活化凝血因子X(FXa)抑制剂的制作方法
专利名称：活化凝血因子X(FXa)抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及降低由受体患者的血栓栓塞治疗引起的出血风险的活化凝血因子X (FXa)抑制剂，其中可以基于需要给药的患者的剂量决定因素的参考值选择该试剂的剂量。
背景技术：
下示式(1)所示的N1- (5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) _4_ [ ( 二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺或其可药用盐或其水合物表现出直接对活化凝血因子X (FXa)的强抑制作用，其作为血栓栓塞的预防药物，特别是基于深部静脉血栓形成(DVT)、静脉血栓栓塞(VTE)或非瓣膜性心房颤动(NVAF)的血栓栓塞的预防治疗药物的有用性在临床试验中越来越明显(参见例如专利文献1至4和非专利文献1至3)。此外，根据该报道，低分子FXa抑制剂预计对抗凝血药-诱发的血栓栓塞而非基于疾病如深部静脉血栓形成、静脉血栓栓塞(VTE)或非瓣膜性心房颤动(NVAF)，例如脑梗塞、脑栓塞、心肌梗死、心绞痛、肺梗塞、肺栓塞、急性冠状动脉综合征(ACS)、伯格氏病、弥漫性血管内凝血综合征、人工瓣膜/关节置换术后血栓形成、 血管重建后的血栓形成和再闭塞、多器官功能障碍综合征(MODS)、体外循环时的血栓形成或采血时的凝血的血栓栓塞(参见例如非专利文献1)具有治疗作用。[式1]
权利要求
1.包含下式(1)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) -4- [ ( 二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂 [式1]
2.包含下式(1)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) -4- [ ( 二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂 [式2]
3.根据权利要求2的口服抗凝血剂，其中(ii)当测量值等于或小于剂量决定因素的参考值时，剂量为(i)测量值大于剂量决定因素的参考值的情况下的1/2。
4.根据权利要求1至3任一项的口服抗凝血剂，其中需要给药的患者的剂量决定因素是体重和/或肌酸酐清除率。
5.根据权利要求4的口服抗凝血剂，其中该剂量决定因素是肌酸酐清除率。
6.根据权利要求5的口服抗凝血剂，其中该肌酸酐清除率的参考值为50毫升/分钟。
7.根据权利要求4的口服抗凝血剂，其中该剂量决定因素是体重。
8.根据权利要求7的口服抗凝血剂，其中体重的参考值为65公斤。
9.根据权利要求7的口服抗凝血剂，其中体重的参考值为60公斤。
10.包含下式(1)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R, 4S) -4- [ ( 二甲基氨基) 羰基]-2- {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基) 乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂
11.根据权利要求10的口服抗凝血剂，其中(iv)当体重等于或小于60公斤时，剂量为 (iii)体重大于60公斤的情况下的1/2。
12.包含下式(1)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R, 4S) -4- [ ( 二甲基氨基) 羰基]-2- {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基) 乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂
13.包含下式(1)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) -4- [ ( 二甲基氨基) 羰基]-2- {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基) 乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂[式5]
14.根据权利要求1至13任一项的口服抗凝血剂，其中抗凝血剂是活化凝血因子X抑制剂。
15.根据权利要求1至13任一项的口服抗凝血剂，其中抗凝血剂是血栓栓塞治疗剂。
16.根据权利要求15的口服抗凝血剂，其中血栓栓塞是选自下列的一种或多种疾病 脑梗塞、脑栓塞、心肌梗死、心绞痛、肺梗塞、肺栓塞、急性冠状动脉综合征(ACS)、伯格氏病、 深部静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血综合征、人工瓣膜/关节置换术后血栓形成、血管重建后的血栓形成和再闭塞、多器官功能障碍综合征、体外循环时的血栓形成、采血时的凝血、静脉血栓栓塞和非瓣膜性心房颤动或归因于这些疾病的血栓栓塞。
17.根据权利要求15的口服抗凝血剂，其中该血栓栓塞是基于深部静脉血栓形成、静脉血栓栓塞或非瓣膜性心房颤动的血栓栓塞。
18.根据权利要求1至13任一项的口服抗凝血剂，其中该药剂为片剂形式。
19.根据权利要求18的口服抗凝血剂，其中就式(1)的化合物的量而言该片剂含有30 或60毫克/片剂并具有用于等分该片剂中的活性成分的一条划线。
20.根据权利要求1至13任一项的口服抗凝血剂，其中式(1)的化合物或其可药用盐或其水合物是下式(la)所示的一水合N1- (5-氯吡啶-2-基)-N2- ((IS, 2R, 4S) _4_[ ( 二甲基氨基)羰基]-2- {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基} 环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐
21.治疗血栓栓塞的方法，包括给予包含下式(1)所示的N1-G-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) -4- [(二甲基氨基)羰基]_2_ {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂的步骤 [式7]
22.确定包含下式(1)所示的N1- (5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) _4_ [(二甲基氨基)羰基]-2- {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂的剂量标准的方法 [式8]
23.下式(1)所示的N1- (5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1 S，2R，4S) -4- [ ( 二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺 [式9]
24.选择体重和/或肌酸酐清除率作为包含下式(1)所示的N1-G-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) -4- [(二甲基氨基)羰基]_2_ {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的抗凝血剂的剂量决定因素的方法 [式 10]
25.治疗血栓栓塞的药剂盒，包含下列组分(a)和(b)(A)根据(1)至(13)任一项的口服抗凝血剂；和(B)说明书，其说明选择抗凝血剂的剂量以使当剂量决定因素的测量值大于参考值时，就式(1)的化合物的量而言剂量为30至60毫克/天；或(ii)当剂量决定因素的测量值等于或小于参考值时，剂量为测量值大于剂量决定因素的参考值的情况下的1/4至1/2。
全文摘要
本发明的目的是提供降低由血栓栓塞治疗引起的出血风险的活化凝血因子X(FXa)抑制剂。本发明提供包含下式(1)所示的化合物或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂其中(A)选择由该抗凝血剂造成的出血风险中涉及的因素作为剂量决定因素；(B)设定该剂量决定因素的参考值；(C)测量需要给药的患者的该剂量决定因素；和(D)用该参考值作为指标选择抗凝血剂的剂量。
文档编号A61P9/08GK102325528SQ200980157009
公开日2012年1月18日 申请日期2009年12月17日 优先权日2008年12月19日
发明者内山和久, 安孙子尚史, 本桥知子, 松田智子, 须田朱春 申请人:第一三共株式会社
技术领域：
本发明涉及降低由受体患者的血栓栓塞治疗引起的出血风险的活化凝血因子X (FXa)抑制剂，其中可以基于需要给药的患者的剂量决定因素的参考值选择该试剂的剂量。
背景技术：
下示式(1)所示的N1- (5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) _4_ [ ( 二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺或其可药用盐或其水合物表现出直接对活化凝血因子X (FXa)的强抑制作用，其作为血栓栓塞的预防药物，特别是基于深部静脉血栓形成(DVT)、静脉血栓栓塞(VTE)或非瓣膜性心房颤动(NVAF)的血栓栓塞的预防治疗药物的有用性在临床试验中越来越明显(参见例如专利文献1至4和非专利文献1至3)。此外，根据该报道，低分子FXa抑制剂预计对抗凝血药-诱发的血栓栓塞而非基于疾病如深部静脉血栓形成、静脉血栓栓塞(VTE)或非瓣膜性心房颤动(NVAF)，例如脑梗塞、脑栓塞、心肌梗死、心绞痛、肺梗塞、肺栓塞、急性冠状动脉综合征(ACS)、伯格氏病、弥漫性血管内凝血综合征、人工瓣膜/关节置换术后血栓形成、 血管重建后的血栓形成和再闭塞、多器官功能障碍综合征(MODS)、体外循环时的血栓形成或采血时的凝血的血栓栓塞(参见例如非专利文献1)具有治疗作用。[式1]
权利要求
1.包含下式(1)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) -4- [ ( 二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂 [式1]
2.包含下式(1)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) -4- [ ( 二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂 [式2]
3.根据权利要求2的口服抗凝血剂，其中(ii)当测量值等于或小于剂量决定因素的参考值时，剂量为(i)测量值大于剂量决定因素的参考值的情况下的1/2。
4.根据权利要求1至3任一项的口服抗凝血剂，其中需要给药的患者的剂量决定因素是体重和/或肌酸酐清除率。
5.根据权利要求4的口服抗凝血剂，其中该剂量决定因素是肌酸酐清除率。
6.根据权利要求5的口服抗凝血剂，其中该肌酸酐清除率的参考值为50毫升/分钟。
7.根据权利要求4的口服抗凝血剂，其中该剂量决定因素是体重。
8.根据权利要求7的口服抗凝血剂，其中体重的参考值为65公斤。
9.根据权利要求7的口服抗凝血剂，其中体重的参考值为60公斤。
10.包含下式(1)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R, 4S) -4- [ ( 二甲基氨基) 羰基]-2- {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基) 乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂
11.根据权利要求10的口服抗凝血剂，其中(iv)当体重等于或小于60公斤时，剂量为 (iii)体重大于60公斤的情况下的1/2。
12.包含下式(1)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R, 4S) -4- [ ( 二甲基氨基) 羰基]-2- {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基) 乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂
13.包含下式(1)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) -4- [ ( 二甲基氨基) 羰基]-2- {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基) 乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂[式5]
14.根据权利要求1至13任一项的口服抗凝血剂，其中抗凝血剂是活化凝血因子X抑制剂。
15.根据权利要求1至13任一项的口服抗凝血剂，其中抗凝血剂是血栓栓塞治疗剂。
16.根据权利要求15的口服抗凝血剂，其中血栓栓塞是选自下列的一种或多种疾病 脑梗塞、脑栓塞、心肌梗死、心绞痛、肺梗塞、肺栓塞、急性冠状动脉综合征(ACS)、伯格氏病、 深部静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血综合征、人工瓣膜/关节置换术后血栓形成、血管重建后的血栓形成和再闭塞、多器官功能障碍综合征、体外循环时的血栓形成、采血时的凝血、静脉血栓栓塞和非瓣膜性心房颤动或归因于这些疾病的血栓栓塞。
17.根据权利要求15的口服抗凝血剂，其中该血栓栓塞是基于深部静脉血栓形成、静脉血栓栓塞或非瓣膜性心房颤动的血栓栓塞。
18.根据权利要求1至13任一项的口服抗凝血剂，其中该药剂为片剂形式。
19.根据权利要求18的口服抗凝血剂，其中就式(1)的化合物的量而言该片剂含有30 或60毫克/片剂并具有用于等分该片剂中的活性成分的一条划线。
20.根据权利要求1至13任一项的口服抗凝血剂，其中式(1)的化合物或其可药用盐或其水合物是下式(la)所示的一水合N1- (5-氯吡啶-2-基)-N2- ((IS, 2R, 4S) _4_[ ( 二甲基氨基)羰基]-2- {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基} 环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐
21.治疗血栓栓塞的方法，包括给予包含下式(1)所示的N1-G-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) -4- [(二甲基氨基)羰基]_2_ {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂的步骤 [式7]
22.确定包含下式(1)所示的N1- (5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) _4_ [(二甲基氨基)羰基]-2- {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂的剂量标准的方法 [式8]
23.下式(1)所示的N1- (5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1 S，2R，4S) -4- [ ( 二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺 [式9]
24.选择体重和/或肌酸酐清除率作为包含下式(1)所示的N1-G-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) -4- [(二甲基氨基)羰基]_2_ {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺或其可药用盐或其水合物作为活性成分的抗凝血剂的剂量决定因素的方法 [式 10]
25.治疗血栓栓塞的药剂盒，包含下列组分(a)和(b)(A)根据(1)至(13)任一项的口服抗凝血剂；和(B)说明书，其说明选择抗凝血剂的剂量以使当剂量决定因素的测量值大于参考值时，就式(1)的化合物的量而言剂量为30至60毫克/天；或(ii)当剂量决定因素的测量值等于或小于参考值时，剂量为测量值大于剂量决定因素的参考值的情况下的1/4至1/2。
全文摘要
本发明的目的是提供降低由血栓栓塞治疗引起的出血风险的活化凝血因子X(FXa)抑制剂。本发明提供包含下式(1)所示的化合物或其可药用盐或其水合物作为活性成分的口服抗凝血剂其中(A)选择由该抗凝血剂造成的出血风险中涉及的因素作为剂量决定因素；(B)设定该剂量决定因素的参考值；(C)测量需要给药的患者的该剂量决定因素；和(D)用该参考值作为指标选择抗凝血剂的剂量。
文档编号A61P9/08GK102325528SQ200980157009
公开日2012年1月18日 申请日期2009年12月17日 优先权日2008年12月19日
发明者内山和久, 安孙子尚史, 本桥知子, 松田智子, 须田朱春 申请人:第一三共株式会社
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