于，所述抗体选自在女性代谢疾病中使用的以下列物质作为靶标的抗体-核因子κΒ受体活化因子配体(RANKL)。
36.根据权利要求35的组合物，其特征在于，所述抗体选自包括地舒单抗的抗体的组。
37.根据前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述抗体为贝伐珠单抗。
38.根据前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述抗体为西妥昔单抗。
39.包含根据权利要求1至16中任一项的组合物的药物制剂，其中多糖/抗体的摩尔比为0. 2-20，优选地0. 5-10。
40.使单克隆抗体制剂的稳定化优化的方法，其包括下列步骤 -提供单克隆抗体，-提供包含上面所定义的多糖的两亲性聚合物的文库， -测量所述抗体的热稳定化，-确定能够在药物制剂的浓度下提供最佳稳定化的两亲性多糖， -在所述两亲性多糖存在下配制所述抗体。
全文摘要
本发明涉及稳定的药物组合物，其含有至少一种单克隆抗体和至少一种两亲性多糖，所述至少一种两亲性多糖选自包含部分地被至少一个疏水性取代基取代的羧基官能团的两亲性多糖。根据该发明，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Hy的疏水性基团取代所述疏水性基团(Hy)嫁接或连接至该阴离子多糖要么通过官能团F′，所述官能团F′由于疏水性化合物的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，要么通过连接臂R，所述连接臂R通过键F而与该多糖相连接，所述键F由于连接臂前体R′的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，并且所述疏水性基团(Hy)通过官能团G而与连接臂R相连接，所述官能团G由于疏水性化合物的反应性官能团与连接臂前体R′的反应性官能团之间的偶联而产生；该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+；F为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团或酸酐官能团；F′为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团或酸酐官能团；G为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团、硫羰酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团、碳酸酯官能团或酸酐官能团；Hy为要么由于疏水性化合物的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联，要么由于疏水性化合物的反应性官能团与连接臂前体R′的反应性官能团之间的偶联而产生的基团，其由包含4至50个碳的链构成，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如O、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环；R为由包含1至18个碳的链构成的二价基团，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如O、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环，并且R由于具有至少两个反应性官能团的前体R′的反应而产生，所述至少两个反应性官能团为相同或不同的，并且选自醇官能团、酸官能团、胺官能团、硫醇官能团和硫羰酸官能团；所述包含羧基官能团的多糖在中性pH下是两亲性的。
文档编号A61K39/39GK102300586SQ200980155909
公开日2011年12月28日 申请日期2009年12月23日 优先权日2008年12月23日
发明者G·索拉, M·高蒂埃尔, O·索拉, R·索拉 申请人:阿道恰公司
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