丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明大体上涉及抗病毒化合物且更具体地涉及对由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS3蛋白酶(在本申请中也称为“丝氨酸蛋白酶”)的功能进行抑制的化合物、包含所述化合物的组合物和对NS3蛋白酶的功能进行抑制的方法。
背景技术：
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人，这大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。目前，最有效的HCV疗法使用α -干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中产生持续的效果。最新的临床结果证实，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的 α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言， 相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断的氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已将HCV归类为黄病毒科中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已表征了 6种主要的基因型且已描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶所裂解以产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。 第一种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶为包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这是进行高效的多蛋白加工由此在所有位点促进蛋白水解性裂解所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B是 RNA依赖性RNA聚合酶，其参与HCV的复制。
发明内容
本发明提供肽化合物，其可抑制NS3蛋白酶(例如与NS4A蛋白酶组合的NS3蛋白酶)的功能。另外，本发明描述了向患者给药联合疗法，其中可有效抑制HCV NS3蛋白酶的本发明化合物可与具有抗HCV活性的其它化合物一起给药。本发明第一个方面提供式(I)化合物或其可药用盐
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R4为烷基。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R5为烷氧基羰基。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中η和m各自为0。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R3为烷氧基。
6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R1为取代有两个卤素基团的烷基。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中 η禾口 m各自为0 ；R1为取代有两个卤素基团的烷基； R4为烷基； R5为烷氧基羰基；和 Q为C7-C8不饱和链。
8.一种化合物或其可药用盐，所述化合物选自
9.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体。
10.权利要求9的组合物，其还包含至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。
11.权利要求10的组合物，其中所述其它化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
12.权利要求11的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α 2Α和成淋巴细胞样干扰素τ。
13.权利要求10的组合物，其中所述其它化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’ -单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
14.权利要求10的组合物，其中所述其它化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
15.在患者中治疗HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
16.权利要求15的方法，其还包括在给药权利要求1的化合物或其可药用盐之前、之后或同时给药至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。
17.权利要求16的方法，其中所述其它化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
18.权利要求17的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α 2Α和成淋巴细胞样干扰素τ。
19.权利要求16的方法，其中所述其它化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’ -单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
20.权利要求16的方法，其中所述其它化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本发明涉及具有通式(I)的丙型肝炎病毒抑制剂。本发明还涉及含有所述化合物的组合物和使用所述化合物抑制HCV的方法。
文档编号A61P31/14GK102317306SQ200980156612
公开日2012年1月11日 申请日期2009年12月11日 优先权日2008年12月15日
发明者保罗.M.斯科拉, 王向东 申请人:百时美施贵宝公司
技术领域：
本发明大体上涉及抗病毒化合物且更具体地涉及对由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS3蛋白酶(在本申请中也称为“丝氨酸蛋白酶”)的功能进行抑制的化合物、包含所述化合物的组合物和对NS3蛋白酶的功能进行抑制的方法。
背景技术：
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人，这大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。目前，最有效的HCV疗法使用α -干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中产生持续的效果。最新的临床结果证实，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的 α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言， 相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断的氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已将HCV归类为黄病毒科中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已表征了 6种主要的基因型且已描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶所裂解以产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。 第一种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶为包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这是进行高效的多蛋白加工由此在所有位点促进蛋白水解性裂解所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B是 RNA依赖性RNA聚合酶，其参与HCV的复制。
发明内容
本发明提供肽化合物，其可抑制NS3蛋白酶(例如与NS4A蛋白酶组合的NS3蛋白酶)的功能。另外，本发明描述了向患者给药联合疗法，其中可有效抑制HCV NS3蛋白酶的本发明化合物可与具有抗HCV活性的其它化合物一起给药。本发明第一个方面提供式(I)化合物或其可药用盐
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R4为烷基。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R5为烷氧基羰基。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中η和m各自为0。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R3为烷氧基。
6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R1为取代有两个卤素基团的烷基。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中 η禾口 m各自为0 ；R1为取代有两个卤素基团的烷基； R4为烷基； R5为烷氧基羰基；和 Q为C7-C8不饱和链。
8.一种化合物或其可药用盐，所述化合物选自
9.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体。
10.权利要求9的组合物，其还包含至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。
11.权利要求10的组合物，其中所述其它化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
12.权利要求11的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α 2Α和成淋巴细胞样干扰素τ。
13.权利要求10的组合物，其中所述其它化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’ -单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
14.权利要求10的组合物，其中所述其它化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
15.在患者中治疗HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
16.权利要求15的方法，其还包括在给药权利要求1的化合物或其可药用盐之前、之后或同时给药至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。
17.权利要求16的方法，其中所述其它化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
18.权利要求17的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α 2Α和成淋巴细胞样干扰素τ。
19.权利要求16的方法，其中所述其它化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’ -单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
20.权利要求16的方法，其中所述其它化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本发明涉及具有通式(I)的丙型肝炎病毒抑制剂。本发明还涉及含有所述化合物的组合物和使用所述化合物抑制HCV的方法。
文档编号A61P31/14GK102317306SQ200980156612
公开日2012年1月11日 申请日期2009年12月11日 优先权日2008年12月15日
发明者保罗.M.斯科拉, 王向东 申请人:百时美施贵宝公司
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