盐酸纳美芬二水合物的制作方法
专利名称：盐酸纳美芬二水合物的制作方法
盐酸纳美芬二水合物本发明涉及一种新的不吸湿形式的盐酸纳美芬，即盐酸纳美芬二水合物，尤其是口服剂型，并涉及其制备方法。背景纳美芬是一种已知的类阿片受体拮抗剂，其可抑制所给予的类阿片激动剂和由类阿片系统内源性产生的激动剂两者的药理性效应。纳美芬作为拮抗剂的临床有效性源于其快速(并选择性地)逆转这些阿片类激动剂的作用的能力，包括在中枢神经系统和呼吸系统中常见的阻抑。纳美芬最初被研制用于治疗酒精依赖，其中当患者认为迫切地要饮酒时，服用 (在喝酒前约1-2小时)10_40mg的剂量已显示出很好的效果(Karhuvaara等，Alcohol. Clin. Exp. Res. , (2007)，Vol. 31 No. 7. pp 1179-1187)。另外，还研究出纳美芬用于治疗其它成瘾症，如病理性赌博和购物成瘾。在这些研究性程序和试验中，已用纳美芬例如作为亲代溶液(Revex )。纳美芬是一种结构上类似于阿片制剂拮抗剂纳曲酮的阿片制剂衍生物。相对于纳曲酮，纳美芬的优点包括较长的半衰期、较大的口服生物利用度和未发现剂量依赖性肝毒性。纳美芬和纳曲酮的区别在于在纳曲酮的6-位上的酮基被亚甲基(CH2)取代，其大大增加了对μ-类阿片受体的结合亲和力。纳美芬对其它类阿片受体(κ和δ受体)也具有高度的亲和力，并被认为是一种能阻断所有三种受体的“万能拮抗剂”。纳美芬可根据Hanh 等(J. Med. Chem.，18，259-262 (1975)、Mallinckrodt (美国 4，751，307)和Meltzner等(美国专利号4，535，157)所述的方法制备。通过采用以上所提的方法，得到纳美芬的游离碱，接着可通过使用常规方法，将其转化为盐酸盐。IHiSBrittain (Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients (M 品和辅料的解析特征)(1996)，Vol 24，pp. 351-395)，可将盐酸纳美芬从水重结晶，得到纯的药品，其不可避免地包含一水合物晶相。在该相同的综述中，盐酸纳美芬的一水合物相被描述为基本上不吸湿的，因为其仅能吸收最高至的外来水分。本发明的发明人已发现与文献相反，作为一水合物的盐酸纳美芬具有吸湿性。因此，目前需要提供一种新的、稳定的且非吸湿性的纳美芬的水合物形式以及制备它的方法。发明概述本发明涉及下式代表的优选晶体形式的盐酸纳美芬二水合物。
权利要求
1.下式代表的化合物
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是盐酸纳美芬二水合物。
3.权利要求1或2中任一项的化合物，其中所述化合物是晶体形式。
4.权利要求3的化合物，其中所述晶体形式的化合物的特征在于采用CuKal辐射的 X-射线粉末衍射图谱的2 θ值在8. 99有峰。
5.权利要求4的化合物，其中所述晶体形式的化合物特征还在于采用CuKal辐射的 X-射线粉末衍射图谱的2 θ值在10. 63、15. 24,16. 55和/或17. 20的一处或多处有峰。
6.前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物为非吸湿性的，因此在25°C暴露于 95% RH时，少于1%，如少于0. 5%，如少于0. 3% w/w的水分被吸收。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中在相对湿度约10%-约95%时，含水量为约 8% -约 9%。
8.一种获得权利要求1-7中任一项的化合物的方法，包含步骤(1)将盐酸纳美芬(17-(环丙基甲基)-4，5-a -环氧-6-亚甲基吗啡烷_3，14- 二醇盐酸盐)和例如水的水溶液混合，(2)任选加热该混合物，(3)任选蒸馏该混合物，(4)搅拌该混合物直至完成转化，和(5)分离形成的固体。
9.权利要求8的方法，其中将中的混合物搅拌至少1小时。
10.权利要求8和9中任一项的方法，其中步骤(1)中所用的例如水的水溶液的比率范围为约0. 9ml-约細1水溶液/盐酸纳美芬(g)，如约Iml-约2ml水溶液/盐酸纳美芬 (g)，更优选1. 5ml水溶液/盐酸纳美芬(g)。
11.权利要求8-10中任一项的方法，其中步骤(1)中所用的盐酸纳美芬为水合形式，如一水合物形式。
12.权利要求8-10中任一项的方法，其中步骤(1)中所用的盐酸纳美芬为溶剂化形式或水合形式和溶剂化形式的混合物。
13.权利要求8-12中任一项的方法，其中在步骤(2)和/或(3)中进行搅拌。
14.权利要求8-13中任一项的方法，其中步骤中的搅拌在约0°C-约45°C，如 20°C -约 40°C进行。
15.权利要求8-14中任一项的方法，其中步骤(5)中形成的固体的分离在约0°C-约 20°C，如约0°C -约5°C进行。
16.权利要求8-15中任一项的方法，其中所得到的化合物为至少98%化学纯，如至少 99%化学纯或至少99. 5%化学纯。
17.权利要求8-16中任一项的方法，所述方法用于获得用于药用组合物中的权利要求 1-7中任一项定义的化合物。
18.一种获得权利要求1-7中任一项的化合物的方法，其包含步骤(a)将盐酸纳美芬(17-(环丙基甲基)-4，5-α -环氧_6_亚甲基吗啡烷_3，14- 二醇盐酸盐)和例如水的水溶液混合，(b)加热该混合物，得到基本均相的溶液，(c)任选蒸馏(b)中得到的混合物，(d)冷却(b)或(c)中得到的溶液，接着加入盐酸纳美芬晶种，和(e)分离形成的固体。
19.权利要求18的方法，其中步骤(a)中所用的例如水的水溶液的量的范围为约0.9ml-约細1水溶液/盐酸纳美芬(g)，如约Iml-约2ml水溶液/盐酸纳美芬(g)，或约1.5ml水溶液/盐酸纳美芬(g)。
20.权利要求18-19中任一项的方法，其中进行步骤(b)中的加热以达到约50°C-约 IOO0C的温度，如约50°C -约90°C，或约70°C -约85°C。
21.权利要求18-20中任一项的方法，其中将步骤(d)中的溶液冷却至40-50°C之间的温度，然后在该温度加入晶种。
22.权利要求18-21中任一项的方法，其中步骤(d)中加入的晶种的量为约l/2000(w/ w)盐酸纳美芬晶种/步骤(a)中加入的盐酸纳美芬，如约1/1000 (w/w)盐酸纳美芬晶种或 1/200盐酸纳美芬晶种/步骤(a)中加入的盐酸纳美芬。
23.权利要求18-22中任一项的方法，其中用于加晶种的纳美芬是盐酸纳美芬二水合物。
24.权利要求18-23中任一项的方法，其中步骤(d)中加入的晶种通过权利要求8-16 的方法获得。
25.权利要求18-M中任一项的方法，其中将步骤(d)中得到的包含晶种的混合物进一步进行以下处理(d’ )用约45分钟或更长的时间，将所述混合物进一步冷却至约0-5°C温度，并且 (d”)然后将该混合物在约0_5°C温度保持约45分钟或更长， 之后根据权利要求18的步骤(e)分离形成的固体。
26.权利要求18-25中任一项的方法，其中在权利要求16的步骤(e)中，将形成的固体在约0-5 °C温度分离。
27.权利要求1846中任一项的方法，其中所得到的化合物为至少98%化学纯，如至少 99%化学纯或至少99. 5%化学纯。
28.权利要求18-27中任一项的方法，其中按本文给定的条件下测定，得到的化合物具有下列粒度分布D90等于或低于400 μ m, D50等于或低于200 μ m, DlO等于或低于50 μ m， D90/D50比率等于或低于2. 5。
29.权利要求18-28中任一项的方法，所述方法用于获得用于药用组合物中的权利要求1-7中任一项定义的化合物。
30.一种回收权利要求8- 中任一项的方法中所用的盐酸纳美芬(17-(环丙基甲基)-4，5- α -环氧-6-亚甲基吗啡烷-3，14- 二醇盐酸盐)的方法，其包含步骤(i)任选蒸馏步骤(e)或(5)中得到的混合物，( )碱化步骤⑴、(e)或(5)中得到的混合物，(iii)用适当的有机溶剂提取所述混合物，(iv)加入氯化氢，和(ν)分离形成的固体。
31.权利要求30的方法，其中进行步骤(ii)中的碱化直至pH在8-10的范围。
32.权利要求31的方法，其中进行步骤(ii)中的碱化直至pH在8-9的范围。
33.权利要求31-32中任一项的方法，其中用氢氧化铵进行步骤(ii)中的碱化。
34.权利要求31-33中任一项的方法，其中提取步骤(iii)中所用的溶剂选自卤代烃类、醚类、酯类、酮类，更优选二氯甲烷、2-甲基-四氢呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮，更优选二氯甲烷。
35.权利要求31-34中任一项的方法，其中所得到的化合物为至少98%化学纯，如至少 99%化学纯或至少99. 5%化学纯。
36.一种药用组合物，其包含权利要求1-7中任一项定义的化合物。
37.权利要求36的药用组合物，其中所述药物剂型中包含的盐酸纳美芬二水合物至少为 5 % (w/w)，如至少 10 % (w/w)，至少 30 % (w/w)，至少 50 % (w/w)，至少 70 % (w/w)，至少 90% (w/w)，至少 95% (w/w)，至少 99% (w/w)或 100%。
38.权利要求36或37的任一项的药用组合物，其还包含一或多种药学上可接受的载体。
39.用于口服给药的权利要求36-38中任一项的药用组合物，其为固体剂型，如片剂。
40.权利要求36-39中任一项的药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物。
41.权利要求36-40中任一项的药用组合物，其包含权利要求1-7中任一项的化合物， 所述化合物的量为约IOmg-约lOOmg，如约IOmg-约60mg，约IOmg-约40mg或约20mg。
42.制备权利要求36-41中任一项的药用组合物的方法，其包含权利要求8-17或 18-35中任一项的方法。
43.用作药物的权利要求1-7的化合物。
44.权利要求1-7中任一项的化合物，或权利要求36-41中任一项的药用组合物在制备用于治疗酒精依赖的药物中的用途。
45.用于治疗酒精依赖的权利要求1-7中任一项的化合物或权利要求36-41中任一项的药用组合物。
46.一种治疗酒精依赖的方法，所述方法包含给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物，或权利要求36-41中任一项的药用组合物。
全文摘要
本发明涉及盐酸纳美芬二水合物、制备盐酸纳美芬二水合物的方法、含盐酸纳美芬二水合物的药用组合物和包含给予盐酸纳美芬二水合物的治疗方法。
文档编号A61K31/485GK102325778SQ200980156373
公开日2012年1月18日 申请日期2009年12月4日 优先权日2008年12月5日
发明者C·德法维里, F·A·M·胡伯, H·洛佩斯德迪戈 申请人:H.隆德贝克有限公司, 拜奥泰治疗公司
盐酸纳美芬二水合物本发明涉及一种新的不吸湿形式的盐酸纳美芬，即盐酸纳美芬二水合物，尤其是口服剂型，并涉及其制备方法。背景纳美芬是一种已知的类阿片受体拮抗剂，其可抑制所给予的类阿片激动剂和由类阿片系统内源性产生的激动剂两者的药理性效应。纳美芬作为拮抗剂的临床有效性源于其快速(并选择性地)逆转这些阿片类激动剂的作用的能力，包括在中枢神经系统和呼吸系统中常见的阻抑。纳美芬最初被研制用于治疗酒精依赖，其中当患者认为迫切地要饮酒时，服用 (在喝酒前约1-2小时)10_40mg的剂量已显示出很好的效果(Karhuvaara等，Alcohol. Clin. Exp. Res. , (2007)，Vol. 31 No. 7. pp 1179-1187)。另外，还研究出纳美芬用于治疗其它成瘾症，如病理性赌博和购物成瘾。在这些研究性程序和试验中，已用纳美芬例如作为亲代溶液(Revex )。纳美芬是一种结构上类似于阿片制剂拮抗剂纳曲酮的阿片制剂衍生物。相对于纳曲酮，纳美芬的优点包括较长的半衰期、较大的口服生物利用度和未发现剂量依赖性肝毒性。纳美芬和纳曲酮的区别在于在纳曲酮的6-位上的酮基被亚甲基(CH2)取代，其大大增加了对μ-类阿片受体的结合亲和力。纳美芬对其它类阿片受体(κ和δ受体)也具有高度的亲和力，并被认为是一种能阻断所有三种受体的“万能拮抗剂”。纳美芬可根据Hanh 等(J. Med. Chem.，18，259-262 (1975)、Mallinckrodt (美国 4，751，307)和Meltzner等(美国专利号4，535，157)所述的方法制备。通过采用以上所提的方法，得到纳美芬的游离碱，接着可通过使用常规方法，将其转化为盐酸盐。IHiSBrittain (Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients (M 品和辅料的解析特征)(1996)，Vol 24，pp. 351-395)，可将盐酸纳美芬从水重结晶，得到纯的药品，其不可避免地包含一水合物晶相。在该相同的综述中，盐酸纳美芬的一水合物相被描述为基本上不吸湿的，因为其仅能吸收最高至的外来水分。本发明的发明人已发现与文献相反，作为一水合物的盐酸纳美芬具有吸湿性。因此，目前需要提供一种新的、稳定的且非吸湿性的纳美芬的水合物形式以及制备它的方法。发明概述本发明涉及下式代表的优选晶体形式的盐酸纳美芬二水合物。
权利要求
1.下式代表的化合物
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是盐酸纳美芬二水合物。
3.权利要求1或2中任一项的化合物，其中所述化合物是晶体形式。
4.权利要求3的化合物，其中所述晶体形式的化合物的特征在于采用CuKal辐射的 X-射线粉末衍射图谱的2 θ值在8. 99有峰。
5.权利要求4的化合物，其中所述晶体形式的化合物特征还在于采用CuKal辐射的 X-射线粉末衍射图谱的2 θ值在10. 63、15. 24,16. 55和/或17. 20的一处或多处有峰。
6.前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物为非吸湿性的，因此在25°C暴露于 95% RH时，少于1%，如少于0. 5%，如少于0. 3% w/w的水分被吸收。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中在相对湿度约10%-约95%时，含水量为约 8% -约 9%。
8.一种获得权利要求1-7中任一项的化合物的方法，包含步骤(1)将盐酸纳美芬(17-(环丙基甲基)-4，5-a -环氧-6-亚甲基吗啡烷_3，14- 二醇盐酸盐)和例如水的水溶液混合，(2)任选加热该混合物，(3)任选蒸馏该混合物，(4)搅拌该混合物直至完成转化，和(5)分离形成的固体。
9.权利要求8的方法，其中将中的混合物搅拌至少1小时。
10.权利要求8和9中任一项的方法，其中步骤(1)中所用的例如水的水溶液的比率范围为约0. 9ml-约細1水溶液/盐酸纳美芬(g)，如约Iml-约2ml水溶液/盐酸纳美芬 (g)，更优选1. 5ml水溶液/盐酸纳美芬(g)。
11.权利要求8-10中任一项的方法，其中步骤(1)中所用的盐酸纳美芬为水合形式，如一水合物形式。
12.权利要求8-10中任一项的方法，其中步骤(1)中所用的盐酸纳美芬为溶剂化形式或水合形式和溶剂化形式的混合物。
13.权利要求8-12中任一项的方法，其中在步骤(2)和/或(3)中进行搅拌。
14.权利要求8-13中任一项的方法，其中步骤中的搅拌在约0°C-约45°C，如 20°C -约 40°C进行。
15.权利要求8-14中任一项的方法，其中步骤(5)中形成的固体的分离在约0°C-约 20°C，如约0°C -约5°C进行。
16.权利要求8-15中任一项的方法，其中所得到的化合物为至少98%化学纯，如至少 99%化学纯或至少99. 5%化学纯。
17.权利要求8-16中任一项的方法，所述方法用于获得用于药用组合物中的权利要求 1-7中任一项定义的化合物。
18.一种获得权利要求1-7中任一项的化合物的方法，其包含步骤(a)将盐酸纳美芬(17-(环丙基甲基)-4，5-α -环氧_6_亚甲基吗啡烷_3，14- 二醇盐酸盐)和例如水的水溶液混合，(b)加热该混合物，得到基本均相的溶液，(c)任选蒸馏(b)中得到的混合物，(d)冷却(b)或(c)中得到的溶液，接着加入盐酸纳美芬晶种，和(e)分离形成的固体。
19.权利要求18的方法，其中步骤(a)中所用的例如水的水溶液的量的范围为约0.9ml-约細1水溶液/盐酸纳美芬(g)，如约Iml-约2ml水溶液/盐酸纳美芬(g)，或约1.5ml水溶液/盐酸纳美芬(g)。
20.权利要求18-19中任一项的方法，其中进行步骤(b)中的加热以达到约50°C-约 IOO0C的温度，如约50°C -约90°C，或约70°C -约85°C。
21.权利要求18-20中任一项的方法，其中将步骤(d)中的溶液冷却至40-50°C之间的温度，然后在该温度加入晶种。
22.权利要求18-21中任一项的方法，其中步骤(d)中加入的晶种的量为约l/2000(w/ w)盐酸纳美芬晶种/步骤(a)中加入的盐酸纳美芬，如约1/1000 (w/w)盐酸纳美芬晶种或 1/200盐酸纳美芬晶种/步骤(a)中加入的盐酸纳美芬。
23.权利要求18-22中任一项的方法，其中用于加晶种的纳美芬是盐酸纳美芬二水合物。
24.权利要求18-23中任一项的方法，其中步骤(d)中加入的晶种通过权利要求8-16 的方法获得。
25.权利要求18-M中任一项的方法，其中将步骤(d)中得到的包含晶种的混合物进一步进行以下处理(d’ )用约45分钟或更长的时间，将所述混合物进一步冷却至约0-5°C温度，并且 (d”)然后将该混合物在约0_5°C温度保持约45分钟或更长， 之后根据权利要求18的步骤(e)分离形成的固体。
26.权利要求18-25中任一项的方法，其中在权利要求16的步骤(e)中，将形成的固体在约0-5 °C温度分离。
27.权利要求1846中任一项的方法，其中所得到的化合物为至少98%化学纯，如至少 99%化学纯或至少99. 5%化学纯。
28.权利要求18-27中任一项的方法，其中按本文给定的条件下测定，得到的化合物具有下列粒度分布D90等于或低于400 μ m, D50等于或低于200 μ m, DlO等于或低于50 μ m， D90/D50比率等于或低于2. 5。
29.权利要求18-28中任一项的方法，所述方法用于获得用于药用组合物中的权利要求1-7中任一项定义的化合物。
30.一种回收权利要求8- 中任一项的方法中所用的盐酸纳美芬(17-(环丙基甲基)-4，5- α -环氧-6-亚甲基吗啡烷-3，14- 二醇盐酸盐)的方法，其包含步骤(i)任选蒸馏步骤(e)或(5)中得到的混合物，( )碱化步骤⑴、(e)或(5)中得到的混合物，(iii)用适当的有机溶剂提取所述混合物，(iv)加入氯化氢，和(ν)分离形成的固体。
31.权利要求30的方法，其中进行步骤(ii)中的碱化直至pH在8-10的范围。
32.权利要求31的方法，其中进行步骤(ii)中的碱化直至pH在8-9的范围。
33.权利要求31-32中任一项的方法，其中用氢氧化铵进行步骤(ii)中的碱化。
34.权利要求31-33中任一项的方法，其中提取步骤(iii)中所用的溶剂选自卤代烃类、醚类、酯类、酮类，更优选二氯甲烷、2-甲基-四氢呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮，更优选二氯甲烷。
35.权利要求31-34中任一项的方法，其中所得到的化合物为至少98%化学纯，如至少 99%化学纯或至少99. 5%化学纯。
36.一种药用组合物，其包含权利要求1-7中任一项定义的化合物。
37.权利要求36的药用组合物，其中所述药物剂型中包含的盐酸纳美芬二水合物至少为 5 % (w/w)，如至少 10 % (w/w)，至少 30 % (w/w)，至少 50 % (w/w)，至少 70 % (w/w)，至少 90% (w/w)，至少 95% (w/w)，至少 99% (w/w)或 100%。
38.权利要求36或37的任一项的药用组合物，其还包含一或多种药学上可接受的载体。
39.用于口服给药的权利要求36-38中任一项的药用组合物，其为固体剂型，如片剂。
40.权利要求36-39中任一项的药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物。
41.权利要求36-40中任一项的药用组合物，其包含权利要求1-7中任一项的化合物， 所述化合物的量为约IOmg-约lOOmg，如约IOmg-约60mg，约IOmg-约40mg或约20mg。
42.制备权利要求36-41中任一项的药用组合物的方法，其包含权利要求8-17或 18-35中任一项的方法。
43.用作药物的权利要求1-7的化合物。
44.权利要求1-7中任一项的化合物，或权利要求36-41中任一项的药用组合物在制备用于治疗酒精依赖的药物中的用途。
45.用于治疗酒精依赖的权利要求1-7中任一项的化合物或权利要求36-41中任一项的药用组合物。
46.一种治疗酒精依赖的方法，所述方法包含给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物，或权利要求36-41中任一项的药用组合物。
全文摘要
本发明涉及盐酸纳美芬二水合物、制备盐酸纳美芬二水合物的方法、含盐酸纳美芬二水合物的药用组合物和包含给予盐酸纳美芬二水合物的治疗方法。
文档编号A61K31/485GK102325778SQ200980156373
公开日2012年1月18日 申请日期2009年12月4日 优先权日2008年12月5日
发明者C·德法维里, F·A·M·胡伯, H·洛佩斯德迪戈 申请人:H.隆德贝克有限公司, 拜奥泰治疗公司
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