咪唑并吡嗪syk抑制剂的制作方法
专利名称：咪唑并吡嗪syk抑制剂的制作方法
技术领域：
本文提供了特定的咪唑并吡嗪(imidazopyrazine)、组合物以及它们的制造方法和应用。
背景技术：
人类酶的最大家族，蛋白激酶包含大大超过500个蛋白质。脾酪氨酸激酶(Syk) 是酪氨酸激酶的Syk家族中的一员，且是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号转导和生存的调节剂。Syk是在多种细胞类型中在免疫受体和整联蛋白介导信号转导中起关键作用的非受体型酪氨酸激酶，所述多种细胞类型包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜曙红细胞、嗜碱性细胞、嗜中性细胞、树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞、凝血细胞和破骨细胞。 这里所述的免疫受体包括传统的免疫受体和类似于免疫受体的分子。传统的免疫受体包括 B细胞和T细胞抗原受体以及各种免疫球蛋白受体(Fe受体)。类似于免疫受体的分子或者与免疫受体结构相关，或者参与类似的信号转导通路，且主要涉及包括嗜中性细胞活化、 自然杀伤细胞识别和破骨细胞活性的非适应性免疫功能。整联蛋白是在先天性免疫和适应性免疫两者中在白血球粘附和活化的控制中起关键作用的细胞表面受体。配体结合导致免疫受体和整联蛋白两者的活化，且导致免疫受体酪氨酸基活化基序(ITAMs)在受体关联的跨膜衔接蛋白的胞质面中的磷酸化，所述活化导致Src家族激酶被活化。Syk与衔接蛋白的磷酸化ITAM基序结合，从而导致Syk的活化和随后的磷酸化及下游信号通路的活化。Syk对于通过B细胞受体(BCR)信号转导的B细胞活化是必不可少的。SI在结合至磷酸化的BCR时变得活化，由此在BCR活化之后开始早期信号转导事件。通过BCR的 B细胞信号转导可导致宽范围的生物产量，这又依赖于B细胞的发育阶段。BCR信号的量级和持续时间必须受到精确调节。异常的BCR介导信号转导能引起失调的B细胞活化和/或导致多发性自身免疫和/或炎性疾病的病原自身抗体的形成。缺乏Syk的小鼠显示B细胞的受损成熟、减少的免疫球蛋白产生、折衷的与T细胞无关的免疫反应以及在BCR刺激时持久的钙信号的明显衰减。大量的证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫和/或炎性疾病的病因中的作用。为了耗尽B细胞而开发的基于蛋白质的疗法(如Rituxan)提供了一种用于治疗大量自身免疫和炎性疾病的方法。已知自身抗体及它们产生的免疫复合物在自身免疫和/或炎性疾病中起病原的作用。对这些抗体的病原反应依赖于通过Fc受体的信号转导，Fc受体又依赖于Syk。因为Syk在B细胞活化以及FcR依赖性信号转导中的作用，能够将Syk的抑制剂用作包括自身抗体产生的B细胞介导病原活性的抑制剂。因此，细胞中Syk酶活性的抑制通过其对自身抗体产生的作用而被提议为用于自身免疫性疾病的治疗。Syk还在FC ε RI介导肥大细胞脱颗粒和嗜曙红细胞活化中起关键作用。因此，Syk 还牵涉在包括哮喘的变应性紊乱中。Syk通过其SH2域结合至FC ε RI的磷酸化Υ链且对于下游信号转导是必不可少的。Syk缺乏的肥大细胞显示有缺陷的脱颗粒、花生四烯酸和细胞因子分泌。对于抑制肥大细胞中的Syk活性的药理剂也显示了上述情况。用Syk反义寡核苷酸的治疗在哮喘的动物模型中抑制了抗原诱发的嗜曙红细胞和嗜中性细胞的渗透。 Syk缺乏的嗜酸性细胞还显示出对FC ε RI刺激的反应而受损的活化。因此，Syk的小分子抑制剂对于治疗包括哮喘的过敏诱发的炎性疾病是有用的。Syk还在肥大细胞和单核细胞中表达且已经显示其对于这些细胞的功能很重要。 例如，小鼠中Syk缺乏与受损的IgE介导的肥大细胞活化有关，所述IgE介导的肥大细胞活化使TNF-α和其他炎性细胞因子释放的明显减少。还已经显示Syk激酶抑制剂在以细胞为基础的分析中抑制了肥大细胞脱颗粒。另外已经显示，Syk抑制剂在大鼠中抑制了抗原诱发的被动皮肤过敏反应、支气管缩小和支气管水肿。因此，可以将Syk活性的抑制用于治疗变应性紊乱、自身免疫性疾病和炎性疾病如SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDs)和哮喘。另外，报道了 Syk 在通过B细胞受体的配体非依赖性滋补型信号转导中起重要作用，已知所述信号转导是B 细胞中的重要生存信号转导。因此，可以将Syk活性的抑制用于治疗包括B细胞淋巴瘤和白血病的特定类型的癌症。 提供了选自式I的化合物及其药用盐的至少一种化学个体(化学实体，chemical其中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基卤素；羟基；羧基；氰基；
发明内容
entity)
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用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷氧基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基酰基，卤素，可选取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级烷基，用羟基取代的低级烷基，用低级烷氧基取代的低级烷基， 用一个、两个或三个卤素基团取代的低级烷基，可选取代的氨基，可选取代的杂环烷基，和氧代基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷氧基卤素，可选取代的氨基， 羟基，低级烷氧基，低级烷基，用羟基取代的低级烷基，用低级烷氧基取代的低级烷基，用一个、两个或三个商素基团取代的低级烷基，可选取代的氨基，可选取代的杂环烷基，和氧代基；杂芳基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；-C (0) NR6R7，其中&和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者&和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代；-S (O)2NR6R7，其中&和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者R6和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代，条件是&和R7中的至少一个不是氢；用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基羟基、低级烷氧基、可选取代的氨羰基、可选取代的氨基、羧基、氨羰基和杂环烷基；杂芳氧基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基羟基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、可选取代的氨基和用低级烷基可选取代的杂环烷基；或者
团都具有包括与6元芳环共享的原子的5至7个环原子，且上述每种基团都是可选取代的；&选自可选取代的芳基和可选取代的杂芳基；民选自氢、低级烷基和卤素；R4选自氢和低级烷基；以及Ii5 是氢，条件是如果民和R4是氢且R1是3-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基、4_ (吗啉_4_基) 苯基、3，4_ 二乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基、4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-( 二甲基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基苯基，则&不是用-(CO)NHR6取代的苯基，其中&是可选取代的芳基；如果R3和R4是氢且队是3，4- 二甲氧基苯基，则&不是用下述-(CO) NR8R9或-(SO2) NHR10取代的苯基，在所述-(CO) NR8R9中，&和&连接在一起形成可选取代的杂环烷基或可选取代的杂芳基，或者其中&是氢、甲基或乙基且&是氢、可选取代的芳基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的烷基或可选取代的杂芳基，其中所述苯基用选自甲基、甲氧基和卤素的基团进一步可选取代，在所述-(SO2)NHRltl中，R10是可选取代的苯基；如果R3和&是氢且R1是4_(吗啉-4-基)苯基，则R2不是吡啶基、2_氟苯基、 苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯基、2-甲氧基苯基、2，6_ 二甲氧基苯基、3-乙酰氨基苯基、 3-羧苯基、2-(羟甲基)苯基、呋喃基或3-(羟乙基氨基甲酰基)苯基；如果民和R4是氢且队是氯苯基，则&不是用哌啶-1-基-羰基或下述NH(CO) NHR12取代的苯基，在所述NH(CO)NHR12中，R12是用三氟甲基或者一个或多个卤素取代的苯基；如果民和R4是氢且R1是用可选取代的哌嗪基取代的苯基，则民不是3-氨基苯基； 如果R3和R4是氢且R1是4-氯苯基，则&不是4-羧基苯基、3_ (2- ( 二甲基氨基) 乙基氨基甲酰基)苯基或4-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基；以及如果R3和R4是氢且R1是4-(2-羟基-乙基)苯基或4_(羟乙基)苯基，则&不是2-甲氧基苯基或2-氟苯基；如果R3和R4是氢且队是4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯基或4_(2_羟基丙烷-2-基)苯基，则&不是用下述-(CO) NR8R9取代的苯基，在所述-(CO) NR8R9中，R8是氢且 R9是氢、甲基或可选取代的芳基，其中所述苯基用选自甲基的基团进一步可选取代；如果民和礼是氢且&是4_氨基甲酰基苯基，则R1不是4_(羟甲基)苯基、3-(1-羟乙基)苯基、4- (1H-咪唑-2-基)-3-甲基苯基、3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基、4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-(丙基氨基甲酰基)苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-(1Η-咪唑-2-基)苯基、 3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-5-基)苯基；如果R3和R4是氢且&是用氨基甲酰基取代的吡啶-3-基，则队不是3，4- 二甲氧
基苯基；如果R3和R4是氢且R1是4-乙氧基_3_甲氧基苯基，则&不是用甲基取代并进一步用下述-(CO)NRJ9取代的苯基，在所述-(CO)NRJ9中，R8是氢且&是4_(甲基氨基甲酰基)苯基；以及进一步的条件是&不是用-NHC(O)R11取代的苯基，其中R11是可选取代的芳基。还提供了选自式I的化合物及其药用盐的至少一种化学个体
权利要求
1.选自式I的化合物及其药用盐的至少一种化学个体
2.根据权利要求1所述的至少一种化学个体，其中，R3选自氢、甲基、乙基和氯。
3.根据权利要求2所述的至少一种化学个体，其中，R3是氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的至少一种化学个体，其中，R4选自氢和甲基。
5.根据权利要求4所述的至少一种化学个体，其中，R4是氢。
6.根据权利要求1所述的至少一种化学个体，其中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基卤素；羟基； 羧基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基； 用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基羟基、低级烷氧基、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、可选取代的氨基和氧代基； 杂芳基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；-C(O)NR6R7，其中，&和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者&和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代；-S(O)2NR6R7，其中，&和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者&和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代，条件是R6和R7中的至少一个不是氢；用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基羟基、低级烷氧基、可选取代的氨基、羧基、氨羰基和杂环烷基； 杂芳氧基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基轻基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、可选取代的氨基和用低级烷基可选取代的杂环烷基；或者R1是
7.根据权利要求1至6中任一项所述的至少一种化学个体，其中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基 卤素；羟基； 羧基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基； 用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基羟基、低级烷氧基、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、可选取代的氨基和氧代基； 杂芳基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；-C(O)NR6R7，其中，&和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者&和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代；-S(O)2NR6R7，其中，&和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者&和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代，条件是R6和R7中的至少一个不是氢；用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基羟基、低级烷氧基、可选取代的氨基、羧基、氨羰基和杂环烷基；杂芳氧基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基轻基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、可选取代的氨基和用低级烷基可选取代的杂环烷基。
8.根据权利要求7所述的至少一种化学个体，其中，札是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基卤素； 羟基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基羟基、低级烷氧基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基羟基、低级烷氧基、三氟甲基、可选取代的氨基和杂环烷基；以及-C(O)NR6R7，其中，&和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者&和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代。
9.根据权利要求8所述的至少一种化学个体，其中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基羟基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基羟基、低级烷氧基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基；用选自羟基和低级烷氧基的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基；以及用选自下述的一种或两种基团取代的低级烷基羟基、低级烷氧基、三氟甲基、可选取代的氨基和杂环烷基。
10.根据权利要求1所述的至少一种化学个体，其中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基卤素；羟基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基； 用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基； 用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基轻基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基和可选取代的氨基；或者R1是
11.根据权利要求10所述的至少一种化学个体，其中，队是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基卤素；羟基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基； 用可选取代的氨基可选取代的低级烷氧基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基；或者R1是
12.根据权利要求11所述的至少一种化学个体，其中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基羟基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；用选自羟基和可选取代的氨基的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基羟基、低级烷氧基、三氟甲基和可选取代的氨基。
13.根据权利要求12所述的至少一种化学个体，其中，队是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基羟基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基；低级烷氧基；以及用选自下述的一种或两种基团取代的低级烷基羟基、低级烷氧基、三氟甲基和可选取代的氨基。
14.根据权利要求13所述的至少一种化学个体，其中，R1选自(1-羟基环丁基)苯基、(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基、(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基、(1,1,1,3, 3，3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基、(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基、(2-羟乙基)(甲基)氨基)-3-甲氧基苯基、甲氧基乙基)(甲基)氨基)-3-甲氧基苯基、 (1-羟乙基)苯基、3，4- 二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-羟甲基-3-甲氧基苯基、3-羟甲基-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、4-( 二甲基氨基)丙氧基-3-甲氧基苯基、4-羟基丙氧基-3-甲氧基苯基、4- (2-羟基-1，1- 二甲基乙基)苯基、 4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基、4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基、 4-(吡咯烷-1-基)苯基、4-(3-羟基吡咯烷基)苯基、4-(4-羟基哌啶基)-3-甲氧基苯基、 4- (3-羟基氮杂环丁烷基)-3-甲氧基苯基、4- (3-羟基吡咯烷基)-3-甲氧基苯基、4- (2-甲氧基丙烷-2-基)苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基、4-(3-羟基-3-甲基哌啶基)苯基和3-羟甲基苯基。
15.根据权利要求1至6或10中任一项所述的至少一种化学个体，其中， R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基羟基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基； 用可选取代的氨基可选取代的低级烷氧基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基。
16.根据权利要求15所述的至少一种化学个体，其中，队是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基羟基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基； 低级烷氧基；以及用选自下述的一种或两种基团取代的低级烷基羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基。
17.根据权利要求16所述的至少一种化学个体，其中，队是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基羟基；用选自羟基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基； 低级烷氧基；以及用选自羟基和低级烷氧基的一种或两种基团取代的低级烷基。
18.根据权利要求15所述的至少一种化学个体，其中，R1选自(1-羟乙基)苯基、3， 4-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-羟甲基-3-甲氧基苯基、3-羟甲基-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、4-(二甲基氨基)丙氧基-3-甲氧基苯基、4-羟基丙氧基-3-甲氧基苯基、4- (2-羟基-1，1- 二甲基乙基)苯基、4- (1-羟基-1-甲基乙基)苯基、4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基、4-(吡咯烷-1-基)苯基、4-(3-羟基吡咯烷基)苯基、4-(4-羟基哌啶基)-3-甲氧基苯基、4-(3-羟基氮杂环丁烷基)-3-甲氧基苯基、4-(3-羟基吡咯烷基)-3-甲氧基苯基、4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基、4-(3-羟基-3-甲基哌啶基)苯基和3-羟甲基苯基。
19.根据权利要求1至6或10中任一项所述的至少一种化学个体，其中，
20.根据权利要求19所述的至少一种化学个体，其中，A是包含选自0和N的一个或多个杂原子的可选取代的杂环烷基基团。
21.根据权利要求20所述的至少一种化学个体，其中，所述杂环烷基基团用选自低级烷基和氧代基的一种或多种基团取代。
22.根据权利要求20所述的至少一种化学个体，其中，所述杂原子N被低级烷基取代。
23.根据权利要求19所述的至少一种化学个体，其中，R1选自3，4-二氢-2!1-苯并[b] [1,4]噁嗪-6-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_6_基、2，3，4，5-四氢苯并 [b] [1,4]氧杂氮杂革-7-基、5-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b] [1,4]氧杂氮杂草_7_基、2， 3- 二氢-IH-吲哚-2-酮-6-基和2，3- 二氢-IH-吲哚-2-酮_5_基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的至少一种化学个体，其中，&选自 可选取代的杂芳基；用选自低级烷基、卤素和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢苯并噁嗪基； 用选自低级烷基和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢喹喔啉基； 用氧代基可选取代的二氢苯并二唑基；用选自低级烷基和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢吲哚基；以及用选自下述的一种或多种基团取代的苯基可选取代的烷基、氰基、硝基、低级烷氧基、 卤素、磺酰基、可选取代的氨基和可选取代的杂芳基。
25.根据权利要求M所述的至少一种化学个体，其中，&选自 可选取代的吡啶基；嘧啶基； 苯硫基；用氨基可选取代的喹啉基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的吲唑基氨基甲酰基、卤素、低级烷基和氨基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的吲哚基低级烷基、氨基甲酰基； 用甲基或氨基可选取代的苯并咪唑基； 用低级烷基可选取代的苯并噻唑基； 苯并噁唑基； 苯并三唑基；用氨基可选取代的喹喔啉基；用下述可选取代的喹唑啉基氨基，用选自甲基、卤素和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢苯并噁嗪基；IH-吡咯并[3，2-b]吡啶基；用选自低级烷基、卤素和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢苯并噁嗪基； 用选自低级烷基和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢吲哚基；以及用选自下述的一种或多种基团取代的苯基可选取代的烷基、氰基、氯、氟、硝基、甲氧基、磺酰基、杂芳基、氨基和NHC(O)R12，其中R12是低级烷基。
26.根据权利要求25所述的至少一种化学个体，其中，民选自2，3_二氢-1，4-苯并二噁英-6-基、4-甲基-3,4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪_6_基、1，3-苯并噁唑_5_基、2H-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2，3- 二氢-IH-吲哚-6-基、2-甲基-1，2，3,4-四氢异喹啉-6-基、1-甲基-2，3-二氢-IH-吲哚-2-酮-6-基、1，2，3，4-四氢异喹啉_2_基-乙烷-1-酮-6-基、2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、2-氨基喹唑啉-6-基、2-羟乙基-2H-吲唑-6-基、1-羟乙基-2H-吲唑-6-基IH-吲唑-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基、3- ( 二乙基氨基)甲基-IH-吲唑-6-基、1，2- 二氢喹喔啉-2-酮-6-基、1，2- 二氢喹啉-2-酮-6-基、IH-吡唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基、 1' 2' - 二氢螺[环丙烷_1，3'-吲哚]-2'-酮-6-基、3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-吲哚-6-基、3- (1，3-噻唑-4-基亚甲基)-2,3- 二氢-IH-吲哚-2-酮-6-基、1-甲基-IH-吲唑-6-基、(N，N-二甲基氨羰基)吲哚-6-基、1，3-苯并噻唑-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、1H，2H，3H-吡啶并[2，3_b] [1,4]噁嗪-2-酮-6-基、2，2- 二氟-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、3-乙基-IH-吲唑-6-基、IH-吲哚-2-基、IH-吲哚-3-基、4-氟-IH-吲唑-6-基、1H-1，2，3-苯并三唑_6_基、2，3- 二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮-6-基、IH-I，3-苯并二唑-6-基、IH-吲哚-6-基、IH-吡咯并[3，2_b]吡啶-6-基、 1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基、1-甲基-IH-苯并 [d]咪唑-5-基、2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基、2-氧代二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪_6_基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基、3-氨基-IH-吲唑-5-基、3-氨基-IH-吲唑-6-基、3-氨基甲酰基-IH-吲唑-6-基、3-甲基-IH-吲唑-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-6-基、 4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯基、5-氟-IH-吲唑-6-基和二氢吲哚_6_基。
27.根据权利要求1至23中任一项所述的至少一种化学个体，其中, 选自可选取代的杂芳基，用低级烷基和氧代基可选取代的二氢苯并噁嗪基，以及用选自下述的一种或多种基团取代的苯基可选取代的烷基、氰基、硝基、低级烷氧基、卤素、磺酰基、可选取代的氨基和可选取代的杂芳基。
28.根据权利要求27所述的至少一种化学个体，其中，R2选自可选取代的吡啶基，嘧啶基，苯硫基，用氨基可选取代的喹啉基，用商素、氨基甲酰基、甲基或氨基可选取代的吲唑基，吲哚基，用选自低级烷基和氧代基的一种或两种基团可选取代的二氢吲哚基，用甲基或氨基可选取代的苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，用氨基可选取代的喹喔啉基，用氨基可选取代的喹唑啉基，用甲基和氧代基可选取代的二氢苯并噁嗪基，IH-吡咯并[3，2-b]吡啶基，以及用选自下述的一种或多种基团取代的苯基可选取代的烷基、氰基、氯、氟、硝基、甲氧基、磺酰基、杂芳基、氨基和NHC(O)R12，其中，R12是低级烷基。
29.根据权利要求观所述的至少一种化学个体，其中，民选自1H-1，3-苯并二唑-6-基、IH-吲哚-6-基、IH-卩比咯并[3，2-b]吡啶-6-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基、1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基、2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基、2-氧代二氢吲哚-6-基、3，3_ 二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基、 3-氨基-IH-吲唑-5-基、3-氨基-IH-吲唑-6-基、3-氨基甲酰基-IH-吲唑-6-基、3-甲基-IH-吲唑-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_6_基、4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯基、5-氟-IH-吲唑-6-基和二氢吲哚-6-基。
30.根据权利要求1至23中任一项所述的至少一种化学个体，其中, 选自可选取代的吡啶基，嘧啶基，苯硫基，用氨基可选取代的喹啉基，用甲基或氨基可选取代的吲唑基，吲哚基，用甲基或氨基可选取代的苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，用氨基可选取代的喹喔啉基，用氨基可选取代的喹唑啉基，用甲基和氧代基可选取代的二氢苯并噁嗪基，以及用选自下述的一种或多种基团取代的苯基可选取代的烷基、氰基、氯、氟、硝基、甲氧基、磺酰基、杂芳基、氨基和NHC(O)R12，其中R12是低级烷基。
31.根据权利要求30所述的至少一种化学个体，其中，&选自3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-硝基苯基、3-[(乙基氨基)甲基]苯基、4-[(乙基氨基)甲基]苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、 3-氟-4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、4-磺酰胺基苯基、3-磺酰胺基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-甲磺酰基苯基、2-氟吡啶-4-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、嘧啶-5-基、(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基苯基、(3-乙酰基哌嗪-1-基)甲基苯基、(3-哌嗪-1-基甲基)苯基、 (4-哌嗪-1-基甲基)苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-氨基苯基、3-氨基苯基、 噻吩-3-基、噻吩-2-基、IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-6-基、3-氨基-IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-6-基、3-甲基-IH-吲唑-5-基、2，3-二甲基-2H-吲唑-5-基、3-氨基-IH-吲唑-6-基、3-氨基-IH-吲唑-5-基、4_(1Η_咪唑-2-基)苯基、4-(1Η-咪唑-5-基)苯基、3-(1Η-咪唑-5-基)苯基、喹啉_6_基、2-氨基喹啉-6-基、3-氨基喹啉-6-基、1，3-苯并噻唑-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、2-氨基喹唑啉-6-基、3_(1， 3-噻唑-2-基)苯基、4-(1，3-噻唑-2-基)苯基、3-(1，3-噻唑-2-基)苯基、1，2_ 二氢吡啶-2-酮-5-基、4-(1，3-噁唑-2-基)苯基、3-(1，3-噁唑-2-基)苯基、2-氨基吡啶-5-基、 IH-I，2，3-苯并三唑-6-基、IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基、1，3-苯并噁唑-5-基、1，3-苯并噁唑-6-基、IH-吲哚-6-基、IH-吲哚-5-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基、 2-氨基-1H-1，3-苯并二唑-6-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑_6_基、2H，3H, 4H-吡啶并 [3,2-b] [1,4]噁嗪-3-酮-6-基、1H，2H，3H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪 _3_ 酮-6-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮_7_基、 4-甲基-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、2-甲基-3，4- 二氢-2Η_1，4_苯并噁嗪-3-酮-6-基、2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2Η-1，4-苯并噁嗪_3_酮-6-基、2-羟基喹啉-6-基、1-甲基-1，2- 二氢吡啶-2-酮-5-基和喹喔啉-2-醇-7-基。
32.一种药物组合物，包含根据权利要求1至31中任一项所述的至少一种化学个体以及选自载体、佐剂和赋形剂的至少一种药用媒介物。
33.一种用于治疗具有对Syk活性的抑制起反应的疾病的患者的方法，包括给予所述患者有效量的根据权利要求1至31中任一项所述的至少一种化学个体。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述患者是人。
35.根据权利要求33所述的方法，其中，通过选自静脉内、肌肉内和肠胃外的方法给予有效量的所述至少一种化学个体。
36.根据权利要求33所述的方法，其中，口服给予有效量的所述至少一种化学个体。
37.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是癌症。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是B细胞淋巴瘤和白血病。
39.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是类风湿性关节炎。
40.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是过敏性鼻炎。
41.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。
42.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是成人呼吸窘迫综合征(ARDs)。
43.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是过敏诱发的炎性疾病。
44.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是多发性硬化。
45.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是自身免疫性疾病。
46.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是炎性疾病。
47.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是急性炎症反应。
48.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是变应性紊乱。
49.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是多囊性肾病。
50.一种用于确定样品中Syk存在的方法，包括在允许检测Syk活性的条件下将所述样品与根据权利要求1至31中任一项所述的至少一种个体接触，检测所述样品中Syk活性的水平，以及由此确定所述样品中是否存在Syk。
51.一种用于抑制B细胞活性的方法，包括将表达Syk的细胞与足以可检测降低体外B 细胞活性的量的根据权利要求1至31中任一项所述的至少一种化学个体接触。
52.一种用于抑制ATP水解的方法，所述方法包括将表达Syk的细胞与足以可检测降低体外ATP水解水平的量的根据权利要求1至31中任一项所述的至少一种化学个体接触。
全文摘要
本发明提供了特定的咪唑并吡嗪及其药物组合物。提供了治疗患有对Syk活性的抑制起反应的特定疾病和病症的患者的方法，所述方法包括给予这种患者一定量的对减轻所述疾病或病症的病征或症状有效的至少一种化学个体。还提供了用于确定样品中Syk激酶是否存在的方法。
文档编号A61K31/495GK102307474SQ200980156331
公开日2012年1月4日 申请日期2009年12月7日 优先权日2008年12月8日
发明者凯文·S·柯里, 小安东尼奥·J·巴博萨, 彼得·A·布卢姆格林, 戴维·M·阿米斯特德, 斯科特·A·米切尔, 李承勋, 杰弗里·E·克罗普夫, 詹姆斯·P·哈丁, 许建军, 赵仲冬, 道格拉斯·G·斯塔福德 申请人:吉利德康涅狄格股份有限公司
技术领域：
本文提供了特定的咪唑并吡嗪(imidazopyrazine)、组合物以及它们的制造方法和应用。
背景技术：
人类酶的最大家族，蛋白激酶包含大大超过500个蛋白质。脾酪氨酸激酶(Syk) 是酪氨酸激酶的Syk家族中的一员，且是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号转导和生存的调节剂。Syk是在多种细胞类型中在免疫受体和整联蛋白介导信号转导中起关键作用的非受体型酪氨酸激酶，所述多种细胞类型包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜曙红细胞、嗜碱性细胞、嗜中性细胞、树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞、凝血细胞和破骨细胞。 这里所述的免疫受体包括传统的免疫受体和类似于免疫受体的分子。传统的免疫受体包括 B细胞和T细胞抗原受体以及各种免疫球蛋白受体(Fe受体)。类似于免疫受体的分子或者与免疫受体结构相关，或者参与类似的信号转导通路，且主要涉及包括嗜中性细胞活化、 自然杀伤细胞识别和破骨细胞活性的非适应性免疫功能。整联蛋白是在先天性免疫和适应性免疫两者中在白血球粘附和活化的控制中起关键作用的细胞表面受体。配体结合导致免疫受体和整联蛋白两者的活化，且导致免疫受体酪氨酸基活化基序(ITAMs)在受体关联的跨膜衔接蛋白的胞质面中的磷酸化，所述活化导致Src家族激酶被活化。Syk与衔接蛋白的磷酸化ITAM基序结合，从而导致Syk的活化和随后的磷酸化及下游信号通路的活化。Syk对于通过B细胞受体(BCR)信号转导的B细胞活化是必不可少的。SI在结合至磷酸化的BCR时变得活化，由此在BCR活化之后开始早期信号转导事件。通过BCR的 B细胞信号转导可导致宽范围的生物产量，这又依赖于B细胞的发育阶段。BCR信号的量级和持续时间必须受到精确调节。异常的BCR介导信号转导能引起失调的B细胞活化和/或导致多发性自身免疫和/或炎性疾病的病原自身抗体的形成。缺乏Syk的小鼠显示B细胞的受损成熟、减少的免疫球蛋白产生、折衷的与T细胞无关的免疫反应以及在BCR刺激时持久的钙信号的明显衰减。大量的证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫和/或炎性疾病的病因中的作用。为了耗尽B细胞而开发的基于蛋白质的疗法(如Rituxan)提供了一种用于治疗大量自身免疫和炎性疾病的方法。已知自身抗体及它们产生的免疫复合物在自身免疫和/或炎性疾病中起病原的作用。对这些抗体的病原反应依赖于通过Fc受体的信号转导，Fc受体又依赖于Syk。因为Syk在B细胞活化以及FcR依赖性信号转导中的作用，能够将Syk的抑制剂用作包括自身抗体产生的B细胞介导病原活性的抑制剂。因此，细胞中Syk酶活性的抑制通过其对自身抗体产生的作用而被提议为用于自身免疫性疾病的治疗。Syk还在FC ε RI介导肥大细胞脱颗粒和嗜曙红细胞活化中起关键作用。因此，Syk 还牵涉在包括哮喘的变应性紊乱中。Syk通过其SH2域结合至FC ε RI的磷酸化Υ链且对于下游信号转导是必不可少的。Syk缺乏的肥大细胞显示有缺陷的脱颗粒、花生四烯酸和细胞因子分泌。对于抑制肥大细胞中的Syk活性的药理剂也显示了上述情况。用Syk反义寡核苷酸的治疗在哮喘的动物模型中抑制了抗原诱发的嗜曙红细胞和嗜中性细胞的渗透。 Syk缺乏的嗜酸性细胞还显示出对FC ε RI刺激的反应而受损的活化。因此，Syk的小分子抑制剂对于治疗包括哮喘的过敏诱发的炎性疾病是有用的。Syk还在肥大细胞和单核细胞中表达且已经显示其对于这些细胞的功能很重要。 例如，小鼠中Syk缺乏与受损的IgE介导的肥大细胞活化有关，所述IgE介导的肥大细胞活化使TNF-α和其他炎性细胞因子释放的明显减少。还已经显示Syk激酶抑制剂在以细胞为基础的分析中抑制了肥大细胞脱颗粒。另外已经显示，Syk抑制剂在大鼠中抑制了抗原诱发的被动皮肤过敏反应、支气管缩小和支气管水肿。因此，可以将Syk活性的抑制用于治疗变应性紊乱、自身免疫性疾病和炎性疾病如SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDs)和哮喘。另外，报道了 Syk 在通过B细胞受体的配体非依赖性滋补型信号转导中起重要作用，已知所述信号转导是B 细胞中的重要生存信号转导。因此，可以将Syk活性的抑制用于治疗包括B细胞淋巴瘤和白血病的特定类型的癌症。 提供了选自式I的化合物及其药用盐的至少一种化学个体(化学实体，chemical其中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基卤素；羟基；羧基；氰基；
发明内容
entity)
15
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷氧基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基酰基，卤素，可选取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级烷基，用羟基取代的低级烷基，用低级烷氧基取代的低级烷基， 用一个、两个或三个卤素基团取代的低级烷基，可选取代的氨基，可选取代的杂环烷基，和氧代基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷氧基卤素，可选取代的氨基， 羟基，低级烷氧基，低级烷基，用羟基取代的低级烷基，用低级烷氧基取代的低级烷基，用一个、两个或三个商素基团取代的低级烷基，可选取代的氨基，可选取代的杂环烷基，和氧代基；杂芳基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；-C (0) NR6R7，其中&和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者&和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代；-S (O)2NR6R7，其中&和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者R6和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代，条件是&和R7中的至少一个不是氢；用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基羟基、低级烷氧基、可选取代的氨羰基、可选取代的氨基、羧基、氨羰基和杂环烷基；杂芳氧基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基羟基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、可选取代的氨基和用低级烷基可选取代的杂环烷基；或者
团都具有包括与6元芳环共享的原子的5至7个环原子，且上述每种基团都是可选取代的；&选自可选取代的芳基和可选取代的杂芳基；民选自氢、低级烷基和卤素；R4选自氢和低级烷基；以及Ii5 是氢，条件是如果民和R4是氢且R1是3-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基、4_ (吗啉_4_基) 苯基、3，4_ 二乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基、4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-( 二甲基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基苯基，则&不是用-(CO)NHR6取代的苯基，其中&是可选取代的芳基；如果R3和R4是氢且队是3，4- 二甲氧基苯基，则&不是用下述-(CO) NR8R9或-(SO2) NHR10取代的苯基，在所述-(CO) NR8R9中，&和&连接在一起形成可选取代的杂环烷基或可选取代的杂芳基，或者其中&是氢、甲基或乙基且&是氢、可选取代的芳基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的烷基或可选取代的杂芳基，其中所述苯基用选自甲基、甲氧基和卤素的基团进一步可选取代，在所述-(SO2)NHRltl中，R10是可选取代的苯基；如果R3和&是氢且R1是4_(吗啉-4-基)苯基，则R2不是吡啶基、2_氟苯基、 苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯基、2-甲氧基苯基、2，6_ 二甲氧基苯基、3-乙酰氨基苯基、 3-羧苯基、2-(羟甲基)苯基、呋喃基或3-(羟乙基氨基甲酰基)苯基；如果民和R4是氢且队是氯苯基，则&不是用哌啶-1-基-羰基或下述NH(CO) NHR12取代的苯基，在所述NH(CO)NHR12中，R12是用三氟甲基或者一个或多个卤素取代的苯基；如果民和R4是氢且R1是用可选取代的哌嗪基取代的苯基，则民不是3-氨基苯基； 如果R3和R4是氢且R1是4-氯苯基，则&不是4-羧基苯基、3_ (2- ( 二甲基氨基) 乙基氨基甲酰基)苯基或4-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基；以及如果R3和R4是氢且R1是4-(2-羟基-乙基)苯基或4_(羟乙基)苯基，则&不是2-甲氧基苯基或2-氟苯基；如果R3和R4是氢且队是4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯基或4_(2_羟基丙烷-2-基)苯基，则&不是用下述-(CO) NR8R9取代的苯基，在所述-(CO) NR8R9中，R8是氢且 R9是氢、甲基或可选取代的芳基，其中所述苯基用选自甲基的基团进一步可选取代；如果民和礼是氢且&是4_氨基甲酰基苯基，则R1不是4_(羟甲基)苯基、3-(1-羟乙基)苯基、4- (1H-咪唑-2-基)-3-甲基苯基、3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基、4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-(丙基氨基甲酰基)苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-(1Η-咪唑-2-基)苯基、 3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-5-基)苯基；如果R3和R4是氢且&是用氨基甲酰基取代的吡啶-3-基，则队不是3，4- 二甲氧
基苯基；如果R3和R4是氢且R1是4-乙氧基_3_甲氧基苯基，则&不是用甲基取代并进一步用下述-(CO)NRJ9取代的苯基，在所述-(CO)NRJ9中，R8是氢且&是4_(甲基氨基甲酰基)苯基；以及进一步的条件是&不是用-NHC(O)R11取代的苯基，其中R11是可选取代的芳基。还提供了选自式I的化合物及其药用盐的至少一种化学个体
权利要求
1.选自式I的化合物及其药用盐的至少一种化学个体
2.根据权利要求1所述的至少一种化学个体，其中，R3选自氢、甲基、乙基和氯。
3.根据权利要求2所述的至少一种化学个体，其中，R3是氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的至少一种化学个体，其中，R4选自氢和甲基。
5.根据权利要求4所述的至少一种化学个体，其中，R4是氢。
6.根据权利要求1所述的至少一种化学个体，其中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基卤素；羟基； 羧基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基； 用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基羟基、低级烷氧基、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、可选取代的氨基和氧代基； 杂芳基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；-C(O)NR6R7，其中，&和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者&和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代；-S(O)2NR6R7，其中，&和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者&和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代，条件是R6和R7中的至少一个不是氢；用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基羟基、低级烷氧基、可选取代的氨基、羧基、氨羰基和杂环烷基； 杂芳氧基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基轻基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、可选取代的氨基和用低级烷基可选取代的杂环烷基；或者R1是
7.根据权利要求1至6中任一项所述的至少一种化学个体，其中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基 卤素；羟基； 羧基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基； 用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基羟基、低级烷氧基、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、可选取代的氨基和氧代基； 杂芳基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；-C(O)NR6R7，其中，&和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者&和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代；-S(O)2NR6R7，其中，&和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者&和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代，条件是R6和R7中的至少一个不是氢；用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基羟基、低级烷氧基、可选取代的氨基、羧基、氨羰基和杂环烷基；杂芳氧基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基轻基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、可选取代的氨基和用低级烷基可选取代的杂环烷基。
8.根据权利要求7所述的至少一种化学个体，其中，札是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基卤素； 羟基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基羟基、低级烷氧基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基羟基、低级烷氧基、三氟甲基、可选取代的氨基和杂环烷基；以及-C(O)NR6R7，其中，&和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者&和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代。
9.根据权利要求8所述的至少一种化学个体，其中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基羟基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基羟基、低级烷氧基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基；用选自羟基和低级烷氧基的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基；以及用选自下述的一种或两种基团取代的低级烷基羟基、低级烷氧基、三氟甲基、可选取代的氨基和杂环烷基。
10.根据权利要求1所述的至少一种化学个体，其中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基卤素；羟基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基； 用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基； 用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基轻基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基和可选取代的氨基；或者R1是
11.根据权利要求10所述的至少一种化学个体，其中，队是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基卤素；羟基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基； 用可选取代的氨基可选取代的低级烷氧基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基；或者R1是
12.根据权利要求11所述的至少一种化学个体，其中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基羟基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；用选自羟基和可选取代的氨基的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基羟基、低级烷氧基、三氟甲基和可选取代的氨基。
13.根据权利要求12所述的至少一种化学个体，其中，队是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基羟基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基；低级烷氧基；以及用选自下述的一种或两种基团取代的低级烷基羟基、低级烷氧基、三氟甲基和可选取代的氨基。
14.根据权利要求13所述的至少一种化学个体，其中，R1选自(1-羟基环丁基)苯基、(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基、(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基、(1,1,1,3, 3，3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基、(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基、(2-羟乙基)(甲基)氨基)-3-甲氧基苯基、甲氧基乙基)(甲基)氨基)-3-甲氧基苯基、 (1-羟乙基)苯基、3，4- 二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-羟甲基-3-甲氧基苯基、3-羟甲基-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、4-( 二甲基氨基)丙氧基-3-甲氧基苯基、4-羟基丙氧基-3-甲氧基苯基、4- (2-羟基-1，1- 二甲基乙基)苯基、 4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基、4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基、 4-(吡咯烷-1-基)苯基、4-(3-羟基吡咯烷基)苯基、4-(4-羟基哌啶基)-3-甲氧基苯基、 4- (3-羟基氮杂环丁烷基)-3-甲氧基苯基、4- (3-羟基吡咯烷基)-3-甲氧基苯基、4- (2-甲氧基丙烷-2-基)苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基、4-(3-羟基-3-甲基哌啶基)苯基和3-羟甲基苯基。
15.根据权利要求1至6或10中任一项所述的至少一种化学个体，其中， R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基羟基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基； 用可选取代的氨基可选取代的低级烷氧基；以及用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基。
16.根据权利要求15所述的至少一种化学个体，其中，队是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基羟基；用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基； 低级烷氧基；以及用选自下述的一种或两种基团取代的低级烷基羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基。
17.根据权利要求16所述的至少一种化学个体，其中，队是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基羟基；用选自羟基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基； 低级烷氧基；以及用选自羟基和低级烷氧基的一种或两种基团取代的低级烷基。
18.根据权利要求15所述的至少一种化学个体，其中，R1选自(1-羟乙基)苯基、3， 4-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-羟甲基-3-甲氧基苯基、3-羟甲基-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、4-(二甲基氨基)丙氧基-3-甲氧基苯基、4-羟基丙氧基-3-甲氧基苯基、4- (2-羟基-1，1- 二甲基乙基)苯基、4- (1-羟基-1-甲基乙基)苯基、4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基、4-(吡咯烷-1-基)苯基、4-(3-羟基吡咯烷基)苯基、4-(4-羟基哌啶基)-3-甲氧基苯基、4-(3-羟基氮杂环丁烷基)-3-甲氧基苯基、4-(3-羟基吡咯烷基)-3-甲氧基苯基、4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基、4-(3-羟基-3-甲基哌啶基)苯基和3-羟甲基苯基。
19.根据权利要求1至6或10中任一项所述的至少一种化学个体，其中，
20.根据权利要求19所述的至少一种化学个体，其中，A是包含选自0和N的一个或多个杂原子的可选取代的杂环烷基基团。
21.根据权利要求20所述的至少一种化学个体，其中，所述杂环烷基基团用选自低级烷基和氧代基的一种或多种基团取代。
22.根据权利要求20所述的至少一种化学个体，其中，所述杂原子N被低级烷基取代。
23.根据权利要求19所述的至少一种化学个体，其中，R1选自3，4-二氢-2!1-苯并[b] [1,4]噁嗪-6-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_6_基、2，3，4，5-四氢苯并 [b] [1,4]氧杂氮杂革-7-基、5-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b] [1,4]氧杂氮杂草_7_基、2， 3- 二氢-IH-吲哚-2-酮-6-基和2，3- 二氢-IH-吲哚-2-酮_5_基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的至少一种化学个体，其中，&选自 可选取代的杂芳基；用选自低级烷基、卤素和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢苯并噁嗪基； 用选自低级烷基和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢喹喔啉基； 用氧代基可选取代的二氢苯并二唑基；用选自低级烷基和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢吲哚基；以及用选自下述的一种或多种基团取代的苯基可选取代的烷基、氰基、硝基、低级烷氧基、 卤素、磺酰基、可选取代的氨基和可选取代的杂芳基。
25.根据权利要求M所述的至少一种化学个体，其中，&选自 可选取代的吡啶基；嘧啶基； 苯硫基；用氨基可选取代的喹啉基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的吲唑基氨基甲酰基、卤素、低级烷基和氨基；用选自下述的一种或两种基团可选取代的吲哚基低级烷基、氨基甲酰基； 用甲基或氨基可选取代的苯并咪唑基； 用低级烷基可选取代的苯并噻唑基； 苯并噁唑基； 苯并三唑基；用氨基可选取代的喹喔啉基；用下述可选取代的喹唑啉基氨基，用选自甲基、卤素和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢苯并噁嗪基；IH-吡咯并[3，2-b]吡啶基；用选自低级烷基、卤素和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢苯并噁嗪基； 用选自低级烷基和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢吲哚基；以及用选自下述的一种或多种基团取代的苯基可选取代的烷基、氰基、氯、氟、硝基、甲氧基、磺酰基、杂芳基、氨基和NHC(O)R12，其中R12是低级烷基。
26.根据权利要求25所述的至少一种化学个体，其中，民选自2，3_二氢-1，4-苯并二噁英-6-基、4-甲基-3,4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪_6_基、1，3-苯并噁唑_5_基、2H-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2，3- 二氢-IH-吲哚-6-基、2-甲基-1，2，3,4-四氢异喹啉-6-基、1-甲基-2，3-二氢-IH-吲哚-2-酮-6-基、1，2，3，4-四氢异喹啉_2_基-乙烷-1-酮-6-基、2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、2-氨基喹唑啉-6-基、2-羟乙基-2H-吲唑-6-基、1-羟乙基-2H-吲唑-6-基IH-吲唑-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基、3- ( 二乙基氨基)甲基-IH-吲唑-6-基、1，2- 二氢喹喔啉-2-酮-6-基、1，2- 二氢喹啉-2-酮-6-基、IH-吡唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基、 1' 2' - 二氢螺[环丙烷_1，3'-吲哚]-2'-酮-6-基、3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-吲哚-6-基、3- (1，3-噻唑-4-基亚甲基)-2,3- 二氢-IH-吲哚-2-酮-6-基、1-甲基-IH-吲唑-6-基、(N，N-二甲基氨羰基)吲哚-6-基、1，3-苯并噻唑-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、1H，2H，3H-吡啶并[2，3_b] [1,4]噁嗪-2-酮-6-基、2，2- 二氟-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、3-乙基-IH-吲唑-6-基、IH-吲哚-2-基、IH-吲哚-3-基、4-氟-IH-吲唑-6-基、1H-1，2，3-苯并三唑_6_基、2，3- 二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮-6-基、IH-I，3-苯并二唑-6-基、IH-吲哚-6-基、IH-吡咯并[3，2_b]吡啶-6-基、 1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基、1-甲基-IH-苯并 [d]咪唑-5-基、2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基、2-氧代二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪_6_基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基、3-氨基-IH-吲唑-5-基、3-氨基-IH-吲唑-6-基、3-氨基甲酰基-IH-吲唑-6-基、3-甲基-IH-吲唑-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-6-基、 4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯基、5-氟-IH-吲唑-6-基和二氢吲哚_6_基。
27.根据权利要求1至23中任一项所述的至少一种化学个体，其中, 选自可选取代的杂芳基，用低级烷基和氧代基可选取代的二氢苯并噁嗪基，以及用选自下述的一种或多种基团取代的苯基可选取代的烷基、氰基、硝基、低级烷氧基、卤素、磺酰基、可选取代的氨基和可选取代的杂芳基。
28.根据权利要求27所述的至少一种化学个体，其中，R2选自可选取代的吡啶基，嘧啶基，苯硫基，用氨基可选取代的喹啉基，用商素、氨基甲酰基、甲基或氨基可选取代的吲唑基，吲哚基，用选自低级烷基和氧代基的一种或两种基团可选取代的二氢吲哚基，用甲基或氨基可选取代的苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，用氨基可选取代的喹喔啉基，用氨基可选取代的喹唑啉基，用甲基和氧代基可选取代的二氢苯并噁嗪基，IH-吡咯并[3，2-b]吡啶基，以及用选自下述的一种或多种基团取代的苯基可选取代的烷基、氰基、氯、氟、硝基、甲氧基、磺酰基、杂芳基、氨基和NHC(O)R12，其中，R12是低级烷基。
29.根据权利要求观所述的至少一种化学个体，其中，民选自1H-1，3-苯并二唑-6-基、IH-吲哚-6-基、IH-卩比咯并[3，2-b]吡啶-6-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基、1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基、2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基、2-氧代二氢吲哚-6-基、3，3_ 二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基、 3-氨基-IH-吲唑-5-基、3-氨基-IH-吲唑-6-基、3-氨基甲酰基-IH-吲唑-6-基、3-甲基-IH-吲唑-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_6_基、4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯基、5-氟-IH-吲唑-6-基和二氢吲哚-6-基。
30.根据权利要求1至23中任一项所述的至少一种化学个体，其中, 选自可选取代的吡啶基，嘧啶基，苯硫基，用氨基可选取代的喹啉基，用甲基或氨基可选取代的吲唑基，吲哚基，用甲基或氨基可选取代的苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，用氨基可选取代的喹喔啉基，用氨基可选取代的喹唑啉基，用甲基和氧代基可选取代的二氢苯并噁嗪基，以及用选自下述的一种或多种基团取代的苯基可选取代的烷基、氰基、氯、氟、硝基、甲氧基、磺酰基、杂芳基、氨基和NHC(O)R12，其中R12是低级烷基。
31.根据权利要求30所述的至少一种化学个体，其中，&选自3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-硝基苯基、3-[(乙基氨基)甲基]苯基、4-[(乙基氨基)甲基]苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、 3-氟-4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、4-磺酰胺基苯基、3-磺酰胺基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-甲磺酰基苯基、2-氟吡啶-4-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、嘧啶-5-基、(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基苯基、(3-乙酰基哌嗪-1-基)甲基苯基、(3-哌嗪-1-基甲基)苯基、 (4-哌嗪-1-基甲基)苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-氨基苯基、3-氨基苯基、 噻吩-3-基、噻吩-2-基、IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-6-基、3-氨基-IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-6-基、3-甲基-IH-吲唑-5-基、2，3-二甲基-2H-吲唑-5-基、3-氨基-IH-吲唑-6-基、3-氨基-IH-吲唑-5-基、4_(1Η_咪唑-2-基)苯基、4-(1Η-咪唑-5-基)苯基、3-(1Η-咪唑-5-基)苯基、喹啉_6_基、2-氨基喹啉-6-基、3-氨基喹啉-6-基、1，3-苯并噻唑-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、2-氨基喹唑啉-6-基、3_(1， 3-噻唑-2-基)苯基、4-(1，3-噻唑-2-基)苯基、3-(1，3-噻唑-2-基)苯基、1，2_ 二氢吡啶-2-酮-5-基、4-(1，3-噁唑-2-基)苯基、3-(1，3-噁唑-2-基)苯基、2-氨基吡啶-5-基、 IH-I，2，3-苯并三唑-6-基、IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基、1，3-苯并噁唑-5-基、1，3-苯并噁唑-6-基、IH-吲哚-6-基、IH-吲哚-5-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基、 2-氨基-1H-1，3-苯并二唑-6-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑_6_基、2H，3H, 4H-吡啶并 [3,2-b] [1,4]噁嗪-3-酮-6-基、1H，2H，3H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪 _3_ 酮-6-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮_7_基、 4-甲基-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、2-甲基-3，4- 二氢-2Η_1，4_苯并噁嗪-3-酮-6-基、2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2Η-1，4-苯并噁嗪_3_酮-6-基、2-羟基喹啉-6-基、1-甲基-1，2- 二氢吡啶-2-酮-5-基和喹喔啉-2-醇-7-基。
32.一种药物组合物，包含根据权利要求1至31中任一项所述的至少一种化学个体以及选自载体、佐剂和赋形剂的至少一种药用媒介物。
33.一种用于治疗具有对Syk活性的抑制起反应的疾病的患者的方法，包括给予所述患者有效量的根据权利要求1至31中任一项所述的至少一种化学个体。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述患者是人。
35.根据权利要求33所述的方法，其中，通过选自静脉内、肌肉内和肠胃外的方法给予有效量的所述至少一种化学个体。
36.根据权利要求33所述的方法，其中，口服给予有效量的所述至少一种化学个体。
37.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是癌症。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是B细胞淋巴瘤和白血病。
39.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是类风湿性关节炎。
40.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是过敏性鼻炎。
41.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。
42.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是成人呼吸窘迫综合征(ARDs)。
43.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是过敏诱发的炎性疾病。
44.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是多发性硬化。
45.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是自身免疫性疾病。
46.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是炎性疾病。
47.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是急性炎症反应。
48.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是变应性紊乱。
49.根据权利要求33所述的方法，其中，所述对Syk活性的抑制起反应的疾病是多囊性肾病。
50.一种用于确定样品中Syk存在的方法，包括在允许检测Syk活性的条件下将所述样品与根据权利要求1至31中任一项所述的至少一种个体接触，检测所述样品中Syk活性的水平，以及由此确定所述样品中是否存在Syk。
51.一种用于抑制B细胞活性的方法，包括将表达Syk的细胞与足以可检测降低体外B 细胞活性的量的根据权利要求1至31中任一项所述的至少一种化学个体接触。
52.一种用于抑制ATP水解的方法，所述方法包括将表达Syk的细胞与足以可检测降低体外ATP水解水平的量的根据权利要求1至31中任一项所述的至少一种化学个体接触。
全文摘要
本发明提供了特定的咪唑并吡嗪及其药物组合物。提供了治疗患有对Syk活性的抑制起反应的特定疾病和病症的患者的方法，所述方法包括给予这种患者一定量的对减轻所述疾病或病症的病征或症状有效的至少一种化学个体。还提供了用于确定样品中Syk激酶是否存在的方法。
文档编号A61K31/495GK102307474SQ200980156331
公开日2012年1月4日 申请日期2009年12月7日 优先权日2008年12月8日
发明者凯文·S·柯里, 小安东尼奥·J·巴博萨, 彼得·A·布卢姆格林, 戴维·M·阿米斯特德, 斯科特·A·米切尔, 李承勋, 杰弗里·E·克罗普夫, 詹姆斯·P·哈丁, 许建军, 赵仲冬, 道格拉斯·G·斯塔福德 申请人:吉利德康涅狄格股份有限公司
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