P38map激酶抑制剂的制作方法
专利名称：P38map激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作P38促分裂原活化蛋白激酶的抑制剂(本文中称为P38MAP激酶抑制剂)、特别是其α和Y激酶亚型的抑制剂的化合物及其在治疗中的用途，包括在联合用药中的用途，尤其是在治疗炎症性疾病包括肺的炎症性疾病(例如C0PD)中的用途。
背景技术：
已经鉴定出四种ρ38ΜΑΡΚ同等型(isoforms)(分别是α、β、γ和δ )，每种都显示出组织特异性表达模式。ρ38ΜΑΡΚα和β同等型在全身广泛表达，并存在于许多不同的细胞类型中。ρ38ΜΑΡΚα和β同等型可被某些已知的小分子ρ38ΜΑΗ(抑制剂所抑制。化合物的较早产生具有高毒性，这是由于这些同等型的遍在表达模式和这类化合物的离靶效应(off-target effects)所致。最近，人们改进了抑制剂使得对ρ38ΜΑΡΚ α和β同等型具有高选择性并且具有更宽的安全范围。关于ρ38ΜΑΡΚ γ和δ同等型知道得很少。这些同等型是在特定的组织/细胞中表达(与ρ38α和ρ38β同等型不同)。ρ38ΜΑΡΚ_ δ同等型更多在胰腺、睾丸、肺、小肠和肾脏中表达。它在巨噬细胞中也很丰富(Smith, S. J. (2006)Br. J. Pharmacol. 149 :393-404)并在嗜中性粒细胞、CD4+T细胞和内皮细胞中可检测到(www, genecard. org, Karin, K. (1999) J. Immunol.) 0关于p38MAPK γ的表达知道得非常少，但它更多在脑、骨骼肌和心脏以及在淋巴细胞和巨噬细胞中表达(www, genecard. org)。p38MAPK- γ和MAPK- δ的选择性小分子抑制剂目前无法利用，但是已经知道有一种现有的化合物，BIRB 796具有泛同等型(pan-isoform)抑制活性。ρ38 γ和ρ38 δ抑制要在高于抑制ρ38α和ρ38β所需要的化合物浓度下才能观察到(Kuma，Y. (2005) J. Biol. Chem. 280 :19472-19479)。BIRB 796 也通过上游激酶 MKK6 或 MKK4 削弱了 p38MAPKs 或 JNKs 的磷酸化作用。Kuma论述了由抑制剂与MAPK的结合所引起的构象变化可影响其对于上游激活物的磷酸化位点和停靠位点两者的结构，从而削弱p38MAPKs或JNKs的磷酸化作用的可能性。一般认为，p38MAP激酶在参与引发和维持人类疾病(例如在严重哮喘和COPD中) 的慢性、持久性炎症的许多信号传导途径中起决定性的作用。目前已有大量的文献证明了 P38MAP激酶可被多种促炎细胞因子所活化，并且其活化导致了更多促炎细胞因子的募集和释放。实际上，来自一些临床研究的数据证明了在用P38MAP激酶抑制剂治疗期间的患者中疾病活动性方面的有益变化。举例来说，Smith, S. J. (2006)Br. J. Pharmacol. 149 :393-404 介绍了 P38MAP激酶抑制剂对从人PBMCs释放的TNFa (而不是IL-8)的抑制作用。提出了应用p38MAP激酶的抑制剂治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。已经证明靶向ρ38ΜΑΡΚ α/β 的小分子抑制剂在降低从罹患COPD的患者(他们一般是皮质类固醇不敏感的)(Smith， S. J. (2006)Br. J. Pharmacol. 149 :393-404)和体内(in vivo)动物模型(Underwood, D. C.等 Am. J. Physiol. (2000)279 :L895_902 ；Nath, P.等 O006)Eur. J. Pharmacol. 544 160-167)获取的细胞和组织中炎症的各种参数中是有效的。Irusen及其同事们也提示了 ρ38ΜΑΡΚα/β通过降低细胞核的糖皮质激素受体(GR)结合亲和性对皮质类固醇不敏感性的参与可能性(Irusen，Ε.等，(2002) J. Allergy Clin. Immunol.，109 :649-657)。使用多种 p38MAP 激酶抑制剂(包括 AMG548、BIRB 796、VX702、SCI0469 和 SCI0323)的临床经验在 Lee 等 Q005) Current Med. Chem. 12，:2979-2994 中已有描述。COPD是一种其基础炎症据报道对吸入皮质类固醇的抗炎作用有相当大抗性的疾病。因此，用于治疗COPD的高级策略必将是开发对既具有固有抗炎作用又能增加COPD患者肺组织对吸入皮质类固醇的敏感性能力的干预。Mercado等人最新发表的论文Q007 ； American Thoracic Society Abstract A56)证明了沉默ρ38γ具有恢复对皮质类固醇敏感性的潜力。因此，应用Ρ38ΜΑΡ激酶抑制剂治疗COPD和严重哮喘可能有“两种顶尖的(two pronged)，，益处。然而，妨碍p38MAP激酶抑制剂在治疗人类慢性炎症性疾病中的应用的主要障碍一直是在患者中所观察到的毒性。这一直是十分严重的，导致了已进行的许多化合物的临床研发的停滞，包括上面特别提到的所有情况。仍然需要鉴定和开发治疗上可用作p38MAP激酶抑制剂的新化合物，它们具有改进的治疗潜力，特别是它们在相关治疗剂量时为更有效、更长效和/或更低毒性的。本发明的一个目的是提供抑制具有某种亚型特异性的P38MAP激酶的化合物，其显示有良好的抗炎潜力，尤其是适合用于疗法中。发明概述根据本发明，提供式(I)化合物
权利要求
1. 一种式(I)的化合物其中R1为任选被羟基取代的Ch6烷基；R2为H或任选被羟基取代的CV6烷基；R3为H、C1^6烷基或CQ_3烷基C3_6环烷基；Ar为萘基或苯基环，二者中的任何一个可任选被一个或多个基团(例如1-3，如1、2或 3个基团)取代，所述基团独立选自而_6烷基、Cp6烷氧基、氨基、CV4—或二-烷基氨基；L是饱和或不饱和支链或非支链CV8亚烷基链，其中一个或多个碳(例如1-3个，如1、 2或3个碳)任选被-0-置换，并且所述链任选被一个或多个(例如1-6个)卤原子取代；X为5或6元杂芳基，其含有至少一个氮原子并任选还包括1或2个选自0、S和N的杂原子；Q选自a)饱和或不饱和的、支链或非支链的C1,烷基链，其中至少一个碳(例如1、2或3个碳，适宜1或2个碳，特别是1个碳)被选自0、N、S(O)p的杂原子置换，其中所述链任选被一个或多个基团(例如1、2或3个基团)取代，所述基团独立选自氧代、卤素、芳基、杂芳基、 杂环基或C3_8环烷基，带有0-3个取代基的各芳基、杂芳基、杂环基或C3_8环烷基，所述取代基选自卤素、羟基、Cp6烷基、Cp6烷氧基、Cp6卤代烷基、氨基、Ch —或二 -烷基氨基、CH — 或二 -酰基氨基、S (0) ,C1^6烷基、Cch6烷基C (0) C1^6烷基或Cch6烷基C (0) CV6杂烷基，前提条件是直接与-NR3C(O)-中的羰基连接的原子不是氧或硫原子；和b)Cch8烷基-杂环，所述杂环基包含至少一个(例如1、2或3个，适宜1或2个，特别是 1个杂原子)选自0、N和S的杂原子，并且其任选被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代卤素、羟基、C1^6烷基、Ch6烷氧基、Ch6卤代烷基、氨基、CV4 —和二 -烷基氨基、C1^4 一或二 -酰基氨基、S (0) ,C1^6烷基、Cch6烷基C (0) C1^6烷基、Cch6烷基C (0) NCch6烷基Cch6烷基或 Cch6烷基C (O)Cch6杂烷基；且ρ为0、1或2;q为0、1或2 ；或其药学上可接受的盐，包括其所有立体异构体、互变异构体和同位素衍生物。
2.根据权利要求1所述的式⑴化合物，其中Ar为萘基。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R1为叔丁基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物，其中R2为甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物，其中R2是在对位上。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的式⑴化合物，其中L表示-(CH2)nO(CH2)m-,其中 η和m独立为0、1、2、3、4、5、6或7，前提是n+m为0或1-7的整数。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物，其中R3为H。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物，其中NR3C(O)Q选自_NR3C(0) CH2OC1-J5 烷基、-NR3C (O)CH2O (CH2) 20CH3、-NR3C (0) CH(CH3) OCH3> -NR3C (0) CH2NHCH3^ -NR3C(O) CH2NH(CH2)2OCH3^ -NR3C (0) CH2SCH3、-NR3C(O)NH2, -NR3C(O) CH2S(O)2CH3^ -NR3C (0) NHC1^7 烷基、-NR3C (0) N ((V4 烷基)Ch 烷基和-NR3C (0) CHN [ (CH2) 20CH3] 2。
9.根据权利要求8所述的式(I)化合物，其中NR3C(O)Q选自-NHC(0)NHCH3;-NHC(0) CH2OCH3 ；-NHC (0) CH2O (CH2) 20CH3 ；-NHC (0) CH (CH3) OCH3 ；-NHC (0) CH2NHCH3 ；-NHC (0) CH2NH (CH2) 20CH3, -NHC (0) CH2SCH3 ；-NHC (0) NH2 ；-NHC (0) CH2S (0) 2CH3 ；-NHC (0) N (CH3) 2 ； 和-NHC (0) CHN [ (CH2) 20CH3] 2·。
10.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IA)
11.根据权利要求10所述的式⑴化合物，其中所述化合物具有式(IB)
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IC)
13.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(ID)
14.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IE)
15.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IF)
16.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物选自1)甲基4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基脲；2)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；3)(S)-N-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基丙酰胺；4)(R)-N-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基丙酰胺；5)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙酰胺6)N- (4- ((4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺；7)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；8)(S)-N-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；9)(R)-N-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺；10)(S)-N-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基 氧基)甲基)吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺；1((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；12)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺；13)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙酰胺；14)2-(3-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)脲基)-N-甲氧基乙基)乙酰胺；15)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-4-( 二甲基氨基)丁酰胺；16)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺；17)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺；18)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)乙酰胺；19)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酰胺；20)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-吗啉代乙酰胺；21)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(卩比咯烷-1-基)乙酰胺；22)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；23)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-244-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺；24)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基氨基)乙酰胺；25)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-( 二甲基氨基)乙酰胺；26)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；27)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙酰胺；28)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2- -甲氧基乙硫基)乙酰胺；29)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-242-(2-甲氧基乙氧基)乙硫基)乙酰胺；30)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2-吗啉代乙硫基)乙酰胺；31)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2-吗啉代乙基磺酰基)乙酰胺；32)2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-N- (4- ((4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)乙酰胺；33)1-(4- ((3-甲基脲基吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲；34)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺；35)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；36)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；37)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；38)4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-2-基)脲；39)4-(2-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)-3-(卩比啶-2-基)脲；40)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)乙基)吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺；41)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)吡啶-3-基)-2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；42)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基) 乙氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；43)N-(1- -(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；44)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；45)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)丙基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；46)N-(1- -(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)丙-2-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；47)N-(1- -(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-1-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)-2-甲基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；48)N44-G4-(3-(3-叔-丁基-1- -(羟基甲基)苯基)_1Η_吡唑_5_基)脲基) 萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；49)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；50)N- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙酰胺；5(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2- -甲氧基乙氧基)乙酰胺；52)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；53)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)乙酰胺；54)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙酰胺；55)N- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺；56)N-(4-(3-(3-异丙基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；57)N-(4-(4-(3-(3-乙基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；58)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；59)N-(4-(3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；60)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-(2，3，5，6-四氘 _4_(三氘甲基)苯基)-1Η_ 吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；61)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-吗啉代乙酰胺；62)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)_( 二甲基氨基)乙酰胺；63)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基氨基)乙酰胺；64)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-脲基乙酰胺；65)N- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰氨基)乙酰胺；66)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；67)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；68)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2- (2-(甲基磺酰基)乙酰氨基)乙酰胺；69)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)-3-吗啉代丙酰胺；70)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)吗啉-4-甲酰胺；71)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2，6-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺；72)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；73)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)_2_甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；74)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)_3_甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；75)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)_2_甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；76)N- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)-2，3- 二甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；77)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)_3_甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；78)N-乙基-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基) 萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；79)4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基脲；80)N-丙-2-基-N ‘ -4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；81)1-(3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (4- ((2- (3-苯基脲基) 吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；82)1-(4-((2-(3-苄基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲；83)l-G-G2-(3-环丙基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲；84)1-(3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (4- ((2- (3- (2-甲氧基乙基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；85)1-(3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (4- ((2- (3-环戊基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；86)1-(3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-0-((3-甲基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；87)2- (3- (4- ((4- (3- (3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑 _5_ 基)脲基) 萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酸乙基酯；88)4-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶；89)N-乙酰基4-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基) 萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶；90)2- (2-甲氧基乙氧基)-1- (4- (3- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶-1-基)乙酮(ethanone)；91)N-甲基磺酰基-4-(344-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基) 脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶；92)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺；93)N- (4- ((4- (3- (3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基) 氧基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；94)3- (4- ((4- (3- (3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基) 氧基)吡啶-2-基)-1，1_ 二甲基脲；95)N- (4- ((4- (3- (3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基) 氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺；96)N-甲基-N-O-(吗啉-4-基)乙基)-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；97)N-(吗啉-4-基)丁基)-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；98)N-O-(吗啉-4-基)乙基)-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；99)N-(3-甲基异Pl唑-5-基)甲基-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；100)N-(1-甲基)哌啶-4-基-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；101)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；102)N-(3-(咪唑-1-基)丙基)-N' -4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；103)N- (2- (3- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘 + 基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰基)吡咯烷；104)(R)-N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺；105)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺；106)2-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N-甲基乙酰胺；107)2-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺；108)2-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰基吗啉；109)2-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N- (2-(吡啶-4-基)乙基)乙酰胺；110)Ν-(3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)-2-(3-0-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰胺；111)142-(344-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰基)-4-甲基哌嗪；112)Ν-(3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)-2-(3-0-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰胺；113)N-(6-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺；114)N-(6-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺；115)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；116)3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；117)1-甲基-3-(444-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基) 萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；118)1,1-二甲基-3-(4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基) 萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；119)1-环丙基-3- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基) 萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；120)(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺；121)3-(6-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)嘧啶-4-基)脲；122)2-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酸；或其药学上可接受的盐，包括其所有立体异构体、互变异构体和同位素衍生物。
17.
18.—种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
19.用作药物的根据权利要求1-17中任一项所述的式(I)化合物。
20.根据权利要求1-17中任一项所述的式(I)化合物，所述化合物用于治疗或预防选自以下的疾病COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿科哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎，变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的炎症关节，类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质，抑制肿瘤包括非小细胞肺癌、乳癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤的生长和转移。
21.根据权利要求1-17中任一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防选自以下的疾病的药物中的用途COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿科哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎，变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的炎症关节，类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制肿瘤包括非小细胞肺癌、乳癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤的生长和转移。
22.—种治疗选自以下的疾病的方法C0PD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿科哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的炎症关节、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质，抑制肿瘤包括非小细胞肺癌、乳癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤的生长和转移，该方法包括给予受治疗者有效量的根据权利要求1-17中任一项所述的式(I)化合物或根据权利要求18所述的药物组合物。
全文摘要
本公开涉及式(I)化合物它们是p38促分裂原活化蛋白激酶、特别是其α和γ激酶亚型的抑制剂，及其在治疗中的用途，包括在药物组合中的用途，尤其是在治疗炎症性疾病包括肺部的炎症性疾病(例如COPD)中的用途。
文档编号A61P29/00GK102341384SQ200980156757
公开日2012年2月1日 申请日期2009年12月11日 优先权日2008年12月11日
发明者C·E·沙朗, D·M·A·塔代, J·G·威廉斯, J·金-昂德伍德, P·J·默里, P·斯特隆, S·C·赫斯特, S·T·奥尼安斯, W·G·拉佩波特, 伊藤一洋 申请人:瑞斯比维特有限公司
技术领域：
本发明涉及用作P38促分裂原活化蛋白激酶的抑制剂(本文中称为P38MAP激酶抑制剂)、特别是其α和Y激酶亚型的抑制剂的化合物及其在治疗中的用途，包括在联合用药中的用途，尤其是在治疗炎症性疾病包括肺的炎症性疾病(例如C0PD)中的用途。
背景技术：
已经鉴定出四种ρ38ΜΑΡΚ同等型(isoforms)(分别是α、β、γ和δ )，每种都显示出组织特异性表达模式。ρ38ΜΑΡΚα和β同等型在全身广泛表达，并存在于许多不同的细胞类型中。ρ38ΜΑΡΚα和β同等型可被某些已知的小分子ρ38ΜΑΗ(抑制剂所抑制。化合物的较早产生具有高毒性，这是由于这些同等型的遍在表达模式和这类化合物的离靶效应(off-target effects)所致。最近，人们改进了抑制剂使得对ρ38ΜΑΡΚ α和β同等型具有高选择性并且具有更宽的安全范围。关于ρ38ΜΑΡΚ γ和δ同等型知道得很少。这些同等型是在特定的组织/细胞中表达(与ρ38α和ρ38β同等型不同)。ρ38ΜΑΡΚ_ δ同等型更多在胰腺、睾丸、肺、小肠和肾脏中表达。它在巨噬细胞中也很丰富(Smith, S. J. (2006)Br. J. Pharmacol. 149 :393-404)并在嗜中性粒细胞、CD4+T细胞和内皮细胞中可检测到(www, genecard. org, Karin, K. (1999) J. Immunol.) 0关于p38MAPK γ的表达知道得非常少，但它更多在脑、骨骼肌和心脏以及在淋巴细胞和巨噬细胞中表达(www, genecard. org)。p38MAPK- γ和MAPK- δ的选择性小分子抑制剂目前无法利用，但是已经知道有一种现有的化合物，BIRB 796具有泛同等型(pan-isoform)抑制活性。ρ38 γ和ρ38 δ抑制要在高于抑制ρ38α和ρ38β所需要的化合物浓度下才能观察到(Kuma，Y. (2005) J. Biol. Chem. 280 :19472-19479)。BIRB 796 也通过上游激酶 MKK6 或 MKK4 削弱了 p38MAPKs 或 JNKs 的磷酸化作用。Kuma论述了由抑制剂与MAPK的结合所引起的构象变化可影响其对于上游激活物的磷酸化位点和停靠位点两者的结构，从而削弱p38MAPKs或JNKs的磷酸化作用的可能性。一般认为，p38MAP激酶在参与引发和维持人类疾病(例如在严重哮喘和COPD中) 的慢性、持久性炎症的许多信号传导途径中起决定性的作用。目前已有大量的文献证明了 P38MAP激酶可被多种促炎细胞因子所活化，并且其活化导致了更多促炎细胞因子的募集和释放。实际上，来自一些临床研究的数据证明了在用P38MAP激酶抑制剂治疗期间的患者中疾病活动性方面的有益变化。举例来说，Smith, S. J. (2006)Br. J. Pharmacol. 149 :393-404 介绍了 P38MAP激酶抑制剂对从人PBMCs释放的TNFa (而不是IL-8)的抑制作用。提出了应用p38MAP激酶的抑制剂治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。已经证明靶向ρ38ΜΑΡΚ α/β 的小分子抑制剂在降低从罹患COPD的患者(他们一般是皮质类固醇不敏感的)(Smith， S. J. (2006)Br. J. Pharmacol. 149 :393-404)和体内(in vivo)动物模型(Underwood, D. C.等 Am. J. Physiol. (2000)279 :L895_902 ；Nath, P.等 O006)Eur. J. Pharmacol. 544 160-167)获取的细胞和组织中炎症的各种参数中是有效的。Irusen及其同事们也提示了 ρ38ΜΑΡΚα/β通过降低细胞核的糖皮质激素受体(GR)结合亲和性对皮质类固醇不敏感性的参与可能性(Irusen，Ε.等，(2002) J. Allergy Clin. Immunol.，109 :649-657)。使用多种 p38MAP 激酶抑制剂(包括 AMG548、BIRB 796、VX702、SCI0469 和 SCI0323)的临床经验在 Lee 等 Q005) Current Med. Chem. 12，:2979-2994 中已有描述。COPD是一种其基础炎症据报道对吸入皮质类固醇的抗炎作用有相当大抗性的疾病。因此，用于治疗COPD的高级策略必将是开发对既具有固有抗炎作用又能增加COPD患者肺组织对吸入皮质类固醇的敏感性能力的干预。Mercado等人最新发表的论文Q007 ； American Thoracic Society Abstract A56)证明了沉默ρ38γ具有恢复对皮质类固醇敏感性的潜力。因此，应用Ρ38ΜΑΡ激酶抑制剂治疗COPD和严重哮喘可能有“两种顶尖的(two pronged)，，益处。然而，妨碍p38MAP激酶抑制剂在治疗人类慢性炎症性疾病中的应用的主要障碍一直是在患者中所观察到的毒性。这一直是十分严重的，导致了已进行的许多化合物的临床研发的停滞，包括上面特别提到的所有情况。仍然需要鉴定和开发治疗上可用作p38MAP激酶抑制剂的新化合物，它们具有改进的治疗潜力，特别是它们在相关治疗剂量时为更有效、更长效和/或更低毒性的。本发明的一个目的是提供抑制具有某种亚型特异性的P38MAP激酶的化合物，其显示有良好的抗炎潜力，尤其是适合用于疗法中。发明概述根据本发明，提供式(I)化合物
权利要求
1. 一种式(I)的化合物其中R1为任选被羟基取代的Ch6烷基；R2为H或任选被羟基取代的CV6烷基；R3为H、C1^6烷基或CQ_3烷基C3_6环烷基；Ar为萘基或苯基环，二者中的任何一个可任选被一个或多个基团(例如1-3，如1、2或 3个基团)取代，所述基团独立选自而_6烷基、Cp6烷氧基、氨基、CV4—或二-烷基氨基；L是饱和或不饱和支链或非支链CV8亚烷基链，其中一个或多个碳(例如1-3个，如1、 2或3个碳)任选被-0-置换，并且所述链任选被一个或多个(例如1-6个)卤原子取代；X为5或6元杂芳基，其含有至少一个氮原子并任选还包括1或2个选自0、S和N的杂原子；Q选自a)饱和或不饱和的、支链或非支链的C1,烷基链，其中至少一个碳(例如1、2或3个碳，适宜1或2个碳，特别是1个碳)被选自0、N、S(O)p的杂原子置换，其中所述链任选被一个或多个基团(例如1、2或3个基团)取代，所述基团独立选自氧代、卤素、芳基、杂芳基、 杂环基或C3_8环烷基，带有0-3个取代基的各芳基、杂芳基、杂环基或C3_8环烷基，所述取代基选自卤素、羟基、Cp6烷基、Cp6烷氧基、Cp6卤代烷基、氨基、Ch —或二 -烷基氨基、CH — 或二 -酰基氨基、S (0) ,C1^6烷基、Cch6烷基C (0) C1^6烷基或Cch6烷基C (0) CV6杂烷基，前提条件是直接与-NR3C(O)-中的羰基连接的原子不是氧或硫原子；和b)Cch8烷基-杂环，所述杂环基包含至少一个(例如1、2或3个，适宜1或2个，特别是 1个杂原子)选自0、N和S的杂原子，并且其任选被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代卤素、羟基、C1^6烷基、Ch6烷氧基、Ch6卤代烷基、氨基、CV4 —和二 -烷基氨基、C1^4 一或二 -酰基氨基、S (0) ,C1^6烷基、Cch6烷基C (0) C1^6烷基、Cch6烷基C (0) NCch6烷基Cch6烷基或 Cch6烷基C (O)Cch6杂烷基；且ρ为0、1或2;q为0、1或2 ；或其药学上可接受的盐，包括其所有立体异构体、互变异构体和同位素衍生物。
2.根据权利要求1所述的式⑴化合物，其中Ar为萘基。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R1为叔丁基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物，其中R2为甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物，其中R2是在对位上。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的式⑴化合物，其中L表示-(CH2)nO(CH2)m-,其中 η和m独立为0、1、2、3、4、5、6或7，前提是n+m为0或1-7的整数。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物，其中R3为H。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物，其中NR3C(O)Q选自_NR3C(0) CH2OC1-J5 烷基、-NR3C (O)CH2O (CH2) 20CH3、-NR3C (0) CH(CH3) OCH3> -NR3C (0) CH2NHCH3^ -NR3C(O) CH2NH(CH2)2OCH3^ -NR3C (0) CH2SCH3、-NR3C(O)NH2, -NR3C(O) CH2S(O)2CH3^ -NR3C (0) NHC1^7 烷基、-NR3C (0) N ((V4 烷基)Ch 烷基和-NR3C (0) CHN [ (CH2) 20CH3] 2。
9.根据权利要求8所述的式(I)化合物，其中NR3C(O)Q选自-NHC(0)NHCH3;-NHC(0) CH2OCH3 ；-NHC (0) CH2O (CH2) 20CH3 ；-NHC (0) CH (CH3) OCH3 ；-NHC (0) CH2NHCH3 ；-NHC (0) CH2NH (CH2) 20CH3, -NHC (0) CH2SCH3 ；-NHC (0) NH2 ；-NHC (0) CH2S (0) 2CH3 ；-NHC (0) N (CH3) 2 ； 和-NHC (0) CHN [ (CH2) 20CH3] 2·。
10.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IA)
11.根据权利要求10所述的式⑴化合物，其中所述化合物具有式(IB)
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IC)
13.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(ID)
14.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IE)
15.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IF)
16.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物选自1)甲基4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基脲；2)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；3)(S)-N-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基丙酰胺；4)(R)-N-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基丙酰胺；5)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙酰胺6)N- (4- ((4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺；7)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；8)(S)-N-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；9)(R)-N-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺；10)(S)-N-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基 氧基)甲基)吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺；1((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；12)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺；13)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙酰胺；14)2-(3-(4-((4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)脲基)-N-甲氧基乙基)乙酰胺；15)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-4-( 二甲基氨基)丁酰胺；16)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺；17)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺；18)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)乙酰胺；19)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酰胺；20)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-吗啉代乙酰胺；21)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(卩比咯烷-1-基)乙酰胺；22)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；23)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-244-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺；24)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基氨基)乙酰胺；25)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-( 二甲基氨基)乙酰胺；26)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；27)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙酰胺；28)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2- -甲氧基乙硫基)乙酰胺；29)N-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-242-(2-甲氧基乙氧基)乙硫基)乙酰胺；30)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2-吗啉代乙硫基)乙酰胺；31)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2-吗啉代乙基磺酰基)乙酰胺；32)2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-N- (4- ((4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)乙酰胺；33)1-(4- ((3-甲基脲基吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲；34)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺；35)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；36)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；37)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；38)4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-2-基)脲；39)4-(2-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)-3-(卩比啶-2-基)脲；40)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)乙基)吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺；41)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)吡啶-3-基)-2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；42)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基) 乙氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；43)N-(1- -(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)乙基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；44)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；45)N-(2-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)丙基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；46)N-(1- -(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)丙-2-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；47)N-(1- -(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-1-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)-2-甲基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；48)N44-G4-(3-(3-叔-丁基-1- -(羟基甲基)苯基)_1Η_吡唑_5_基)脲基) 萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；49)N-G-((3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；50)N- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙酰胺；5(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2- -甲氧基乙氧基)乙酰胺；52)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；53)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)乙酰胺；54)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙酰胺；55)N- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺；56)N-(4-(3-(3-异丙基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；57)N-(4-(4-(3-(3-乙基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；58)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；59)N-(4-(3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；60)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-(2，3，5，6-四氘 _4_(三氘甲基)苯基)-1Η_ 吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；61)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-吗啉代乙酰胺；62)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)_( 二甲基氨基)乙酰胺；63)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基氨基)乙酰胺；64)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-脲基乙酰胺；65)N- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰氨基)乙酰胺；66)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；67)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；68)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2- (2-(甲基磺酰基)乙酰氨基)乙酰胺；69)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)-3-吗啉代丙酰胺；70)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)吗啉-4-甲酰胺；71)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2，6-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺；72)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；73)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)_2_甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；74)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)_3_甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；75)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)_2_甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；76)N- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)-2，3- 二甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；77)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)_3_甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；78)N-乙基-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基) 萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；79)4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基脲；80)N-丙-2-基-N ‘ -4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；81)1-(3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (4- ((2- (3-苯基脲基) 吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；82)1-(4-((2-(3-苄基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲；83)l-G-G2-(3-环丙基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲；84)1-(3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (4- ((2- (3- (2-甲氧基乙基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；85)1-(3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (4- ((2- (3-环戊基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；86)1-(3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-0-((3-甲基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；87)2- (3- (4- ((4- (3- (3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑 _5_ 基)脲基) 萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酸乙基酯；88)4-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶；89)N-乙酰基4-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基) 萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶；90)2- (2-甲氧基乙氧基)-1- (4- (3- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶-1-基)乙酮(ethanone)；91)N-甲基磺酰基-4-(344-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基) 脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶；92)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺；93)N- (4- ((4- (3- (3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基) 氧基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；94)3- (4- ((4- (3- (3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基) 氧基)吡啶-2-基)-1，1_ 二甲基脲；95)N- (4- ((4- (3- (3-(叔-丁基)-1-(对-甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基) 氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺；96)N-甲基-N-O-(吗啉-4-基)乙基)-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；97)N-(吗啉-4-基)丁基)-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；98)N-O-(吗啉-4-基)乙基)-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；99)N-(3-甲基异Pl唑-5-基)甲基-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；100)N-(1-甲基)哌啶-4-基-N'-4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；101)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；102)N-(3-(咪唑-1-基)丙基)-N' -4-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；103)N- (2- (3- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘 + 基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰基)吡咯烷；104)(R)-N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺；105)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺；106)2-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N-甲基乙酰胺；107)2-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺；108)2-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰基吗啉；109)2-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N- (2-(吡啶-4-基)乙基)乙酰胺；110)Ν-(3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)-2-(3-0-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰胺；111)142-(344-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰基)-4-甲基哌嗪；112)Ν-(3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)-2-(3-0-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰胺；113)N-(6-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺；114)N-(6-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺；115)N-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；116)3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；117)1-甲基-3-(444-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基) 萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；118)1,1-二甲基-3-(4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基) 萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；119)1-环丙基-3- (4- (4- (3- (3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基) 萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；120)(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺；121)3-(6-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)嘧啶-4-基)脲；122)2-(3-(4-(3-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酸；或其药学上可接受的盐，包括其所有立体异构体、互变异构体和同位素衍生物。
17.
18.—种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
19.用作药物的根据权利要求1-17中任一项所述的式(I)化合物。
20.根据权利要求1-17中任一项所述的式(I)化合物，所述化合物用于治疗或预防选自以下的疾病COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿科哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎，变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的炎症关节，类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质，抑制肿瘤包括非小细胞肺癌、乳癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤的生长和转移。
21.根据权利要求1-17中任一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防选自以下的疾病的药物中的用途COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿科哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎，变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的炎症关节，类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制肿瘤包括非小细胞肺癌、乳癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤的生长和转移。
22.—种治疗选自以下的疾病的方法C0PD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿科哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的炎症关节、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质，抑制肿瘤包括非小细胞肺癌、乳癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤的生长和转移，该方法包括给予受治疗者有效量的根据权利要求1-17中任一项所述的式(I)化合物或根据权利要求18所述的药物组合物。
全文摘要
本公开涉及式(I)化合物它们是p38促分裂原活化蛋白激酶、特别是其α和γ激酶亚型的抑制剂，及其在治疗中的用途，包括在药物组合中的用途，尤其是在治疗炎症性疾病包括肺部的炎症性疾病(例如COPD)中的用途。
文档编号A61P29/00GK102341384SQ200980156757
公开日2012年2月1日 申请日期2009年12月11日 优先权日2008年12月11日
发明者C·E·沙朗, D·M·A·塔代, J·G·威廉斯, J·金-昂德伍德, P·J·默里, P·斯特隆, S·C·赫斯特, S·T·奥尼安斯, W·G·拉佩波特, 伊藤一洋 申请人:瑞斯比维特有限公司
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