环孢菌素a的衍生物的制作方法
专利名称：环孢菌素a的衍生物的制作方法
技术领域：
本文所公开的是新的化合物，包含它们的组合物，用于它们的制备的方法、它们的合成中的中间体以及它们作为治疗剂例如作为抗病毒剂的用途。
背景技术：
环孢菌素A由于其免疫抑制活性和一系列治疗用途而闻名，包括抗真菌活性、 抗寄生虫活性和抗炎活性以及抗HIV活性。环孢菌素A和某些衍生物已经被报道为具有抗 HCV 活性，参见 Watashi 等人，Hepatology, 2003, 38 1282-1288，Nakagawa 等人， Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004,313 42-7 以及 Shimotohno 和 K. Watashi，2004， American Transplant Congress (美才直大|)，要第 648 号(American Journal of Transplantation 2004，第 4 卷，第 8 期，第 1-653 页)。在4位修饰以引入羟基的环孢菌素A(环孢菌素)衍生物是文献中已知的。例如 [4'-羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A公开于欧洲专利第484，281号中并被说明为具有抗HIV-I复制活性。3-醚/硫醚-[4'-羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A衍生物描述于美国专利第5，948，755,5, 994，299,5, 948，884和6，583，265号以及国际专利公开第 W02006/039668和W007/041631号中。某些具有在4位的(4-乙酰氧基-N-甲基亮氨酸) 和在1位的(3'-乙酰氧基-N-甲基-Bmt)的环孢菌素A衍生物被描述于国际专利公开第 W02006/039668 号、美国专利第 7，196，161B2 号和 Carry 等人，Synlett (2004)，第 2 期， 第 316-320 页。具有4位上的(4-乙酰氧基-N-甲基亮氨酸)的环孢菌素A衍生物描述于国际专利公开第WO 98/49193号、美国专利第5，977，067号和Carry等人，Synlett (2004)，第2 期，第316-320页。这些化合物没有被公开为具有生物活性。发明概述在一个方面，本文提供了通式(I)的化合物
权利要求
1.通式⑴的化合物
2.如权利要求1中所述的通式⑴的化合物，其中A 是(E) -CH = CHR 或-CH2CH2R,其中 R 代表甲基、-CH2SH, -CH2 (硫代烷基)、-CH2 (羧基)或-CH2烷氧羰基；B代表乙基、1-羟乙基、异丙基或正丙基； R1代表氢、低级烷基、烯丙基或-XRw ； R2 代表-C( = 0)R21；X代表_S( = 0)n-或氧，其中η是0、1或2;R10代表具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团R3取代；具有两个至六个碳原子的直链或支链烯基，其任选地由选自由卤素、羟基、氨基、N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基所组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； 具有两个至六个碳原子的直链或支链炔基，其任选地由选自由卤素、羟基、氨基、N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基所组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； 包含从三个至六个碳原子的环烷基，其任选地由选自由卤素、羟基、氨基、N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基所组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； 或者具有两个至六个碳原子的直链或支链烷氧羰基；R3选自由下列组成的组滷素；轻基；烧氧基；羧基；烷氧羰基；-NR4RVNR6(CH2)mNR4R5 ； 由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、N-烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基任选地取代的苯基；以及包含五个或六个环原子和选自由氮、硫和氧组成的组的可以是相同或不同的一个至三个杂原子的饱和或不饱和的杂环，其中所述杂环经由环碳原子与烷基连接； R4和R5，其可以是相同或不同的，每一个代表 氢；具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团R7取代；具有两个至四个碳原子的直链或支链烯基或炔基；包含三个至六个碳原子的环烷基，其任选地由包含一个至六个碳原子的直链或支链烷基取代；苯基，其任选地由选自由商素、烷氧基、氰基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个至五个取代基取代；包含五个或六个环原子和选自由氮、硫和氧组成的组的可以是相同或不同的一个至三个杂原子的饱和或不饱和的杂环，所述杂环可任选地由选自由卤素、烷氧基、氰基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成包含四个至六个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环可任选地包含选自由氮、氧和硫组成的组的另一个杂原子并且可任选地由选自由烷基、苯基和苄基组成的组的可以是相同或不同的一个至四个取代基取代； R6代表氢或具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基； R7代表卤素、羟基、羧基、烷氧羰基或-NR8R9 ；R8和R9，其可以是相同或不同的，每一个代表氢或具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基；R21代表氢，或具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团R22取代；具有两个至六个碳原子的直链或支链烯基，其任选地由选自由卤素、羟基、羧基、氨基、N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的 组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；具有两个至六个碳原子的直链或支链炔基，其任选地由选自由卤素、羟基、羧基、氨基、 N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；包含三个至六个碳原子的环烷基，其任选地由选自由卤素、羟基、羧基、氨基、N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； 氨基羰基、N-单(低级烷基)氨基羰基或N，N- 二(低级烷基)氨基羰基； 苯基，其任选地由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、N-烷基氨基和N， N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；或包含四个至六个环原子和选自由氮、硫和氧组成的组的可以是相同或不同的一个至三个杂原子的饱和或不饱和的杂环，所述杂环可任选地由选自由卤素、烷氧基、氰基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；R22代表卤素；羟基；烷氧基；羧基；烷氧羰基；氨基；N-单烷基氨基；N，N- 二烷基氨基；_S( = 0)5烷基；-S( = 0)5芳基；包含三个至六个碳原子的环烷基，其任选地由选自由卤素、羟基、氨基、N-单烷基氨基和N，N-二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；苯基，其任选地由选自由商素、烷基、烷氧基、商代烷基、氰基、氨基、 N-烷基氨基和N，N-二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； 或杂环，其可以是饱和或不饱和的，包含四个、五个或六个环原子和选自由氮、硫和氧组成的组的可以是相同或不同的一个至三个杂原子，所述杂环可任选地由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、N-烷基氨基和N，N-二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； ρ是0、1或2 ； m是从2到4的整数； 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1代表氢或-XR1(I。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中A代表(E)-CH = CHR, R代表甲基并且B代表乙基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R21代表具有一个至四个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团R22取代。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R21代表具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团R22取代；具有三个至六个碳原子的直链或支链烯基；或者 HSR11 或 _NR12R13。
7.如权利要求6所述的化合物，其中 (a) R11 代表具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由基团R23取代；或苯基，其任选地由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、N-烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； (b) R12和R13，其可以是相同或不同的，每一个代表 氢；具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基； 具有二个至六个碳原子的直链或支链烯基；苄基，其中苯环任选地由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、N-烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；或R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成包含四个至六个环原子的饱和的杂环，所述环可任选地包含选自由氮、氧和硫组成的组的另一个杂原子并且可任选地由可以是相同或不同的一个或多个烷基基团取代。
8.如权利要求1所述的化合物，其选自由下列组成组[(R) _甲氧基-Sar]3 [4’ -乙酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[(R)-甲硫基-Sar]3[4’ -N, N' - 二甲基氨基乙酰氧基_N_甲基亮氨酸]4_环孢菌素A；[4’ -N, N’ - 二甲基氨基乙酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ -N, N’ - 二乙基氨基乙酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ -乙酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ -三甲基乙酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ -丙酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ - 丁酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ -异丁酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ _(反式-2-甲基-2- 丁烯酰基)氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A对硝基苯基-4’ -碳酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N, N-二甲基-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N, N-二乙基-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N-甲基-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N-乙基-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素AN-烯丙基-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N-(正丁基)-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素AN-(正己基)-4’-氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N-苄基-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N-(对甲氧基苄基)-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A氮杂环丁烷-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A吡咯烷-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A哌啶-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A S-苄基-4’ -硫代碳酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A 4-甲基-1-哌嗪_4’ -氨基甲酸酯；和[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N, N- 二甲基乙二胺-4’ -氨基甲酸酯。
9.一种组合物，包含如权利要求1-8中任一项所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
10.一种治疗或预防受治疗者中的疾病或病况的方法，所述方法包括向受治疗者施用如权利要求1-8中任一项所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地连同药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
11.一种制备如权利要求1中所述的式(I)的化合物的方法，包括(a)将式(II)的化合物脱保护
12. —种式(II)的化合物
13. —种通式(III)、(IV)或(V)的化合物
全文摘要
本文公开的是通式(I)的化合物及其作为药物的用途，其中A、B、R1和R2如说明书中所定义。
文档编号A61K38/13GK102307892SQ200980156322
公开日2012年1月4日 申请日期2009年12月30日 优先权日2008年12月31日
发明者大卫·兰威克·霍克, 安德鲁·威廉·斯克莱布诺, 李克强, 西普里安·奥夸拉·奥布, 迈克尔·罗伯特·佩尔 申请人:西尼克斯公司
技术领域：
本文所公开的是新的化合物，包含它们的组合物，用于它们的制备的方法、它们的合成中的中间体以及它们作为治疗剂例如作为抗病毒剂的用途。
背景技术：
环孢菌素A由于其免疫抑制活性和一系列治疗用途而闻名，包括抗真菌活性、 抗寄生虫活性和抗炎活性以及抗HIV活性。环孢菌素A和某些衍生物已经被报道为具有抗 HCV 活性，参见 Watashi 等人，Hepatology, 2003, 38 1282-1288，Nakagawa 等人， Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004,313 42-7 以及 Shimotohno 和 K. Watashi，2004， American Transplant Congress (美才直大|)，要第 648 号(American Journal of Transplantation 2004，第 4 卷，第 8 期，第 1-653 页)。在4位修饰以引入羟基的环孢菌素A(环孢菌素)衍生物是文献中已知的。例如 [4'-羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A公开于欧洲专利第484，281号中并被说明为具有抗HIV-I复制活性。3-醚/硫醚-[4'-羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A衍生物描述于美国专利第5，948，755,5, 994，299,5, 948，884和6，583，265号以及国际专利公开第 W02006/039668和W007/041631号中。某些具有在4位的(4-乙酰氧基-N-甲基亮氨酸) 和在1位的(3'-乙酰氧基-N-甲基-Bmt)的环孢菌素A衍生物被描述于国际专利公开第 W02006/039668 号、美国专利第 7，196，161B2 号和 Carry 等人，Synlett (2004)，第 2 期， 第 316-320 页。具有4位上的(4-乙酰氧基-N-甲基亮氨酸)的环孢菌素A衍生物描述于国际专利公开第WO 98/49193号、美国专利第5，977，067号和Carry等人，Synlett (2004)，第2 期，第316-320页。这些化合物没有被公开为具有生物活性。发明概述在一个方面，本文提供了通式(I)的化合物
权利要求
1.通式⑴的化合物
2.如权利要求1中所述的通式⑴的化合物，其中A 是(E) -CH = CHR 或-CH2CH2R,其中 R 代表甲基、-CH2SH, -CH2 (硫代烷基)、-CH2 (羧基)或-CH2烷氧羰基；B代表乙基、1-羟乙基、异丙基或正丙基； R1代表氢、低级烷基、烯丙基或-XRw ； R2 代表-C( = 0)R21；X代表_S( = 0)n-或氧，其中η是0、1或2;R10代表具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团R3取代；具有两个至六个碳原子的直链或支链烯基，其任选地由选自由卤素、羟基、氨基、N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基所组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； 具有两个至六个碳原子的直链或支链炔基，其任选地由选自由卤素、羟基、氨基、N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基所组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； 包含从三个至六个碳原子的环烷基，其任选地由选自由卤素、羟基、氨基、N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基所组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； 或者具有两个至六个碳原子的直链或支链烷氧羰基；R3选自由下列组成的组滷素；轻基；烧氧基；羧基；烷氧羰基；-NR4RVNR6(CH2)mNR4R5 ； 由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、N-烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基任选地取代的苯基；以及包含五个或六个环原子和选自由氮、硫和氧组成的组的可以是相同或不同的一个至三个杂原子的饱和或不饱和的杂环，其中所述杂环经由环碳原子与烷基连接； R4和R5，其可以是相同或不同的，每一个代表 氢；具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团R7取代；具有两个至四个碳原子的直链或支链烯基或炔基；包含三个至六个碳原子的环烷基，其任选地由包含一个至六个碳原子的直链或支链烷基取代；苯基，其任选地由选自由商素、烷氧基、氰基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个至五个取代基取代；包含五个或六个环原子和选自由氮、硫和氧组成的组的可以是相同或不同的一个至三个杂原子的饱和或不饱和的杂环，所述杂环可任选地由选自由卤素、烷氧基、氰基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成包含四个至六个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环可任选地包含选自由氮、氧和硫组成的组的另一个杂原子并且可任选地由选自由烷基、苯基和苄基组成的组的可以是相同或不同的一个至四个取代基取代； R6代表氢或具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基； R7代表卤素、羟基、羧基、烷氧羰基或-NR8R9 ；R8和R9，其可以是相同或不同的，每一个代表氢或具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基；R21代表氢，或具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团R22取代；具有两个至六个碳原子的直链或支链烯基，其任选地由选自由卤素、羟基、羧基、氨基、N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的 组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；具有两个至六个碳原子的直链或支链炔基，其任选地由选自由卤素、羟基、羧基、氨基、 N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；包含三个至六个碳原子的环烷基，其任选地由选自由卤素、羟基、羧基、氨基、N-单烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； 氨基羰基、N-单(低级烷基)氨基羰基或N，N- 二(低级烷基)氨基羰基； 苯基，其任选地由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、N-烷基氨基和N， N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；或包含四个至六个环原子和选自由氮、硫和氧组成的组的可以是相同或不同的一个至三个杂原子的饱和或不饱和的杂环，所述杂环可任选地由选自由卤素、烷氧基、氰基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；R22代表卤素；羟基；烷氧基；羧基；烷氧羰基；氨基；N-单烷基氨基；N，N- 二烷基氨基；_S( = 0)5烷基；-S( = 0)5芳基；包含三个至六个碳原子的环烷基，其任选地由选自由卤素、羟基、氨基、N-单烷基氨基和N，N-二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；苯基，其任选地由选自由商素、烷基、烷氧基、商代烷基、氰基、氨基、 N-烷基氨基和N，N-二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； 或杂环，其可以是饱和或不饱和的，包含四个、五个或六个环原子和选自由氮、硫和氧组成的组的可以是相同或不同的一个至三个杂原子，所述杂环可任选地由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、N-烷基氨基和N，N-二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； ρ是0、1或2 ； m是从2到4的整数； 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1代表氢或-XR1(I。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中A代表(E)-CH = CHR, R代表甲基并且B代表乙基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R21代表具有一个至四个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团R22取代。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R21代表具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由可以是相同或不同的一个或多个基团R22取代；具有三个至六个碳原子的直链或支链烯基；或者 HSR11 或 _NR12R13。
7.如权利要求6所述的化合物，其中 (a) R11 代表具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地由基团R23取代；或苯基，其任选地由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、N-烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代； (b) R12和R13，其可以是相同或不同的，每一个代表 氢；具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基； 具有二个至六个碳原子的直链或支链烯基；苄基，其中苯环任选地由选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、N-烷基氨基和N，N- 二烷基氨基组成的组的可以是相同或不同的一个或多个取代基取代；或R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成包含四个至六个环原子的饱和的杂环，所述环可任选地包含选自由氮、氧和硫组成的组的另一个杂原子并且可任选地由可以是相同或不同的一个或多个烷基基团取代。
8.如权利要求1所述的化合物，其选自由下列组成组[(R) _甲氧基-Sar]3 [4’ -乙酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[(R)-甲硫基-Sar]3[4’ -N, N' - 二甲基氨基乙酰氧基_N_甲基亮氨酸]4_环孢菌素A；[4’ -N, N’ - 二甲基氨基乙酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ -N, N’ - 二乙基氨基乙酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ -乙酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ -三甲基乙酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ -丙酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ - 丁酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ -异丁酰氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ _(反式-2-甲基-2- 丁烯酰基)氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A对硝基苯基-4’ -碳酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N, N-二甲基-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N, N-二乙基-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N-甲基-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N-乙基-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素AN-烯丙基-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N-(正丁基)-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素AN-(正己基)-4’-氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N-苄基-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N-(对甲氧基苄基)-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A氮杂环丁烷-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A吡咯烷-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A哌啶-4’ -氨基甲酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A S-苄基-4’ -硫代碳酸酯；[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A 4-甲基-1-哌嗪_4’ -氨基甲酸酯；和[4’ -羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A N, N- 二甲基乙二胺-4’ -氨基甲酸酯。
9.一种组合物，包含如权利要求1-8中任一项所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
10.一种治疗或预防受治疗者中的疾病或病况的方法，所述方法包括向受治疗者施用如权利要求1-8中任一项所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地连同药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
11.一种制备如权利要求1中所述的式(I)的化合物的方法，包括(a)将式(II)的化合物脱保护
12. —种式(II)的化合物
13. —种通式(III)、(IV)或(V)的化合物
全文摘要
本文公开的是通式(I)的化合物及其作为药物的用途，其中A、B、R1和R2如说明书中所定义。
文档编号A61K38/13GK102307892SQ200980156322
公开日2012年1月4日 申请日期2009年12月30日 优先权日2008年12月31日
发明者大卫·兰威克·霍克, 安德鲁·威廉·斯克莱布诺, 李克强, 西普里安·奥夸拉·奥布, 迈克尔·罗伯特·佩尔 申请人:西尼克斯公司
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