咪唑并哌嗪syk抑制剂的制作方法
专利名称：咪唑并哌嗪syk抑制剂的制作方法
技术领域：
本文中提供某些咪唑并哌嗪(imidazopyrazine)，组合物，以及它们的制备方法和用途。
背景技术：
蛋白质激酶，人类酶的最大家族，完全地包括超过500种蛋白质。脾酪氨酸激酶 (Syk)是酪氨酸激酶(Syk)家族的成员，并且是早期B细胞发育及成熟B细胞激活、通信和存活的调节剂。Syk是一种非受体酪氨酸激酶，其在各种细胞类型中的免疫受体和整合素介导通信中扮演关键角色，这些细胞类型包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞、树状突细胞、T细胞、天然杀伤细胞、血小板和破骨细胞。本文中所描述的免疫受体包括典型的免疫受体和免疫受体类似分子。典型的免疫受体包括B细胞和T细胞抗原受体以及各种各样的免疫球蛋白受体(Fe受体)。免疫受体类似分子或者结构上与免疫受体相关或者以相似的信号转导途径参与，并且其主要在非适应性免疫功能 (包括中性粒细胞激活、天然杀伤细胞识别和破骨细胞活性)中被涉及。整合素是细胞表面受体，其在控制白细胞黏附以及先天和适应性免疫激活中都扮演着关键角色。配体结合导致免疫受体和整合素的激活(其结果是Src家族激酶被活化)，以及在受体相关跨膜转接器的胞浆面中免疫受体酪氨酸基激活基序(ITAMs)的磷酸化。Syk与转接器的磷酸化ITAM基序结合，导致Syk的激活和随后的磷酸化，以及下游信号途径的激活。Syk对于通过B细胞受体(BCR)信号的B细胞激活很重要。在与磷酸化的BCR结合后，变得有活性，并由此在BCR激活之后引发早期信号事件。通过BCR的B细胞信号能够导致宽范围的生物学输出(biological output)，其依次依赖于B细胞的发展阶段。必需精确调节BCR信号的大小和持续时间。异常的BCR介导信号可以导致失调的B细胞活化和/或形成可导致多种自身免疫性和/或炎性疾病的致病自体抗体。缺乏Syk的小鼠显示出B细胞的受损成熟，减少的免疫球蛋白产物，受损害的T细胞非依赖免疫应答和在BCR刺激之后持续钙离子信号的显著衰减。大量证据支持了 B细胞和体液免疫系统在自身免疫性和/或炎症性疾病的发病机制中的作用。致力于减少B细胞的基于蛋白的疗法(例如B细胞单克隆抗体)代表了治疗很多自身免疫性和炎症性疾病的一种途径。已知自体抗体以及由它们得到的免疫复合物在自身免疫性疾病和/或炎症性疾病中起到致病作用。对这些抗体的致病应答依赖于通过Fc 受体的信号，Fc受体又依赖于Syk。由于B细胞激活中Syk的作用，以及FcR依赖性信号， Syk抑制剂可以用作B细胞介导致病活性(包括自体抗体生产)的抑制剂。因此，提出了细
10胞中Syk酶活性的抑制，通过其对自身抗体生产的影响来治疗自身免疫性疾病。Syk还在FC ε RI介导的肥大细胞脱粒和嗜酸粒细胞激活中起到关键作用。因此， 在包括哮喘的过敏性疾病中也涉及Syk。Syk通过其SH2域与FC ε RI的磷酸化、链结合， 并且对下游信号很重要。Syk缺乏的肥大细胞证明了有缺陷的脱粒，花生四烯酸和细胞因子的分泌。这也已经显示在肥大细胞中抑制Syk活性的药理学试剂。用Syk反义寡核苷酸的处理抑制在哮喘动物模型中嗜酸粒细胞和中性粒细胞的抗原诱导的渗透。Syk缺乏的嗜酸粒细胞还显示出在对FC ε RI刺激的应答中减弱的活化。因此，Syk的小分子抑制剂对于过敏诱导的炎性疾病包括哮喘将是有用的。肥大细胞和单核细胞中也表达Syk，并且已经显示其对这些细胞的功能很重要。例如，小鼠中的Syk缺乏与受损的IgE-介导肥大细胞活化相关，其标志是TNF- α和其它炎性细胞因子释放的减少。还在基于细胞的分析中证实了 Syk激酶抑制剂抑制肥大细胞脱粒。 此外，已经显示Syk抑制剂抑制大鼠中抗原诱导的被动皮肤过敏反应，支气管收缩和支气管水肿。因此，Syk活性的抑制对过敏疾病，自体免疫性疾病和炎性疾病的治疗是有益的， 这些疾病例如SLE，类风湿关节炎，多发性血管炎，特发性血小板减少性紫癜(ITP)，重症肌无力，过敏性鼻炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，成人呼吸窘迫综合症(ARDS)和哮喘。此外，还有报道Syk在通过B细胞受体的配体独立强直信号中起着重要作用，已知该信号是B 细胞中的重要存活信号。因此，Syk活性的抑制在治疗某些类型的癌症中是有益的，所述癌症包括B细胞淋巴瘤和白血病。
发明内容
本发明提供至少一种选自式I的化合物的化学个体
权利要求
1.至少一种选自式I的化合物的化学个体
2.根据权利要求1所述的至少一种化学个体，其中R1是被一个或多个选自以下的基团取代的吡啶基 羟基；-NRbR%其中Rb选自氢以及可选地被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基中的基团取代的C1-C6烷基，并且Re独立地选自氢以及可选地被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基中的基团取代的C1-C4烷基；可选地被一个或两个选自羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4 烷基、-C1-C4 烷基-NH2、-N (C1-C4 烷基)(C1-C4 烷基)、-NH (C1-C4 烷基)和-OC1-C4 烷基中的基团取代的杂环烷基；可选地被一个或两个选自羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4 烷基、-C1-C4 烷基-NH2、-N (C1-C4 烷基)(C1-C4 烷基)、-NH (C1-C4 烷基)和-OC1-C4烷基中的基团取代的-OC1-C6烷基；可选地被ー个或两个选自羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷 基-O-C1-C4 烷基、-C1-C4 烷基-NHp-MC1-C4 烷基)(C1-C4 烷基)、-NH (C1-C4 烷基)和-OC1-C4 烷基中的基团取代的C1-C6烷基；以及可选地被ー个或两个选自羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷 基-O-C1-C4 烷基、-C1-C4 烷基-NHp-MC1-C4 烷基)(C1-C4 烷基)、-NH (C1-C4 烷基)和-OC1-C4 烷基中的基团取代的吡唑基。
3.根据权利要求2所述的至少ー种化学个体，其中R1是被ー个或多个选自以下的基团 取代的吡啶基羟基；-NRbR%其中Rb选自氢以及可选地被ー个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基中的基团取代 的C1-C6烷基，并且Re独立地选自氢以及可选地被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基中的 基团取代的C1-C4烷基；可选地被ー个或两个选自羟基、-OC1-C4烷基和C1-C4烷基中的基团取代的杂环烷基； 可选地被ー个或两个选自羟基、-OC1-C4烷基、-NH2 .-MC1-C4烷基)H和-MC1-C4烷基) (C1-C4烷基)中的基团取代的-OC1-C6烷基；以及 可选地被羟基取代的C1-C6烷基。
4.根据权利要求3所述的至少ー种化学个体，其中R1选自O-甲基-2-羟基丙氧 基)吡啶-6-基、O-甲氧基乙氧基)吡啶基、2-( ニ甲基氨基)乙氧基-3-吡啶基、羟基 乙氧基-5-吡啶基、(3-甲基-3-羟基吖丁啶)吡啶-3-基、(3-甲基-3-羟基吖丁啶)吡 啶-2-基、(3-羟基吖丁啶)吡啶-2-基、(羟基(ニ甲基乙基))-5-吡啶基、(4-甲基-4-羟 基哌啶)吡啶-2-基、(3-甲基-3-羟基哌啶)吡啶-2-基、5-吗啉代吡啶-2-基、6-吗啉 代吡啶-3-基、((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-5-基、((2-羟基乙基)(甲基)氨 基)吡啶-5-基、2-甲氧基-4-吡啶基和2-羟基-5-吡啶基。
5.根据权利要求1所述的至少ー种化学个体，其中R1是被选自环烷基、 C1-C6烷基以及被一个或多个选自羟基和-OC1-C4烷基的基团取代的 C1-C6烷基中的一个或两个基团取代的吡唑基。
6.根据权利要求5所述的至少ー种化学个体，其中R1选自(2-羟基乙基)-IH-吡 唑-4-基、(2-羟基丙基)-IH-吡唑-4-基、O-甲氧基乙基)-IH-吡唑-4-基、1-乙 基-IH-吡唑-4-基、1-异丙基-IH-吡唑-4-基、3-环丙基-IH-吡唑-5-基和1-乙基-5-甲 基-IH-吡唑-3-基。
7.根据权利要求1所述的至少ー种化学个体，其中R1是
8.根据权利要求7所述的至少ー种化学个体，其中A是吡唑基、噁唑基、批咯基、噻唑基 或咪唑基，它们中的每个可选地被取代。
9.根据权利要求8所述的至少ー种化学个体，其中所述咪唑基被C1-C6烷基取代。
10.根据权利要求7所述的至少一种化学个体，其中R1选自IH-苯并[d]咪唑-6-基、 IH-苯并[d]咪唑-5-基、IH-吲唑-6-基、IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-6-基、苯并噁唑-6-基、苯并噁唑-5-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、IH-吲哚-6-基、 IH-吲哚-5-基、苯并噻唑-6-基和苯并噻唑-5-基。
11.根据权利要求1-10任一项所述的至少一种化学个体，其中&选自可选取代的杂芳基、可选地被氧和C1-C6烷基取代的二氢吲哚基以及可选地被氧取代的二氢苯并噁嗪基。
12.根据权利要求11所述的至少一种化学个体，其中&选自2，3_二甲基-2H-吲唑-6-基、IH-吲唑基-6-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-6-基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、1，3_苯并噁唑_6_基、3-氨基喹啉_6_基、2，3- 二氢-IH-吲哚-6-基、1H，2H，3H-吡啶并[2，3_b] [1,4]噁嗪_2_酮、苯并噻唑基、2-氨基喹唑啉-6-基、3，3- 二甲基二氢吲哚-2-酮、2，3- 二氢-IH-吲哚-2-酮、4-氟-IH-吲唑-6-基、 5-氟-IH-吲唑-6-基和3-氨基-IH-吲唑-6-基。
13.根据权利要求11所述的至少一种化学个体，其中民选自IH-吲唑基-6-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-6-基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、 1,3-苯并噁唑-6-基、3-氨基喹啉-6-基和2，3- 二氢-IH-吲哚-2-酮_6_基。
14.根据权利要求1所述的至少一种化学个体，其中式I的化合物选自Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1H-1，3-苯并二唑-6-胺；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-IH-吲唑-6-胺；N-[6-(IH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]卩比嗪-8-基]-1-甲基-1Η_1，3_苯并二唑-6-胺；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1，3-苯并噁唑-6-胺；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1，3-苯并噁唑-5-胺；5-116-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_醇；N-{咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基}-6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_胺；N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-IH-吲唑-5-胺；N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-IH-吲哚-6-胺；N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-IH-吲哚-5-胺；N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-1,3-苯并噻唑-6-胺N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-1,3-苯并噻唑-5-胺N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-2-甲氧基吡啶-4-胺6-[8-(1H-1，3_苯并二唑-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-3，4_:二氢4-苯并噁嗪-3-酮；244-{ 6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-IH-吡唑-1-基) 乙-ι-醇；344-{ 6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-IH-吡唑-1-基) 丙-ι-醇；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-1-甲氧基乙基)-IH-吡唑-4-胺；1-乙基-N-B-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-IH-吡唑-4-胺；N-W-(1，3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1H-1，3-苯并二唑-6-胺； Ν-[6-(1Η-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-IH-吲唑-6-胺； N-[6-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-IH-吲唑-5-胺； N-W-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]-IH-吲唑-6-胺；N-W-(3-氨基喹啉-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1，3-苯并噻唑-5-胺；6-{8-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}-3，4-二氢-2H-1， 4-苯并噁嗪-3-酮；N-W-(2，3-二氢-IH-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-2-甲氧基吡啶-4-胺；N-W-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1-(丙-2-基)-IH-吡唑-4-胺；1-甲基-N-M-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-1H-1，3-苯并二唑-6-胺；3-环丙基-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-IH-吡唑-5-胺； Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(吗啉-4-基)吡啶_3_胺； N-B-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(吗啉-4-基) 吡啶-3-胺；5-Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-2_N_(2-甲氧基乙基)-2_N_甲基吡啶-2，5-二胺；2-[(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)(甲基)氨基]乙-1-醇；1-[(6-{ 6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基) 氧]-2-甲基丙-2-醇；7-(8-{[1-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪_6_基)_1H， 2H，3H-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪 _2_ 酮；2-(4-{[6-(3，4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1,2-a]批嗪_8_基]氨基}-IH-吡唑-1-基)乙-1-醇；6-(8-{[1-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪_6_基)_3， 4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；244-{16-(1，3-苯并噻唑-5-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}_1Η_吡唑-ι-基)乙-ι-醇；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-6- -甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺；6-(8-116-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基)喹唑啉-2-胺；2-(4-{[6-(3，4_ 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪_8_基]氨基}-IH-吡唑-1-基)乙-1-醇；6-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基] 吡啶-3-胺；1-(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶_3_基)_3_甲基吖丁啶-3-醇；2-[(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶-2-基)氧] 乙-ι-醇；.3，3_ 二甲基-6-(8-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}咪唑并[l，2_a]吡嗪-6-基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-2-酮；1-(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)_3_甲基吖丁啶-3-醇；1-(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)吖丁啶-3-醇；2-(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)_2_甲基丙-ι-醇；1-[(5-{ 6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶-2-基) 氧]-2-甲基丙-2-醇；N-[5-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_7_基]_5_(吗啉-4-基)吡啶-2-胺；N-[5-(l-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]_5_(吗啉-4-基)吡啶-2-胺；6-(7-{[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基)-2，3-二氢-IH-吲哚-2-酮；N-[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]_6_(吗啉-4-基)吡啶-3-胺；N-[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]_6_(吗啉-4-基)吡啶-3-胺；2-[(6-{[5-(1Η-吲唑-6-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]氨基}吡啶_3_基)(甲基)氨基]乙-1-醇；6-(7-{[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；Ν-[5-(1Η-吲哚-6-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]_5_(吗啉-4-基)吡啶-2-胺； 6-(8-116-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-IH-吲哚-2-酮；N-[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]_6_(吗啉-4-基)吡啶-3-胺；2-[(5-U6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1,2-a]批嗪_8_基]氨基}吡啶-2-基)(甲基)氨基]乙-1-醇；N-[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]_6_(吗啉-4-基)吡啶-3-胺；1-(5-{16-(3，4-二氢-2!1-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]氨基} 吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇；Ν-[6-(1Η-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-胺；1-(5-{16-(3，4-二氢-2!1-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]氨基} 吡啶-2-基)吖丁啶-3-醇；Ν-[5-(1Η-1，3-苯并二唑-6-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-5-(吗啉-4-基)吡啶-2-胺；1-(5-{[6-(1Η-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)_4_甲基哌啶-4-醇；Ν-[6-(1Η-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(吗啉-4-基)吡啶_3_胺； 6-(8-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪_6_基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；1-乙基-N-B-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]卩比啶-8-基]-5-甲基-IH-吡唑-3-胺；6-[8-({6-[(2_羟基乙基)(甲基)氨基]吡啶_3_基}氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基]-3，4- 二氢-2H-1,4-苯并噁嗪_3_酮；1-(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)_3_甲基哌啶-3-醇；N-W-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-6-(吗啉-4-基)哒嗪_3_胺；7-(8-116-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基)-1H，2H， 3H-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2-酮；N-M-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6- -(丙-2-基)哌嗪基] 吡啶-3-胺；N-W-(4-氟代-IH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-胺；2-Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-5_N_(2-甲氧基乙基)-5_N_甲基吡啶-2，5-二胺；6-(1Η-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(5-吗啉代吡啶-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪_8_胺； 6-(3-氨基-IH-吲唑-6-基)-N-(5-吗啉代吡啶-2-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪_8_胺； 2-[(6-{ 6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)(甲基)氨基]乙-1-醇；1-(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)_4_甲基哌啶-4-醇；1-(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶-2-基)吖丁啶-3-醇；6-(1!1-吲哚-6-基)4-(5-吗啉代吡啶-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪_8_胺；和 N-W-(5-氟代-IH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-胺，(3S)-l-(5-{[6-(lH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]氨基}吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-3-醇，(3R)-l-(5-{[6-(lH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]氨基}吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-3-醇，1-(5-{[6-(1Η-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]氨基}吡啶_2_基)_3_甲基吖丁啶-3-醇，[OR)-4-(5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]氨基}吡啶-2-基) 吗啉-2-基]甲醇，[OS)-4-(5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]氨基}吡啶-2-基) 吗啉-2-基]甲醇，N-W-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶_5_胺，1-乙基-N-(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基)-IH-吡唑-4-胺，和2-{4-[(6-{IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基)氨基]-IH-吡唑-l-基}乙-1-醇。
15.一种药物组合物，包括权利要求1-14中任一项所述的至少一种化学个体，以及至少一种选自载体、佐剂和赋形剂的药学上可接受的媒介物。
16.用于治疗患有对Syk活性的抑制具有应答的疾病的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予有效量的根据权利要求1-14任一项所述的至少一种化学个体。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述患者是人。
18.根据权利要求16所述的方法，其中有效量的所述至少一种化学个体通过选自静脉内、肌内和非肠道的方法给药。
19.根据权利要求16所述的方法，其中有效量的所述至少一种化学个体通过口服给药。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是癌症。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是B细胞淋巴瘤和白血病。
22.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是类风湿性关节炎。
23.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是变应性鼻炎。
24.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
25.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是成人呼吸窘迫综合症(ARDs)。
26.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是变应性诱导的炎性疾病。
27.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是多发性硬化。
28.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是自体免疫性疾病。
29.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是炎性疾病。
30.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是急性炎症反应。
31.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是变应性疾病。
32.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是多囊性肾病。
33.用于确定样品中存在Syk的方法，包括在允许检测Syk活性的条件下使所述样品与权利要求1-14任一项所述的至少一种化学个体接触，检测所述样品中的Syk活性水平，并由此确定所述样品中是否存在Syk。
34.用于抑制B细胞活性的方法，包括使表达Syk的细胞与足以可检测地降低体外B细胞活性的量的权利要求1-14中任一项所述的至少一种化学个体接触。
35.用于抑制ATP水解的方法，所述方法包括使表达Syk的细胞与足以可检测地降低体外ATP水解水平的量的权利要求1-14中任一项所述的至少一种化学个体接触。
全文摘要
本文提供某些咪唑并哌嗪及其药物组合物。提供治疗患者的方法，所述患者患有对Syk活性的抑制具有应答的疾病和病症，所述方法包括向这样的患者给药对减少所述疾病或病症的病征或症状有效量的至少一种化学个体。还提供用于确定样品中是否存在Syk激酶的方法。
文档编号A61K31/535GK102307581SQ200980156329
公开日2012年1月4日 申请日期2009年12月7日 优先权日2008年12月8日
发明者凯文·S·柯里, 彼得·A·布卢姆格林, 斯科特·A·米切尔, 李承勋, 杰弗里·E·克罗普夫, 许建军, 道格拉斯·G·斯塔福德 申请人:吉利德康涅狄格股份有限公司
技术领域：
本文中提供某些咪唑并哌嗪(imidazopyrazine)，组合物，以及它们的制备方法和用途。
背景技术：
蛋白质激酶，人类酶的最大家族，完全地包括超过500种蛋白质。脾酪氨酸激酶 (Syk)是酪氨酸激酶(Syk)家族的成员，并且是早期B细胞发育及成熟B细胞激活、通信和存活的调节剂。Syk是一种非受体酪氨酸激酶，其在各种细胞类型中的免疫受体和整合素介导通信中扮演关键角色，这些细胞类型包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞、树状突细胞、T细胞、天然杀伤细胞、血小板和破骨细胞。本文中所描述的免疫受体包括典型的免疫受体和免疫受体类似分子。典型的免疫受体包括B细胞和T细胞抗原受体以及各种各样的免疫球蛋白受体(Fe受体)。免疫受体类似分子或者结构上与免疫受体相关或者以相似的信号转导途径参与，并且其主要在非适应性免疫功能 (包括中性粒细胞激活、天然杀伤细胞识别和破骨细胞活性)中被涉及。整合素是细胞表面受体，其在控制白细胞黏附以及先天和适应性免疫激活中都扮演着关键角色。配体结合导致免疫受体和整合素的激活(其结果是Src家族激酶被活化)，以及在受体相关跨膜转接器的胞浆面中免疫受体酪氨酸基激活基序(ITAMs)的磷酸化。Syk与转接器的磷酸化ITAM基序结合，导致Syk的激活和随后的磷酸化，以及下游信号途径的激活。Syk对于通过B细胞受体(BCR)信号的B细胞激活很重要。在与磷酸化的BCR结合后，变得有活性，并由此在BCR激活之后引发早期信号事件。通过BCR的B细胞信号能够导致宽范围的生物学输出(biological output)，其依次依赖于B细胞的发展阶段。必需精确调节BCR信号的大小和持续时间。异常的BCR介导信号可以导致失调的B细胞活化和/或形成可导致多种自身免疫性和/或炎性疾病的致病自体抗体。缺乏Syk的小鼠显示出B细胞的受损成熟，减少的免疫球蛋白产物，受损害的T细胞非依赖免疫应答和在BCR刺激之后持续钙离子信号的显著衰减。大量证据支持了 B细胞和体液免疫系统在自身免疫性和/或炎症性疾病的发病机制中的作用。致力于减少B细胞的基于蛋白的疗法(例如B细胞单克隆抗体)代表了治疗很多自身免疫性和炎症性疾病的一种途径。已知自体抗体以及由它们得到的免疫复合物在自身免疫性疾病和/或炎症性疾病中起到致病作用。对这些抗体的致病应答依赖于通过Fc 受体的信号，Fc受体又依赖于Syk。由于B细胞激活中Syk的作用，以及FcR依赖性信号， Syk抑制剂可以用作B细胞介导致病活性(包括自体抗体生产)的抑制剂。因此，提出了细
10胞中Syk酶活性的抑制，通过其对自身抗体生产的影响来治疗自身免疫性疾病。Syk还在FC ε RI介导的肥大细胞脱粒和嗜酸粒细胞激活中起到关键作用。因此， 在包括哮喘的过敏性疾病中也涉及Syk。Syk通过其SH2域与FC ε RI的磷酸化、链结合， 并且对下游信号很重要。Syk缺乏的肥大细胞证明了有缺陷的脱粒，花生四烯酸和细胞因子的分泌。这也已经显示在肥大细胞中抑制Syk活性的药理学试剂。用Syk反义寡核苷酸的处理抑制在哮喘动物模型中嗜酸粒细胞和中性粒细胞的抗原诱导的渗透。Syk缺乏的嗜酸粒细胞还显示出在对FC ε RI刺激的应答中减弱的活化。因此，Syk的小分子抑制剂对于过敏诱导的炎性疾病包括哮喘将是有用的。肥大细胞和单核细胞中也表达Syk，并且已经显示其对这些细胞的功能很重要。例如，小鼠中的Syk缺乏与受损的IgE-介导肥大细胞活化相关，其标志是TNF- α和其它炎性细胞因子释放的减少。还在基于细胞的分析中证实了 Syk激酶抑制剂抑制肥大细胞脱粒。 此外，已经显示Syk抑制剂抑制大鼠中抗原诱导的被动皮肤过敏反应，支气管收缩和支气管水肿。因此，Syk活性的抑制对过敏疾病，自体免疫性疾病和炎性疾病的治疗是有益的， 这些疾病例如SLE，类风湿关节炎，多发性血管炎，特发性血小板减少性紫癜(ITP)，重症肌无力，过敏性鼻炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，成人呼吸窘迫综合症(ARDS)和哮喘。此外，还有报道Syk在通过B细胞受体的配体独立强直信号中起着重要作用，已知该信号是B 细胞中的重要存活信号。因此，Syk活性的抑制在治疗某些类型的癌症中是有益的，所述癌症包括B细胞淋巴瘤和白血病。
发明内容
本发明提供至少一种选自式I的化合物的化学个体
权利要求
1.至少一种选自式I的化合物的化学个体
2.根据权利要求1所述的至少一种化学个体，其中R1是被一个或多个选自以下的基团取代的吡啶基 羟基；-NRbR%其中Rb选自氢以及可选地被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基中的基团取代的C1-C6烷基，并且Re独立地选自氢以及可选地被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基中的基团取代的C1-C4烷基；可选地被一个或两个选自羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4 烷基、-C1-C4 烷基-NH2、-N (C1-C4 烷基)(C1-C4 烷基)、-NH (C1-C4 烷基)和-OC1-C4 烷基中的基团取代的杂环烷基；可选地被一个或两个选自羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4 烷基、-C1-C4 烷基-NH2、-N (C1-C4 烷基)(C1-C4 烷基)、-NH (C1-C4 烷基)和-OC1-C4烷基中的基团取代的-OC1-C6烷基；可选地被ー个或两个选自羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷 基-O-C1-C4 烷基、-C1-C4 烷基-NHp-MC1-C4 烷基)(C1-C4 烷基)、-NH (C1-C4 烷基)和-OC1-C4 烷基中的基团取代的C1-C6烷基；以及可选地被ー个或两个选自羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷 基-O-C1-C4 烷基、-C1-C4 烷基-NHp-MC1-C4 烷基)(C1-C4 烷基)、-NH (C1-C4 烷基)和-OC1-C4 烷基中的基团取代的吡唑基。
3.根据权利要求2所述的至少ー种化学个体，其中R1是被ー个或多个选自以下的基团 取代的吡啶基羟基；-NRbR%其中Rb选自氢以及可选地被ー个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基中的基团取代 的C1-C6烷基，并且Re独立地选自氢以及可选地被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基中的 基团取代的C1-C4烷基；可选地被ー个或两个选自羟基、-OC1-C4烷基和C1-C4烷基中的基团取代的杂环烷基； 可选地被ー个或两个选自羟基、-OC1-C4烷基、-NH2 .-MC1-C4烷基)H和-MC1-C4烷基) (C1-C4烷基)中的基团取代的-OC1-C6烷基；以及 可选地被羟基取代的C1-C6烷基。
4.根据权利要求3所述的至少ー种化学个体，其中R1选自O-甲基-2-羟基丙氧 基)吡啶-6-基、O-甲氧基乙氧基)吡啶基、2-( ニ甲基氨基)乙氧基-3-吡啶基、羟基 乙氧基-5-吡啶基、(3-甲基-3-羟基吖丁啶)吡啶-3-基、(3-甲基-3-羟基吖丁啶)吡 啶-2-基、(3-羟基吖丁啶)吡啶-2-基、(羟基(ニ甲基乙基))-5-吡啶基、(4-甲基-4-羟 基哌啶)吡啶-2-基、(3-甲基-3-羟基哌啶)吡啶-2-基、5-吗啉代吡啶-2-基、6-吗啉 代吡啶-3-基、((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-5-基、((2-羟基乙基)(甲基)氨 基)吡啶-5-基、2-甲氧基-4-吡啶基和2-羟基-5-吡啶基。
5.根据权利要求1所述的至少ー种化学个体，其中R1是被选自环烷基、 C1-C6烷基以及被一个或多个选自羟基和-OC1-C4烷基的基团取代的 C1-C6烷基中的一个或两个基团取代的吡唑基。
6.根据权利要求5所述的至少ー种化学个体，其中R1选自(2-羟基乙基)-IH-吡 唑-4-基、(2-羟基丙基)-IH-吡唑-4-基、O-甲氧基乙基)-IH-吡唑-4-基、1-乙 基-IH-吡唑-4-基、1-异丙基-IH-吡唑-4-基、3-环丙基-IH-吡唑-5-基和1-乙基-5-甲 基-IH-吡唑-3-基。
7.根据权利要求1所述的至少ー种化学个体，其中R1是
8.根据权利要求7所述的至少ー种化学个体，其中A是吡唑基、噁唑基、批咯基、噻唑基 或咪唑基，它们中的每个可选地被取代。
9.根据权利要求8所述的至少ー种化学个体，其中所述咪唑基被C1-C6烷基取代。
10.根据权利要求7所述的至少一种化学个体，其中R1选自IH-苯并[d]咪唑-6-基、 IH-苯并[d]咪唑-5-基、IH-吲唑-6-基、IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-6-基、苯并噁唑-6-基、苯并噁唑-5-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、IH-吲哚-6-基、 IH-吲哚-5-基、苯并噻唑-6-基和苯并噻唑-5-基。
11.根据权利要求1-10任一项所述的至少一种化学个体，其中&选自可选取代的杂芳基、可选地被氧和C1-C6烷基取代的二氢吲哚基以及可选地被氧取代的二氢苯并噁嗪基。
12.根据权利要求11所述的至少一种化学个体，其中&选自2，3_二甲基-2H-吲唑-6-基、IH-吲唑基-6-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-6-基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、1，3_苯并噁唑_6_基、3-氨基喹啉_6_基、2，3- 二氢-IH-吲哚-6-基、1H，2H，3H-吡啶并[2，3_b] [1,4]噁嗪_2_酮、苯并噻唑基、2-氨基喹唑啉-6-基、3，3- 二甲基二氢吲哚-2-酮、2，3- 二氢-IH-吲哚-2-酮、4-氟-IH-吲唑-6-基、 5-氟-IH-吲唑-6-基和3-氨基-IH-吲唑-6-基。
13.根据权利要求11所述的至少一种化学个体，其中民选自IH-吲唑基-6-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-6-基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、 1,3-苯并噁唑-6-基、3-氨基喹啉-6-基和2，3- 二氢-IH-吲哚-2-酮_6_基。
14.根据权利要求1所述的至少一种化学个体，其中式I的化合物选自Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1H-1，3-苯并二唑-6-胺；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-IH-吲唑-6-胺；N-[6-(IH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]卩比嗪-8-基]-1-甲基-1Η_1，3_苯并二唑-6-胺；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1，3-苯并噁唑-6-胺；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1，3-苯并噁唑-5-胺；5-116-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_醇；N-{咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基}-6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_胺；N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-IH-吲唑-5-胺；N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-IH-吲哚-6-胺；N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-IH-吲哚-5-胺；N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-1,3-苯并噻唑-6-胺N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-1,3-苯并噻唑-5-胺N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-2-甲氧基吡啶-4-胺6-[8-(1H-1，3_苯并二唑-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-3，4_:二氢4-苯并噁嗪-3-酮；244-{ 6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-IH-吡唑-1-基) 乙-ι-醇；344-{ 6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-IH-吡唑-1-基) 丙-ι-醇；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-1-甲氧基乙基)-IH-吡唑-4-胺；1-乙基-N-B-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-IH-吡唑-4-胺；N-W-(1，3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1H-1，3-苯并二唑-6-胺； Ν-[6-(1Η-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-IH-吲唑-6-胺； N-[6-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-IH-吲唑-5-胺； N-W-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]-IH-吲唑-6-胺；N-W-(3-氨基喹啉-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1，3-苯并噻唑-5-胺；6-{8-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}-3，4-二氢-2H-1， 4-苯并噁嗪-3-酮；N-W-(2，3-二氢-IH-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-2-甲氧基吡啶-4-胺；N-W-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1-(丙-2-基)-IH-吡唑-4-胺；1-甲基-N-M-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-1H-1，3-苯并二唑-6-胺；3-环丙基-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-IH-吡唑-5-胺； Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(吗啉-4-基)吡啶_3_胺； N-B-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(吗啉-4-基) 吡啶-3-胺；5-Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-2_N_(2-甲氧基乙基)-2_N_甲基吡啶-2，5-二胺；2-[(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)(甲基)氨基]乙-1-醇；1-[(6-{ 6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基) 氧]-2-甲基丙-2-醇；7-(8-{[1-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪_6_基)_1H， 2H，3H-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪 _2_ 酮；2-(4-{[6-(3，4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1,2-a]批嗪_8_基]氨基}-IH-吡唑-1-基)乙-1-醇；6-(8-{[1-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪_6_基)_3， 4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；244-{16-(1，3-苯并噻唑-5-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}_1Η_吡唑-ι-基)乙-ι-醇；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-6- -甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺；6-(8-116-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基)喹唑啉-2-胺；2-(4-{[6-(3，4_ 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪_8_基]氨基}-IH-吡唑-1-基)乙-1-醇；6-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基] 吡啶-3-胺；1-(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶_3_基)_3_甲基吖丁啶-3-醇；2-[(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶-2-基)氧] 乙-ι-醇；.3，3_ 二甲基-6-(8-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}咪唑并[l，2_a]吡嗪-6-基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-2-酮；1-(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)_3_甲基吖丁啶-3-醇；1-(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)吖丁啶-3-醇；2-(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)_2_甲基丙-ι-醇；1-[(5-{ 6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶-2-基) 氧]-2-甲基丙-2-醇；N-[5-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_7_基]_5_(吗啉-4-基)吡啶-2-胺；N-[5-(l-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]_5_(吗啉-4-基)吡啶-2-胺；6-(7-{[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基)-2，3-二氢-IH-吲哚-2-酮；N-[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]_6_(吗啉-4-基)吡啶-3-胺；N-[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]_6_(吗啉-4-基)吡啶-3-胺；2-[(6-{[5-(1Η-吲唑-6-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]氨基}吡啶_3_基)(甲基)氨基]乙-1-醇；6-(7-{[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；Ν-[5-(1Η-吲哚-6-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]_5_(吗啉-4-基)吡啶-2-胺； 6-(8-116-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-IH-吲哚-2-酮；N-[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]_6_(吗啉-4-基)吡啶-3-胺；2-[(5-U6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1,2-a]批嗪_8_基]氨基}吡啶-2-基)(甲基)氨基]乙-1-醇；N-[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]_6_(吗啉-4-基)吡啶-3-胺；1-(5-{16-(3，4-二氢-2!1-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]氨基} 吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇；Ν-[6-(1Η-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-胺；1-(5-{16-(3，4-二氢-2!1-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]氨基} 吡啶-2-基)吖丁啶-3-醇；Ν-[5-(1Η-1，3-苯并二唑-6-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-5-(吗啉-4-基)吡啶-2-胺；1-(5-{[6-(1Η-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)_4_甲基哌啶-4-醇；Ν-[6-(1Η-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(吗啉-4-基)吡啶_3_胺； 6-(8-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪_6_基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；1-乙基-N-B-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]卩比啶-8-基]-5-甲基-IH-吡唑-3-胺；6-[8-({6-[(2_羟基乙基)(甲基)氨基]吡啶_3_基}氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基]-3，4- 二氢-2H-1,4-苯并噁嗪_3_酮；1-(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)_3_甲基哌啶-3-醇；N-W-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-6-(吗啉-4-基)哒嗪_3_胺；7-(8-116-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基)-1H，2H， 3H-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2-酮；N-M-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6- -(丙-2-基)哌嗪基] 吡啶-3-胺；N-W-(4-氟代-IH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-胺；2-Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-5_N_(2-甲氧基乙基)-5_N_甲基吡啶-2，5-二胺；6-(1Η-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(5-吗啉代吡啶-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪_8_胺； 6-(3-氨基-IH-吲唑-6-基)-N-(5-吗啉代吡啶-2-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪_8_胺； 2-[(6-{ 6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)(甲基)氨基]乙-1-醇；1-(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)_4_甲基哌啶-4-醇；1-(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶-2-基)吖丁啶-3-醇；6-(1!1-吲哚-6-基)4-(5-吗啉代吡啶-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪_8_胺；和 N-W-(5-氟代-IH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-胺，(3S)-l-(5-{[6-(lH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]氨基}吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-3-醇，(3R)-l-(5-{[6-(lH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]氨基}吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-3-醇，1-(5-{[6-(1Η-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]氨基}吡啶_2_基)_3_甲基吖丁啶-3-醇，[OR)-4-(5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]氨基}吡啶-2-基) 吗啉-2-基]甲醇，[OS)-4-(5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]氨基}吡啶-2-基) 吗啉-2-基]甲醇，N-W-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶_5_胺，1-乙基-N-(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基)-IH-吡唑-4-胺，和2-{4-[(6-{IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基)氨基]-IH-吡唑-l-基}乙-1-醇。
15.一种药物组合物，包括权利要求1-14中任一项所述的至少一种化学个体，以及至少一种选自载体、佐剂和赋形剂的药学上可接受的媒介物。
16.用于治疗患有对Syk活性的抑制具有应答的疾病的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予有效量的根据权利要求1-14任一项所述的至少一种化学个体。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述患者是人。
18.根据权利要求16所述的方法，其中有效量的所述至少一种化学个体通过选自静脉内、肌内和非肠道的方法给药。
19.根据权利要求16所述的方法，其中有效量的所述至少一种化学个体通过口服给药。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是癌症。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是B细胞淋巴瘤和白血病。
22.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是类风湿性关节炎。
23.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是变应性鼻炎。
24.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
25.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是成人呼吸窘迫综合症(ARDs)。
26.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是变应性诱导的炎性疾病。
27.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是多发性硬化。
28.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是自体免疫性疾病。
29.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是炎性疾病。
30.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是急性炎症反应。
31.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是变应性疾病。
32.根据权利要求16所述的方法，其中所述对Syk活性的抑制具有应答的疾病是多囊性肾病。
33.用于确定样品中存在Syk的方法，包括在允许检测Syk活性的条件下使所述样品与权利要求1-14任一项所述的至少一种化学个体接触，检测所述样品中的Syk活性水平，并由此确定所述样品中是否存在Syk。
34.用于抑制B细胞活性的方法，包括使表达Syk的细胞与足以可检测地降低体外B细胞活性的量的权利要求1-14中任一项所述的至少一种化学个体接触。
35.用于抑制ATP水解的方法，所述方法包括使表达Syk的细胞与足以可检测地降低体外ATP水解水平的量的权利要求1-14中任一项所述的至少一种化学个体接触。
全文摘要
本文提供某些咪唑并哌嗪及其药物组合物。提供治疗患者的方法，所述患者患有对Syk活性的抑制具有应答的疾病和病症，所述方法包括向这样的患者给药对减少所述疾病或病症的病征或症状有效量的至少一种化学个体。还提供用于确定样品中是否存在Syk激酶的方法。
文档编号A61K31/535GK102307581SQ200980156329
公开日2012年1月4日 申请日期2009年12月7日 优先权日2008年12月8日
发明者凯文·S·柯里, 彼得·A·布卢姆格林, 斯科特·A·米切尔, 李承勋, 杰弗里·E·克罗普夫, 许建军, 道格拉斯·G·斯塔福德 申请人:吉利德康涅狄格股份有限公司
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