Stat3抑制剂及使用stat3抑制剂的治疗方法
专利名称：Stat3抑制剂及使用stat3抑制剂的治疗方法
技术领域：
本发明涉及STAT3抑制剂及治疗其中抑制STAT3提供益处的病症和疾病的治疗方法。
背景技术：
信号转导及转录激活蛋白3(STAT3)属于蛋白的STAT家族，其既是信号转导物又是转录因子。最初发现STAT蛋白是介导细胞因子和生长因子响应的潜在细胞质转录因子(J.E.Darnell，Jr.，Recent Prog. Horm. Res. 51,391-408(1996) ;J. Ε. Darnell, Jr.， Science 277,1630-1635(1997))。已经确认了该家族中的至少七个成员，即STAT1、STAT2、 STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6，它们是由不同基因编码的。STAT家族介导几种生理作用，包括生长和分化、存活、发育和炎症。在所述七个 STAT家族成员中，STAT3由于其在许多人类肿瘤中是超活化的而受到特别关注。具体而言，已经充分确定STAT3是导致癌症发展的生物过程中的关键分子。在正常生物条件下，STAT3激活是快速且短暂的。与正常STAT信号传导相反，许多人类实体和血液肿瘤具有异常STAT3活性。激活的STAT3介导关键的基因表达变化和分子活动，所述基因表达变化和分子活动异常调节细胞生长和凋亡；促进血管生成、侵袭、转移和抗凋亡性的发展，及抑制宿主对肿瘤的免疫监视，从而使得组成活性(c0nstitutively-active)STAT3 成为癌发生和肿瘤进展的关键介导体。已将STAT3的异常激活与许多癌症联系在一起。在乳腺癌、头颈癌、鳞状细胞癌、 卵巢癌和皮肤黑素瘤中，STAT3被异常地以高频率激活。异常STAT3激活还与多种造血性恶性肿瘤(如各种白血病和淋巴瘤)的进展有关，且在源自患者骨髓的多发性骨髓瘤细胞系和肿瘤细胞系中STAT3被频繁激活。最初的工作显示对持续激活的STAT3的抑制特异性地抑制癌细胞存活并包括肿瘤退化。总的来说，研究已经提供异常STAT3在恶性转化和肿瘤发生中的关键作用的非常有说服力的证据。因此，对STAT3信号传导的抑制是治疗癌症的有效治疗方法。在所述STAT家族的七个成员中，STAT3由于被认为是治疗人类肿瘤的靶标而受到特别关注。对STAT3信号传导的抑制提高了 STAT3依赖性肿瘤细胞的凋亡率。因为STAT3 SH2结构域的作用对STAT3激活和核易位都是关键的，可由削弱STAT3 SH2结构域的作用的小分子来抑制STAT3信号传导。因此，对异常激活的STAT3的有效抑制代表抗癌药物设计的良好目标。尽管已经报道许多化合物抑制STAT3信号传导，但绝大多数对不是STAT3的靶标起作用。尽管进行了积极努力，真正有效的STAT3抑制剂的设计和开发仍然是一个挑战。 因此，本领域中仍然存在对有效的STAT3抑制剂的需求，所述抑制剂具有允许所述抑制剂用于治疗性应用的物理和药理学特性。本发明提供设计以结合STAT3并抑制STAT3活性的 化合物。发明概述本发明涉及STAT3抑制剂及在治疗性治疗病症和疾病中使用所述抑制剂的方法， 在所述病症和疾病中对STAT3活性的抑制提供益处。本发明化合物是STAT3激活和核易位 的有效抑制剂并诱导STAT3依赖性癌細胞系的凋亡。因此，本发明化合物可用于抑制STAT3 激活和活性，且可用于破坏癌細胞系和肿瘤模型中异常高的STAT3活性。更具体地，本发明涉及具有结构式(I)的化合物
权利要求
1.具有如下结构式的化合物
2.具有以下结构的权利要求1所述的化合物
3.权利要求1所述的化合物，其中X、Y或两者的一个或多个CH2基团独立地被卤素、 CF3> OCF3> 0H、烷氧基、NO2, CN、烷基氨基或氨基取代。
4.权利要求1所述的化合物，其中所述A环选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3， 5-噁三唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基。
5.权利要求1所述的化合物，其中所述A环为苯基。
6.权利要求1所述的化合物，其中所述k为1或2。
7.权利要求1所述的化合物，其中所述Z1选自OPO3(Ra) 2、OCH(CD2Ra) 2、(CH2) 2C02R\0R\ OCH2CO2Ra 和(CH2) ^PO3 (Ra) 2。
8.权利要求7所述的化合物，其中所述Z1选自OPO3H2,OCH(CO2H)2, (CH2)2C02(tBu)、 (CH2) 2C02H、OH、OCH2CO2C2H5, OCH (CO2C2H5) 2、OCH2CO2H, 0P0(0CH3)2> CH3PO3H2, CH2P (0) (OH) (CH3)、(CH2) 4P (0) (OH) (CH3)、OCH2PO3H2 和 OCH2PO3 (H) (C4H10)。
9.权利要求1所述的化合物，其中所述Z2为C02Ra。
10.权利要求1所述的化合物，其中R2选自H、N(Ra)2和NRaC ( = 0)Rb。
11.权利要求10所述的化合物，其中R2选自H、NH2、NHC(= 0) CH3、N (CH3) 2、NHCH3、NHC ( = 0 ) ( C H 2) 14C H 3、N [ ( C H 2) 7C H 3] 2、
12.权利要求1所述的化合物，其中R3选自(CH2) jC ( = 0) NRaRb、C1^6烷基、NRaRb、(CH2)jCH (OH) CH2ORa, NRaC ( = 0)0Rb、
13.权利要求12所述的化合物，其中R3选自(CH2) 2C( = 0)NH2、CH2CH(OH) CH2OH, CH3> CH3CH2, NH2, NHC ( = 0) OCH2C6H5, (CH2) 3NH2、(CH2) 3N (CH3) 2、 (CH2) ,NHC ( = 0) CH,, (CH2) ,.NH ( = NH) NH, (CH2) ,NH2, (CH2) 2C ( = 0)NH (CH3) , (CH2) 2C( = 0) N (CH3) -CH2
14.权利要求1所述的化合物，其中R4选自H或C(= 0)NRaRb。
15.权利要求14所述的化合物，其中R4选自H、C( = 0) NHCH2C6H5X ( = 0) NHOl2CH2C6H;C ( = 0) NH (CH2) 4C6H5、C ( = 0) NH (CH2) 6C6H5 禾Π C ( = 0) NHCH3。
16.权利要求1所述的化合物，其中R2不存在且R1为
17.权利要求1所述的化合物，其中R1和R2及与它们相连的碳原子一起形成5至10元单环或双环杂芳基基团，所述杂芳基基团被Z1基团取代。
18.权利要求1所述的化合物，其中所述杂芳基基团选自L^^^
19.具有以下结构的权利要求1所述的化合物
20.选自表1的化合物清单和实施例1- 的化合物。
21.选自表2的化合物清单和实施例55-71的化合物。
22.治疗其中抑制STAT3提供益处的疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的权利 要求1所述的化合物给药至需要其的个体。
23.权利要求22所述的方法，其还包括给药治疗有效量的用于治疗所述疾病或病症的 第二治疗剂。
24.权利要求23所述的方法，其中同时给药权利要求1的化合物和所述第二治疗剂。
25.权利要求23所述的方法，其中分开给药权利要求1的化合物和所述第二治疗剂。
26.权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病症为癌症。
27.权利要求沈所述的方法，其还包括给药治疗有效量的一种或多种化疗剂和辐射。
28.组合物，其包含(a)权利要求1所述的化合物，(b)任选的用于治疗其中抑制STAT3 提供益处的疾病或病症的第二治疗剂，和(c)赋形剂和/或药学上可接受的载体。
29.权利要求观所述的组合物，其包含第二治疗剂。
30.权利要求四所述的组合物，其中所述第二治疗剂包括用于治疗癌症的化疗剂。
全文摘要
本发明公开了STAT3的抑制剂。还公开了在疾病和病症如癌症的治疗中使用所述STAT3抑制剂的方法，其中在所述疾病和病症中抑制STAT3提供益处。
文档编号A61K31/41GK102317290SQ200980156486
公开日2012年1月11日 申请日期2009年12月7日 优先权日2008年12月8日
发明者C·戈麦斯, J·陈, L·白, S·王, Y·赵, Z·尼科洛夫斯卡-科尔斯卡 申请人:密执安大学评议会
技术领域：
本发明涉及STAT3抑制剂及治疗其中抑制STAT3提供益处的病症和疾病的治疗方法。
背景技术：
信号转导及转录激活蛋白3(STAT3)属于蛋白的STAT家族，其既是信号转导物又是转录因子。最初发现STAT蛋白是介导细胞因子和生长因子响应的潜在细胞质转录因子(J.E.Darnell，Jr.，Recent Prog. Horm. Res. 51,391-408(1996) ;J. Ε. Darnell, Jr.， Science 277,1630-1635(1997))。已经确认了该家族中的至少七个成员，即STAT1、STAT2、 STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6，它们是由不同基因编码的。STAT家族介导几种生理作用，包括生长和分化、存活、发育和炎症。在所述七个 STAT家族成员中，STAT3由于其在许多人类肿瘤中是超活化的而受到特别关注。具体而言，已经充分确定STAT3是导致癌症发展的生物过程中的关键分子。在正常生物条件下，STAT3激活是快速且短暂的。与正常STAT信号传导相反，许多人类实体和血液肿瘤具有异常STAT3活性。激活的STAT3介导关键的基因表达变化和分子活动，所述基因表达变化和分子活动异常调节细胞生长和凋亡；促进血管生成、侵袭、转移和抗凋亡性的发展，及抑制宿主对肿瘤的免疫监视，从而使得组成活性(c0nstitutively-active)STAT3 成为癌发生和肿瘤进展的关键介导体。已将STAT3的异常激活与许多癌症联系在一起。在乳腺癌、头颈癌、鳞状细胞癌、 卵巢癌和皮肤黑素瘤中，STAT3被异常地以高频率激活。异常STAT3激活还与多种造血性恶性肿瘤(如各种白血病和淋巴瘤)的进展有关，且在源自患者骨髓的多发性骨髓瘤细胞系和肿瘤细胞系中STAT3被频繁激活。最初的工作显示对持续激活的STAT3的抑制特异性地抑制癌细胞存活并包括肿瘤退化。总的来说，研究已经提供异常STAT3在恶性转化和肿瘤发生中的关键作用的非常有说服力的证据。因此，对STAT3信号传导的抑制是治疗癌症的有效治疗方法。在所述STAT家族的七个成员中，STAT3由于被认为是治疗人类肿瘤的靶标而受到特别关注。对STAT3信号传导的抑制提高了 STAT3依赖性肿瘤细胞的凋亡率。因为STAT3 SH2结构域的作用对STAT3激活和核易位都是关键的，可由削弱STAT3 SH2结构域的作用的小分子来抑制STAT3信号传导。因此，对异常激活的STAT3的有效抑制代表抗癌药物设计的良好目标。尽管已经报道许多化合物抑制STAT3信号传导，但绝大多数对不是STAT3的靶标起作用。尽管进行了积极努力，真正有效的STAT3抑制剂的设计和开发仍然是一个挑战。 因此，本领域中仍然存在对有效的STAT3抑制剂的需求，所述抑制剂具有允许所述抑制剂用于治疗性应用的物理和药理学特性。本发明提供设计以结合STAT3并抑制STAT3活性的 化合物。发明概述本发明涉及STAT3抑制剂及在治疗性治疗病症和疾病中使用所述抑制剂的方法， 在所述病症和疾病中对STAT3活性的抑制提供益处。本发明化合物是STAT3激活和核易位 的有效抑制剂并诱导STAT3依赖性癌細胞系的凋亡。因此，本发明化合物可用于抑制STAT3 激活和活性，且可用于破坏癌細胞系和肿瘤模型中异常高的STAT3活性。更具体地，本发明涉及具有结构式(I)的化合物
权利要求
1.具有如下结构式的化合物
2.具有以下结构的权利要求1所述的化合物
3.权利要求1所述的化合物，其中X、Y或两者的一个或多个CH2基团独立地被卤素、 CF3> OCF3> 0H、烷氧基、NO2, CN、烷基氨基或氨基取代。
4.权利要求1所述的化合物，其中所述A环选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3， 5-噁三唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基。
5.权利要求1所述的化合物，其中所述A环为苯基。
6.权利要求1所述的化合物，其中所述k为1或2。
7.权利要求1所述的化合物，其中所述Z1选自OPO3(Ra) 2、OCH(CD2Ra) 2、(CH2) 2C02R\0R\ OCH2CO2Ra 和(CH2) ^PO3 (Ra) 2。
8.权利要求7所述的化合物，其中所述Z1选自OPO3H2,OCH(CO2H)2, (CH2)2C02(tBu)、 (CH2) 2C02H、OH、OCH2CO2C2H5, OCH (CO2C2H5) 2、OCH2CO2H, 0P0(0CH3)2> CH3PO3H2, CH2P (0) (OH) (CH3)、(CH2) 4P (0) (OH) (CH3)、OCH2PO3H2 和 OCH2PO3 (H) (C4H10)。
9.权利要求1所述的化合物，其中所述Z2为C02Ra。
10.权利要求1所述的化合物，其中R2选自H、N(Ra)2和NRaC ( = 0)Rb。
11.权利要求10所述的化合物，其中R2选自H、NH2、NHC(= 0) CH3、N (CH3) 2、NHCH3、NHC ( = 0 ) ( C H 2) 14C H 3、N [ ( C H 2) 7C H 3] 2、
12.权利要求1所述的化合物，其中R3选自(CH2) jC ( = 0) NRaRb、C1^6烷基、NRaRb、(CH2)jCH (OH) CH2ORa, NRaC ( = 0)0Rb、
13.权利要求12所述的化合物，其中R3选自(CH2) 2C( = 0)NH2、CH2CH(OH) CH2OH, CH3> CH3CH2, NH2, NHC ( = 0) OCH2C6H5, (CH2) 3NH2、(CH2) 3N (CH3) 2、 (CH2) ,NHC ( = 0) CH,, (CH2) ,.NH ( = NH) NH, (CH2) ,NH2, (CH2) 2C ( = 0)NH (CH3) , (CH2) 2C( = 0) N (CH3) -CH2
14.权利要求1所述的化合物，其中R4选自H或C(= 0)NRaRb。
15.权利要求14所述的化合物，其中R4选自H、C( = 0) NHCH2C6H5X ( = 0) NHOl2CH2C6H;C ( = 0) NH (CH2) 4C6H5、C ( = 0) NH (CH2) 6C6H5 禾Π C ( = 0) NHCH3。
16.权利要求1所述的化合物，其中R2不存在且R1为
17.权利要求1所述的化合物，其中R1和R2及与它们相连的碳原子一起形成5至10元单环或双环杂芳基基团，所述杂芳基基团被Z1基团取代。
18.权利要求1所述的化合物，其中所述杂芳基基团选自L^^^
19.具有以下结构的权利要求1所述的化合物
20.选自表1的化合物清单和实施例1- 的化合物。
21.选自表2的化合物清单和实施例55-71的化合物。
22.治疗其中抑制STAT3提供益处的疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的权利 要求1所述的化合物给药至需要其的个体。
23.权利要求22所述的方法，其还包括给药治疗有效量的用于治疗所述疾病或病症的 第二治疗剂。
24.权利要求23所述的方法，其中同时给药权利要求1的化合物和所述第二治疗剂。
25.权利要求23所述的方法，其中分开给药权利要求1的化合物和所述第二治疗剂。
26.权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病症为癌症。
27.权利要求沈所述的方法，其还包括给药治疗有效量的一种或多种化疗剂和辐射。
28.组合物，其包含(a)权利要求1所述的化合物，(b)任选的用于治疗其中抑制STAT3 提供益处的疾病或病症的第二治疗剂，和(c)赋形剂和/或药学上可接受的载体。
29.权利要求观所述的组合物，其包含第二治疗剂。
30.权利要求四所述的组合物，其中所述第二治疗剂包括用于治疗癌症的化疗剂。
全文摘要
本发明公开了STAT3的抑制剂。还公开了在疾病和病症如癌症的治疗中使用所述STAT3抑制剂的方法，其中在所述疾病和病症中抑制STAT3提供益处。
文档编号A61K31/41GK102317290SQ200980156486
公开日2012年1月11日 申请日期2009年12月7日 优先权日2008年12月8日
发明者C·戈麦斯, J·陈, L·白, S·王, Y·赵, Z·尼科洛夫斯卡-科尔斯卡 申请人:密执安大学评议会
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