用作食欲肽拮抗剂的哌啶衍生物的制作方法
专利名称：用作食欲肽拮抗剂的哌啶衍生物的制作方法
用作食欲肽拮抗剂的脈啶衍生物本发明涉及咪唑并吡啶基亚甲基取代的哌啶衍生物及其作为药物的用途。许多医学上显著的生物学过程受到参与涉及G-蛋白和/或第二信使的信号转导途径的蛋白的调节。编码人7-跨膜G-蛋白偶联神经肽受体食欲肽-1 (HFGAN72)的多肽和多核苷酸已经被鉴定并公开于EP875565、EP875566和WO 96/34877。编码第二人食欲肽受体，食欲肽-2 (HFGANP)的多肽和多核苷酸已经被鉴定且描述于EP893498。编码对于食欲肽-1受体例如食欲肽_A(Lig72A)为配体的多肽的多肽和多核苷酸公开于EP849361。食欲肽配体和受体体系自从其被发现以来已经被充分的表征了(参见例如 Sakurai, T.等人(1998)Cell，92 第 573-585 页；Smart 等人(1999)British Journal of Pharmacology 128 第 1-3 页；Willie 等人 U001)Ann. Rev. Neurosciences 24 第 429-458 页；Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8第 171—181 页；Ohno禾口 Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29第70-87页)。从这些研究中，可以清楚地看到食欲肽和食欲肽受体在哺乳动物中起很多重要的生理作用，且开辟对于开发多种如下描述的疾病和病症新的治疗方法的可能性。实验已经表明中枢给药配体食欲肽-A在4小时期间于自由喂养的大鼠中刺激食物摄取。该增加比接受载体的对照大鼠大约高4倍。这些数据表明食欲肽-A可为食欲的内源性调节剂(Sakurai, Τ.等人(1998)Cell，92 第 573-585 页；Peyron 等人(1998) J. Neurosciences 18 第 9996-10015 页；Willie 等人(2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 第 429-458页)。因此，食欲肽-A受体的拮抗剂可用于治疗肥胖和糖尿病。在其支持论据中， 已经表明食欲肽受体拮抗剂SB334867在大鼠中有效地降低了欣然进食(hedonic eating) (White等人(2005)P印tides 26第2231-2238页)，以及也在大鼠中减弱了高脂肪颗粒的自我给药(Nair 等人(2008)British Journal of Pharmacology,网上公开于 2008 年 1 月观日)。对于治疗肥胖和其他进食障碍寻求新的治疗方法是一个重大的挑战。根据WHO定义，于西方社会中，在39例研究中，平均35%的患者超重，且另外的22%临床型肥胖。据估计在美国5. 7%的总的医疗保健费用是因为肥胖造成的。约85%的II型糖尿病患者为肥胖。对于所有的糖尿病患者饮食和运动是重要的。在西方国家中诊断的糖尿病发病率通常为5%，且据估计有相等数量的未被诊断的患者。肥胖和II型糖尿病的发病率在上升，表明当前治疗的不足，其或者是无效的或者具有毒性危险包括心血管作用。使用磺酰基脲或胰岛素治疗糖尿病可造成低血糖，而二甲双胍引起GI副作用。已经表明对于II型糖尿病的药物治疗不能降低该疾病的长期并发症。胰岛素敏化剂对于很多糖尿病是有用的，然而它们并不具有抗肥胖作用。除了在食物摄取中具有作用之外，食欲肽体系也在睡眠和失眠中涉及到。大鼠睡眠/EEG研究已经表明当在正常睡眠期开始时给药时，中枢给药食欲肽-A(食欲肽受体的激动剂)造成了在唤醒上的剂量相关的增加，很大程度上其代价为异相睡眠和慢波睡眠 2 的减少(Hagan 等人(1999) Proc. Natl. Acad. Sci. 96 第 10911-10916 页)。食欲肽体系在睡眠和失眠中的作用已经明确确立(&ikuraU2007)Nature Reviews Neuroscience 8 第 171-181 页；Ohno 和 SakuraU2008) Front. Neuroendocrinology 29 第 70-87 页； Chemelli 等人(1999)Cell 98 第 437-451 页；Lee 等人 ^00 J. Neuroscience 25 第 6716-6720 页；Piper 等人(2000)European J Neuroscience 12 第 726-730 页，以及 Smart 禾口 Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 第 51—61 页)。因此，食欲月太受体的拮抗剂可用于治疗睡眠障碍包括失眠。使用食欲肽受体拮抗剂如SB334867在大鼠中(参见例如Smith等人(2003) Neuroscience Letters 341第256-258页)以及更多的最近在犬类和人类(Brisbare-Roch 等人(2007) Nature Medicine 13(2)第 150-155 页)中的研究进一步支持了该论点。此外，最近的研究已经表明食欲肽拮抗剂在治疗激发性疾病(motivational disorders),如与寻觅奖赏行为相关的疾病(disorders related to reward seeking behaviours)例如药物成瘾和物质滥用(Borgland 等人 O006)Neuron 49(4)第 589-601 页；Boutrel 等人(2005)Proc. Natl. Acad. Sci. 102(52)第 19168-19173 页；Harris 等人 (2005) Nature 437 第 556-559 页)中的作用。国际专利申请 W099/09024, W099/58533、W000/47577 和 W000/47580 公开了苯基脲衍生物以及W000/47576公开了喹啉基肉桂酰胺衍生物，作为食欲肽受体拮抗剂。 W005/118548公开了取代的1，2，3，4_四氢异喹啉衍生物作为食欲肽拮抗剂。W001/96302,ff002/44172,ff002/89800,ff003/002559,ff003/00256Uff003/03299U W003/037847.W003/041711 和 W008/038251、W009/003993、W009/003997 和 W009/124956 均公开环状胺衍生物。W003/002561公开了 N-芳酰基环状胺衍生物作为食欲肽拮抗剂。公开在 W003/002561中的化合物包括在2-位被二环的杂芳基甲基取代的哌啶衍生物。我们现在已经发现在2-位被咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基取代的一些哌啶衍生物具有有利的性质， 包括相比现有技术的化合物例如具有增加的口服生物利用度和在生理学相关介质中明显增加的溶解度。这些性质使得这些咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基取代的哌啶衍生物成为非常有吸引力的可能药物，其可用于预防或治疗肥胖，包括II型(非胰岛素依赖型)糖尿病人中观察到的肥胖、睡眠障碍、焦虑、抑郁症、精神分裂症、药物依赖(drug dependency) 或强迫行为。另外，这些化合物可用于治疗中风(stroke)，尤其是缺血性中风或出血性中风，和/或阻断催吐响应，即，用于治疗恶心和呕吐。因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该吡啶基通过在该吡啶基的 2位上的碳与所述羰基碳之间所形成的键连接至该羰基上。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个 (C1^4)烷基和一个((V4)烷氧基所取代。
4.根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个甲基和一个OV4) 烷氧基所取代。
5.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个(C1^4)烷基和一个丙氧基、乙氧基、甲氧基、甲基乙氧基、甲基丙氧基或环丙基甲氧基所取代。
6.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个甲基和一个丙氧基、乙氧基、甲氧基、甲基乙氧基、甲基丙氧基或环丙基甲氧基所取代。
7.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个((V4)烷基和一个苯基所取代。
8.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个甲基和一个苯基所取代。
9.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为0，ρ为1， q为1，r为0，R2为烷基，R3为烷基，且Ar被一个(C1^4)烷基和一个(C1^4)烷氧基所取代。
10.根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中&为甲基，R3为甲基，且Ar 被一个甲基和一个丙氧基所取代。
11.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为0，P为 1，q为0，r为1，&为(Ch)烷基，R4为卤素，且Ar被一个(C1J烷基和一个苯基所取代。
12.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中&为甲基，R4为氟，且Ar 被一个甲基和一个苯基所取代。
13.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为1，ρ为丄^为…！“为…队为卤素，！^为(Cy)烷基，且Ar被一个(CV4)烷基和一个环丙氧基甲基所取代。
14.根据权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氯，&为甲基，且Ar 被一个甲基和一个环丙氧基甲基所取代。
15.化合物，其选自2-[((2S)-l-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2_哌啶基)甲基]-6-氟-8-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；6-氟-8-甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-K2-甲基丙基)氧基]_2_吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[l，2-a]吡啶；·6，8_ 二甲基-2-{[(2S)-l-({6-甲基-3-K2-甲基丙基)氧基]_2_吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[l，2-a]吡啶；8-甲基-2- [ ((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基} -2-哌啶基)甲基] 咪唑并[l，2-a]吡啶；2-{[(2S)-1-( {3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；8-甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(l-甲基乙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)_2_哌啶基]甲基}咪唑并[l，2-a]吡啶；2-[((2S)-l-{[4-氯-3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}_2_哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；·7，8_二甲基-2-{[(2S)-l-({6-甲基-3-K2-甲基丙基)氧基]_2_吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[l，2-a]吡啶；2-{[ OS)-1-( {3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-7，8-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；2- [ ((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基} -2-哌啶基)甲基]_7，8- 二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；·7，8- 二甲基-2- [ ((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基} -2-哌啶基)甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶；8-氟-2- [ ((2S)-1-{W-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基} -2-哌啶基)甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶；8-氟-2- {[ (2S)-1-({6-甲基-3- [ (2-甲基丙基)氧基]_2_吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[l，2-a]吡啶；2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8-氟咪唑并[l，2-a]吡啶；·6，7_ 二甲基-2-{[(2S)-l-({6-甲基-3-K2-甲基丙基)氧基]_2_吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[l，2-a]吡啶；3-氯-2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)_2_哌啶基]甲基}-8_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；3-氯-2-[((2S)-l-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}_2_哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；2-{[(2S)-1-( {3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-3，8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶；2- [ ((2S) -1- {[6-乙基-3-(乙氧基)-2-吡啶基]羰基} -2-哌啶基)甲基]_7，8- 二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；6-氟-8-甲基-2-({(2S)-l-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]_2_哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶；·7，8- 二甲基-2- [ ((2S)-1-{[6-甲基-3- (3-甲基-1，2，4-_恶二唑 _5_ 基)~2~ 吡啶基] 羰基}-2_哌啶基)甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶；·7，8-二甲基-2-[((25)-1-{[6_ 甲基-3-(5-甲基-1，3-噝唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-2_哌啶基)甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶；2-[((2S)-l-{[3-(5-乙基-1，3-ρ恶唑-2-基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}_2_哌啶基)甲基]-7，8-二甲基咪唑并[1，2-￡1]吡啶；·7，8- 二甲基-2- [ ((2S)-1-{W-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -2-哌啶基) 甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶；·7，8_ 二甲基-2-[((2S)-l-{[6-甲基-3-(3-甲基_5_异@恶唑基)-2-吡啶基]羰基}-2_哌啶基)甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶；·7，8-二甲基-2-[(OS)-1-116-甲基-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-2_哌啶基)甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶；和6-氟-8-甲基-2-[((2S)-l-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_2_哌啶基)甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶； 或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1至15中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
17.权利要求1至15中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗其中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症。
18.根据权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症为睡眠障碍、抑郁症或心境障碍，焦虑症，物质关联疾病或进食障碍。
19.根据权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症为睡眠障碍。
20.权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调， 如原发性失眠(307. 42)、原发性睡眠过度(307. 44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780. 59)、昼夜节律睡眠障碍(307. 45)和未另外指明的睡眠障碍(307. 47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307. 47)、夜惊症(307. 46)、梦游症(307. 46)和未有另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；—般内科疾病导致的睡眠障碍， 尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病； 以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
21.权利要求1至15中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗其中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中所述疾病或病症为睡眠障碍、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍。
23.权利要求22的用途，其中所述疾病或病症为睡眠障碍。
24.权利要求23的用途，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、 原发性睡眠过度(307. 44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780. 59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠， 如恶梦障碍(307. 47)、夜惊症(307. 46)、梦游症(307.46)和未有另外指明的异态睡眠 (307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；—般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
25.在需要的患者中治疗其中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症的方法，其包括向所述患者给药有效量的权利要求1至15中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐。
26.权利要求25的方法，其中所述疾病或病症为睡眠障碍、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍。
27.权利要求沈的方法，其中所述疾病或病症为睡眠障碍。
28.权利要求27的方法，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、 原发性睡眠过度(307. 44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780. 59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠， 如恶梦障碍(307. 47)、夜惊症(307. 46)、梦游症(307.46)和未有另外指明的异态睡眠 (307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；—般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
29.药物组合物，其包括a)权利要求1至15中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，以及b) —种或多种药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及咪唑并吡啶基亚甲基取代的哌啶衍生物胺衍生物食欲肽拮抗剂及其作为药物的用途。
文档编号A61K31/4439GK102325770SQ200980157275
公开日2012年1月18日 申请日期2009年12月21日 优先权日2008年12月23日
发明者戴维.阿曼蒂尼, 朱赛普.阿尔瓦罗 申请人:葛兰素集团有限公司
用作食欲肽拮抗剂的脈啶衍生物本发明涉及咪唑并吡啶基亚甲基取代的哌啶衍生物及其作为药物的用途。许多医学上显著的生物学过程受到参与涉及G-蛋白和/或第二信使的信号转导途径的蛋白的调节。编码人7-跨膜G-蛋白偶联神经肽受体食欲肽-1 (HFGAN72)的多肽和多核苷酸已经被鉴定并公开于EP875565、EP875566和WO 96/34877。编码第二人食欲肽受体，食欲肽-2 (HFGANP)的多肽和多核苷酸已经被鉴定且描述于EP893498。编码对于食欲肽-1受体例如食欲肽_A(Lig72A)为配体的多肽的多肽和多核苷酸公开于EP849361。食欲肽配体和受体体系自从其被发现以来已经被充分的表征了(参见例如 Sakurai, T.等人(1998)Cell，92 第 573-585 页；Smart 等人(1999)British Journal of Pharmacology 128 第 1-3 页；Willie 等人 U001)Ann. Rev. Neurosciences 24 第 429-458 页；Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8第 171—181 页；Ohno禾口 Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29第70-87页)。从这些研究中，可以清楚地看到食欲肽和食欲肽受体在哺乳动物中起很多重要的生理作用，且开辟对于开发多种如下描述的疾病和病症新的治疗方法的可能性。实验已经表明中枢给药配体食欲肽-A在4小时期间于自由喂养的大鼠中刺激食物摄取。该增加比接受载体的对照大鼠大约高4倍。这些数据表明食欲肽-A可为食欲的内源性调节剂(Sakurai, Τ.等人(1998)Cell，92 第 573-585 页；Peyron 等人(1998) J. Neurosciences 18 第 9996-10015 页；Willie 等人(2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 第 429-458页)。因此，食欲肽-A受体的拮抗剂可用于治疗肥胖和糖尿病。在其支持论据中， 已经表明食欲肽受体拮抗剂SB334867在大鼠中有效地降低了欣然进食(hedonic eating) (White等人(2005)P印tides 26第2231-2238页)，以及也在大鼠中减弱了高脂肪颗粒的自我给药(Nair 等人(2008)British Journal of Pharmacology,网上公开于 2008 年 1 月观日)。对于治疗肥胖和其他进食障碍寻求新的治疗方法是一个重大的挑战。根据WHO定义，于西方社会中，在39例研究中，平均35%的患者超重，且另外的22%临床型肥胖。据估计在美国5. 7%的总的医疗保健费用是因为肥胖造成的。约85%的II型糖尿病患者为肥胖。对于所有的糖尿病患者饮食和运动是重要的。在西方国家中诊断的糖尿病发病率通常为5%，且据估计有相等数量的未被诊断的患者。肥胖和II型糖尿病的发病率在上升，表明当前治疗的不足，其或者是无效的或者具有毒性危险包括心血管作用。使用磺酰基脲或胰岛素治疗糖尿病可造成低血糖，而二甲双胍引起GI副作用。已经表明对于II型糖尿病的药物治疗不能降低该疾病的长期并发症。胰岛素敏化剂对于很多糖尿病是有用的，然而它们并不具有抗肥胖作用。除了在食物摄取中具有作用之外，食欲肽体系也在睡眠和失眠中涉及到。大鼠睡眠/EEG研究已经表明当在正常睡眠期开始时给药时，中枢给药食欲肽-A(食欲肽受体的激动剂)造成了在唤醒上的剂量相关的增加，很大程度上其代价为异相睡眠和慢波睡眠 2 的减少(Hagan 等人(1999) Proc. Natl. Acad. Sci. 96 第 10911-10916 页)。食欲肽体系在睡眠和失眠中的作用已经明确确立(&ikuraU2007)Nature Reviews Neuroscience 8 第 171-181 页；Ohno 和 SakuraU2008) Front. Neuroendocrinology 29 第 70-87 页； Chemelli 等人(1999)Cell 98 第 437-451 页；Lee 等人 ^00 J. Neuroscience 25 第 6716-6720 页；Piper 等人(2000)European J Neuroscience 12 第 726-730 页，以及 Smart 禾口 Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 第 51—61 页)。因此，食欲月太受体的拮抗剂可用于治疗睡眠障碍包括失眠。使用食欲肽受体拮抗剂如SB334867在大鼠中(参见例如Smith等人(2003) Neuroscience Letters 341第256-258页)以及更多的最近在犬类和人类(Brisbare-Roch 等人(2007) Nature Medicine 13(2)第 150-155 页)中的研究进一步支持了该论点。此外，最近的研究已经表明食欲肽拮抗剂在治疗激发性疾病(motivational disorders),如与寻觅奖赏行为相关的疾病(disorders related to reward seeking behaviours)例如药物成瘾和物质滥用(Borgland 等人 O006)Neuron 49(4)第 589-601 页；Boutrel 等人(2005)Proc. Natl. Acad. Sci. 102(52)第 19168-19173 页；Harris 等人 (2005) Nature 437 第 556-559 页)中的作用。国际专利申请 W099/09024, W099/58533、W000/47577 和 W000/47580 公开了苯基脲衍生物以及W000/47576公开了喹啉基肉桂酰胺衍生物，作为食欲肽受体拮抗剂。 W005/118548公开了取代的1，2，3，4_四氢异喹啉衍生物作为食欲肽拮抗剂。W001/96302,ff002/44172,ff002/89800,ff003/002559,ff003/00256Uff003/03299U W003/037847.W003/041711 和 W008/038251、W009/003993、W009/003997 和 W009/124956 均公开环状胺衍生物。W003/002561公开了 N-芳酰基环状胺衍生物作为食欲肽拮抗剂。公开在 W003/002561中的化合物包括在2-位被二环的杂芳基甲基取代的哌啶衍生物。我们现在已经发现在2-位被咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基取代的一些哌啶衍生物具有有利的性质， 包括相比现有技术的化合物例如具有增加的口服生物利用度和在生理学相关介质中明显增加的溶解度。这些性质使得这些咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基取代的哌啶衍生物成为非常有吸引力的可能药物，其可用于预防或治疗肥胖，包括II型(非胰岛素依赖型)糖尿病人中观察到的肥胖、睡眠障碍、焦虑、抑郁症、精神分裂症、药物依赖(drug dependency) 或强迫行为。另外，这些化合物可用于治疗中风(stroke)，尤其是缺血性中风或出血性中风，和/或阻断催吐响应，即，用于治疗恶心和呕吐。因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该吡啶基通过在该吡啶基的 2位上的碳与所述羰基碳之间所形成的键连接至该羰基上。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个 (C1^4)烷基和一个((V4)烷氧基所取代。
4.根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个甲基和一个OV4) 烷氧基所取代。
5.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个(C1^4)烷基和一个丙氧基、乙氧基、甲氧基、甲基乙氧基、甲基丙氧基或环丙基甲氧基所取代。
6.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个甲基和一个丙氧基、乙氧基、甲氧基、甲基乙氧基、甲基丙氧基或环丙基甲氧基所取代。
7.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个((V4)烷基和一个苯基所取代。
8.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个甲基和一个苯基所取代。
9.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为0，ρ为1， q为1，r为0，R2为烷基，R3为烷基，且Ar被一个(C1^4)烷基和一个(C1^4)烷氧基所取代。
10.根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中&为甲基，R3为甲基，且Ar 被一个甲基和一个丙氧基所取代。
11.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为0，P为 1，q为0，r为1，&为(Ch)烷基，R4为卤素，且Ar被一个(C1J烷基和一个苯基所取代。
12.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中&为甲基，R4为氟，且Ar 被一个甲基和一个苯基所取代。
13.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为1，ρ为丄^为…！“为…队为卤素，！^为(Cy)烷基，且Ar被一个(CV4)烷基和一个环丙氧基甲基所取代。
14.根据权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氯，&为甲基，且Ar 被一个甲基和一个环丙氧基甲基所取代。
15.化合物，其选自2-[((2S)-l-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2_哌啶基)甲基]-6-氟-8-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；6-氟-8-甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-K2-甲基丙基)氧基]_2_吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[l，2-a]吡啶；·6，8_ 二甲基-2-{[(2S)-l-({6-甲基-3-K2-甲基丙基)氧基]_2_吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[l，2-a]吡啶；8-甲基-2- [ ((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基} -2-哌啶基)甲基] 咪唑并[l，2-a]吡啶；2-{[(2S)-1-( {3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；8-甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(l-甲基乙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)_2_哌啶基]甲基}咪唑并[l，2-a]吡啶；2-[((2S)-l-{[4-氯-3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}_2_哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；·7，8_二甲基-2-{[(2S)-l-({6-甲基-3-K2-甲基丙基)氧基]_2_吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[l，2-a]吡啶；2-{[ OS)-1-( {3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-7，8-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；2- [ ((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基} -2-哌啶基)甲基]_7，8- 二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；·7，8- 二甲基-2- [ ((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基} -2-哌啶基)甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶；8-氟-2- [ ((2S)-1-{W-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基} -2-哌啶基)甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶；8-氟-2- {[ (2S)-1-({6-甲基-3- [ (2-甲基丙基)氧基]_2_吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[l，2-a]吡啶；2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8-氟咪唑并[l，2-a]吡啶；·6，7_ 二甲基-2-{[(2S)-l-({6-甲基-3-K2-甲基丙基)氧基]_2_吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[l，2-a]吡啶；3-氯-2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)_2_哌啶基]甲基}-8_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；3-氯-2-[((2S)-l-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}_2_哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；2-{[(2S)-1-( {3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-3，8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶；2- [ ((2S) -1- {[6-乙基-3-(乙氧基)-2-吡啶基]羰基} -2-哌啶基)甲基]_7，8- 二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶；6-氟-8-甲基-2-({(2S)-l-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]_2_哌啶基}甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶；·7，8- 二甲基-2- [ ((2S)-1-{[6-甲基-3- (3-甲基-1，2，4-_恶二唑 _5_ 基)~2~ 吡啶基] 羰基}-2_哌啶基)甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶；·7，8-二甲基-2-[((25)-1-{[6_ 甲基-3-(5-甲基-1，3-噝唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-2_哌啶基)甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶；2-[((2S)-l-{[3-(5-乙基-1，3-ρ恶唑-2-基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}_2_哌啶基)甲基]-7，8-二甲基咪唑并[1，2-￡1]吡啶；·7，8- 二甲基-2- [ ((2S)-1-{W-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -2-哌啶基) 甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶；·7，8_ 二甲基-2-[((2S)-l-{[6-甲基-3-(3-甲基_5_异@恶唑基)-2-吡啶基]羰基}-2_哌啶基)甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶；·7，8-二甲基-2-[(OS)-1-116-甲基-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-2_哌啶基)甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶；和6-氟-8-甲基-2-[((2S)-l-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_2_哌啶基)甲基]咪唑并[l，2-a]吡啶； 或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1至15中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
17.权利要求1至15中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗其中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症。
18.根据权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症为睡眠障碍、抑郁症或心境障碍，焦虑症，物质关联疾病或进食障碍。
19.根据权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症为睡眠障碍。
20.权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调， 如原发性失眠(307. 42)、原发性睡眠过度(307. 44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780. 59)、昼夜节律睡眠障碍(307. 45)和未另外指明的睡眠障碍(307. 47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307. 47)、夜惊症(307. 46)、梦游症(307. 46)和未有另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；—般内科疾病导致的睡眠障碍， 尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病； 以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
21.权利要求1至15中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗其中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中所述疾病或病症为睡眠障碍、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍。
23.权利要求22的用途，其中所述疾病或病症为睡眠障碍。
24.权利要求23的用途，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、 原发性睡眠过度(307. 44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780. 59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠， 如恶梦障碍(307. 47)、夜惊症(307. 46)、梦游症(307.46)和未有另外指明的异态睡眠 (307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；—般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
25.在需要的患者中治疗其中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症的方法，其包括向所述患者给药有效量的权利要求1至15中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐。
26.权利要求25的方法，其中所述疾病或病症为睡眠障碍、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍。
27.权利要求沈的方法，其中所述疾病或病症为睡眠障碍。
28.权利要求27的方法，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、 原发性睡眠过度(307. 44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780. 59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠， 如恶梦障碍(307. 47)、夜惊症(307. 46)、梦游症(307.46)和未有另外指明的异态睡眠 (307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；—般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
29.药物组合物，其包括a)权利要求1至15中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，以及b) —种或多种药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及咪唑并吡啶基亚甲基取代的哌啶衍生物胺衍生物食欲肽拮抗剂及其作为药物的用途。
文档编号A61K31/4439GK102325770SQ200980157275
公开日2012年1月18日 申请日期2009年12月21日 优先权日2008年12月23日
发明者戴维.阿曼蒂尼, 朱赛普.阿尔瓦罗 申请人:葛兰素集团有限公司
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