Vegf-r2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用途的制作方法
专利名称：Vegf-r2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用途的制作方法
VEGF-R2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用
途本发明涉及在式(I)的两个环上均被取代的双环杂环基化合物及其在动物或人类机体中的治疗用途，还涉及含有式(I)化合物的药用组合物以及式(I)化合物在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药用组合物中的用途，所述疾病特别是增生性疾病，例如尤其是肿瘤疾病和眼部新血管形成疾病。蛋白激酶(H(S)是能够催化细胞蛋白质中特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白质的翻译后修饰作为分子开关起调节细胞增殖、活化和/或分化的作用。在多种疾病状态中观察到异常或过度的野生型或突变的1 活性，所述疾病包括良性和恶性增生性疾病。在多种情况下，有可能采用Hi抑制剂治疗疾病，例如增生性疾病。考虑到蛋白激酶数量众多以及增生性和其它1 相关性疾病的种类也非常多，所以长期需要能够用作1 抑制剂并因此治疗这些Hi相关疾病的化合物。申请人:现在已经发现，式(I)化合物对多种蛋白激酶具有抑制作用。下文中详述的式(I)化合物对下列一或多种蛋白激酶具有特别的抑制作用EphB4、C-Abl, Bcr-Abl, c-Kit、Raf激酶(例如特别是B-Raf)、转染过程中的重排的原癌基因(RET)、血小板衍生的生长因子受体(PDGF-Rs)、Lck, Hck,最特别是血管内皮生长因子受体(VEGF-Rs)，例如特别是VEGF-R2。另外，式⑴化合物还能够抑制所述激酶的突变体。鉴于这些活性，式⑴化合物可以用于治疗与此类激酶(特别是那些上述激酶)的特别异常或过度活性有关的疾病。本发明涉及式(I)化合物或其盐
权利要求
1.式⑴化合物
2.式(II)的权利要求1的化合物或其盐
3.式(III)的权利要求1的化合物或其盐
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中Rltl为氢，&和& 一起组合形成具有1 个环氮原子的饱和的5或6元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列基团的残基所取代 C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、杂环C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、 单-和二 -C1-C4烷基氨基羰基、单-和二 -C1-C4烷基氨基羰基C1-C4烷基、氨基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺酰基。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中&和&一起组合形成具有1个相对于嘧啶环而言为β位的环氮原子的饱和的5或6元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列基团的残基所取代=C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、杂环C1-C4 烷基、C1-C4烷酰基、单-和二 -C1-C4烷基氨基羰基、单-和二 -C1-C4烷基氨基C1-C4烷酰基、 单-和二 -C1-C4烷基氨基羰基C1-C4烷基、氨基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺酰基。
6.式(IV)的权利要求5的化合物或其盐
7.权利要求6的化合物，其中变量队9、R20或R21中的两个为氢，另一个选自下列基团氢、甲基、乙基或羟基乙基。
8.式(V)的权利要求1或权利要求3的化合物及其盐
9.权利要求1-3中任一项的化合物，其中&为氢；&选自下列基团=(CH2) nNHR13、(CR11R12)n 杂环、(CR11R12) n0R15、(CH2)nS (O)mR17 和(CH2) nS (O)fflN (R18)25 η为1或2 ；R13为氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C3-C6环烷基； R15为氢或C1-C4烷基； R17为C「C4烷基；和Rw在任何情况下独立选自下列基团氢、甲基或乙基。
10.权利要求1或权利要求3的化合物或其盐，其中 R1为氢、甲基或乙基；R3为氢； R5为氢、氟或氯； X为0或S ；&选自下列基团氧和C1-C4烷基；R9 选自下列基团CH2NR13R14^ CH2 杂环、CH2OR15, CH2C (0) ER13 和 CH2S (0) 2R17 ；或 R8和& 一起组合形成具有1个环氮原子的饱和的4-7元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列基团的残基所取代=C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素X1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基；Ar2为苯基、5元单环杂芳基，其中每个杂芳基具有1个环氮原子和0或1个选自N、0 或S的其它环杂原子，其中所述苯基或杂芳基是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列的基团所取代=C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、C02R、苯基和C3-C7环烷基； m为0、1或2 ； η 为 0、1、2 或 3 ； E为0或NRw ；R18选自下列基团氧和C「C4烷基；并且R13>R14>R15>Ri6和R17在任何情况下独立选自下列基团氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基和杂环，它们每一个被独立选自下列基团的0、1或2个残基所取代羟基、氨基和单-和 ■~- "C1-C6焼基氣基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其盐，其中Ar2为苯基，它是未取代的或者被1 或2个独立选自下列基团的取代基取代卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和 C1-C4卤代烷氧基。
12.权利要求1-10中任一项的化合物或其盐，其中Ar2为具有1个环氮原子和0或1 个选自N和0的其它环杂原子的5元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或者被独立选自下列基团的1或2个基团所取代=C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、氨基、氨基C1-C4烷基、单-和二 -C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、单-和二 -C1-C4烷基氨基、羟基、CO2C1-C4烷基、苯基Ctl-C4烷基、C3-C6环烷基Ctl-C2烷基、氨基磺酰基和单-和二 -C1-C4烷基氨基磺酰基。
13.权利要求1-10或12中任一项的化合物或其盐，其中Ar2为下式基团
14.权利要求1-10、12和13中任一项的化合物，其中选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、 1-甲基-C3-C6环烷基、CV2卤代烷基和羟基C1-C4烷基；并且Z为0或NH。
15.权利要求1-10和12-14中任一项的化合物，其中Ii22选自异丙基、叔-丁基、环丙基、环丁基、1-甲基-环丙基、1-三氟甲基-环丙基、1-乙基-环丙基、1-甲基环丁基、1-乙基环丁基、羟基-叔-丁基和三氟甲基；并且Z为0。
16.前述权利要求中任一项的化合物，其中R7为氢。
17.药用组合物，该药用组合物含有至少一种权利要求1-16中任一项的化合物和至少一种载体。
18.组合产品，特别是药用组合产品，所述产品包含治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物和一或多种其它治疗活性药物。
19.用作药物的权利要求1-16中任一项的化合物或其盐。
20.权利要求1-16中任一项的化合物或其盐的用途，用于在个体中治疗由蛋白激酶、 特别是蛋白酪氨酸激酶所介导的疾病或病症，更特别是VEGF-R受体依赖性疾病。
21.权利要求1-16中任一项的化合物的用途，用于在个体中治疗特征在于蛋白激酶活性异常的疾病或病症，特别是蛋白酪氨酸激酶，更特别是VEGF-R受体。
22.在个体中抑制VEGF-R活性的方法，其中所述方法包括给予个体治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物。
23.在个体中治疗由VEGF-R介导的病症或疾病的方法，其中所述方法包括给予个体治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)有机化合物及其在动物或人类机体治疗中的用途，还涉及含有式(I)化合物的药用组合物以及式(I)化合物在制备药用组合物中的用途，用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，特别是增生性疾病，例如用于治疗肿瘤疾病和眼新血管疾病。
文档编号A61P27/02GK102307870SQ200980156323
公开日2012年1月4日 申请日期2009年12月7日 优先权日2008年12月9日
发明者C·拉奥, E·梅莱迪特, F·马, G·D·阿尔特曼三世, J·J·鲍尔斯, J·M·埃利奥特, K·米兰达, N·马伊诺尔菲, 刘东雷, 嵇楠 申请人:诺瓦提斯公司
VEGF-R2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用
途本发明涉及在式(I)的两个环上均被取代的双环杂环基化合物及其在动物或人类机体中的治疗用途，还涉及含有式(I)化合物的药用组合物以及式(I)化合物在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药用组合物中的用途，所述疾病特别是增生性疾病，例如尤其是肿瘤疾病和眼部新血管形成疾病。蛋白激酶(H(S)是能够催化细胞蛋白质中特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白质的翻译后修饰作为分子开关起调节细胞增殖、活化和/或分化的作用。在多种疾病状态中观察到异常或过度的野生型或突变的1 活性，所述疾病包括良性和恶性增生性疾病。在多种情况下，有可能采用Hi抑制剂治疗疾病，例如增生性疾病。考虑到蛋白激酶数量众多以及增生性和其它1 相关性疾病的种类也非常多，所以长期需要能够用作1 抑制剂并因此治疗这些Hi相关疾病的化合物。申请人:现在已经发现，式(I)化合物对多种蛋白激酶具有抑制作用。下文中详述的式(I)化合物对下列一或多种蛋白激酶具有特别的抑制作用EphB4、C-Abl, Bcr-Abl, c-Kit、Raf激酶(例如特别是B-Raf)、转染过程中的重排的原癌基因(RET)、血小板衍生的生长因子受体(PDGF-Rs)、Lck, Hck,最特别是血管内皮生长因子受体(VEGF-Rs)，例如特别是VEGF-R2。另外，式⑴化合物还能够抑制所述激酶的突变体。鉴于这些活性，式⑴化合物可以用于治疗与此类激酶(特别是那些上述激酶)的特别异常或过度活性有关的疾病。本发明涉及式(I)化合物或其盐
权利要求
1.式⑴化合物
2.式(II)的权利要求1的化合物或其盐
3.式(III)的权利要求1的化合物或其盐
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中Rltl为氢，&和& 一起组合形成具有1 个环氮原子的饱和的5或6元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列基团的残基所取代 C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、杂环C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、 单-和二 -C1-C4烷基氨基羰基、单-和二 -C1-C4烷基氨基羰基C1-C4烷基、氨基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺酰基。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中&和&一起组合形成具有1个相对于嘧啶环而言为β位的环氮原子的饱和的5或6元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列基团的残基所取代=C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、杂环C1-C4 烷基、C1-C4烷酰基、单-和二 -C1-C4烷基氨基羰基、单-和二 -C1-C4烷基氨基C1-C4烷酰基、 单-和二 -C1-C4烷基氨基羰基C1-C4烷基、氨基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺酰基。
6.式(IV)的权利要求5的化合物或其盐
7.权利要求6的化合物，其中变量队9、R20或R21中的两个为氢，另一个选自下列基团氢、甲基、乙基或羟基乙基。
8.式(V)的权利要求1或权利要求3的化合物及其盐
9.权利要求1-3中任一项的化合物，其中&为氢；&选自下列基团=(CH2) nNHR13、(CR11R12)n 杂环、(CR11R12) n0R15、(CH2)nS (O)mR17 和(CH2) nS (O)fflN (R18)25 η为1或2 ；R13为氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C3-C6环烷基； R15为氢或C1-C4烷基； R17为C「C4烷基；和Rw在任何情况下独立选自下列基团氢、甲基或乙基。
10.权利要求1或权利要求3的化合物或其盐，其中 R1为氢、甲基或乙基；R3为氢； R5为氢、氟或氯； X为0或S ；&选自下列基团氧和C1-C4烷基；R9 选自下列基团CH2NR13R14^ CH2 杂环、CH2OR15, CH2C (0) ER13 和 CH2S (0) 2R17 ；或 R8和& 一起组合形成具有1个环氮原子的饱和的4-7元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列基团的残基所取代=C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素X1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基；Ar2为苯基、5元单环杂芳基，其中每个杂芳基具有1个环氮原子和0或1个选自N、0 或S的其它环杂原子，其中所述苯基或杂芳基是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列的基团所取代=C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、C02R、苯基和C3-C7环烷基； m为0、1或2 ； η 为 0、1、2 或 3 ； E为0或NRw ；R18选自下列基团氧和C「C4烷基；并且R13>R14>R15>Ri6和R17在任何情况下独立选自下列基团氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基和杂环，它们每一个被独立选自下列基团的0、1或2个残基所取代羟基、氨基和单-和 ■~- "C1-C6焼基氣基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其盐，其中Ar2为苯基，它是未取代的或者被1 或2个独立选自下列基团的取代基取代卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和 C1-C4卤代烷氧基。
12.权利要求1-10中任一项的化合物或其盐，其中Ar2为具有1个环氮原子和0或1 个选自N和0的其它环杂原子的5元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或者被独立选自下列基团的1或2个基团所取代=C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、氨基、氨基C1-C4烷基、单-和二 -C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、单-和二 -C1-C4烷基氨基、羟基、CO2C1-C4烷基、苯基Ctl-C4烷基、C3-C6环烷基Ctl-C2烷基、氨基磺酰基和单-和二 -C1-C4烷基氨基磺酰基。
13.权利要求1-10或12中任一项的化合物或其盐，其中Ar2为下式基团
14.权利要求1-10、12和13中任一项的化合物，其中选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、 1-甲基-C3-C6环烷基、CV2卤代烷基和羟基C1-C4烷基；并且Z为0或NH。
15.权利要求1-10和12-14中任一项的化合物，其中Ii22选自异丙基、叔-丁基、环丙基、环丁基、1-甲基-环丙基、1-三氟甲基-环丙基、1-乙基-环丙基、1-甲基环丁基、1-乙基环丁基、羟基-叔-丁基和三氟甲基；并且Z为0。
16.前述权利要求中任一项的化合物，其中R7为氢。
17.药用组合物，该药用组合物含有至少一种权利要求1-16中任一项的化合物和至少一种载体。
18.组合产品，特别是药用组合产品，所述产品包含治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物和一或多种其它治疗活性药物。
19.用作药物的权利要求1-16中任一项的化合物或其盐。
20.权利要求1-16中任一项的化合物或其盐的用途，用于在个体中治疗由蛋白激酶、 特别是蛋白酪氨酸激酶所介导的疾病或病症，更特别是VEGF-R受体依赖性疾病。
21.权利要求1-16中任一项的化合物的用途，用于在个体中治疗特征在于蛋白激酶活性异常的疾病或病症，特别是蛋白酪氨酸激酶，更特别是VEGF-R受体。
22.在个体中抑制VEGF-R活性的方法，其中所述方法包括给予个体治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物。
23.在个体中治疗由VEGF-R介导的病症或疾病的方法，其中所述方法包括给予个体治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)有机化合物及其在动物或人类机体治疗中的用途，还涉及含有式(I)化合物的药用组合物以及式(I)化合物在制备药用组合物中的用途，用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，特别是增生性疾病，例如用于治疗肿瘤疾病和眼新血管疾病。
文档编号A61P27/02GK102307870SQ200980156323
公开日2012年1月4日 申请日期2009年12月7日 优先权日2008年12月9日
发明者C·拉奥, E·梅莱迪特, F·马, G·D·阿尔特曼三世, J·J·鲍尔斯, J·M·埃利奥特, K·米兰达, N·马伊诺尔菲, 刘东雷, 嵇楠 申请人:诺瓦提斯公司
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