崩解片剂的制作方法
专利名称：崩解片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及崩解片剂及制备其的方法。特别地，本发明涉及崩解片剂及制备其的方法，所述崩解片剂展现出优良崩解性能、强度和稳定性同时包含吸湿性药物。
背景技术：
已有许多常规药物可用于制剂。其中，已知吸湿性药物由于其吸湿性在夏季高温下偶尔会引起潮解，引发处理难题。已知一些崩解片剂给药后在体内很容易崩解(如在口腔)。尽管尚未有对“崩解片剂”的一致的定义，但其通常是指具有给药后在体内迅速崩解的功能的片剂。如果口腔崩解片剂是口服给药，则通常期望未经咀嚼在口腔的崩解时限在5-60秒内。崩解片剂，特别地是那些口服的崩解片剂，是对服用者非常有价值的片剂，特别是对那些吞咽能力较差的人， 如婴儿和长者，因为这些片剂可不用水而服用。已发明了孔率增大和/或包含崩解剂的崩解药剂，当其给药后与体液(如当吞咽时的唾液)接触时可迅速吸收体液中的水分以发挥其崩解能力(参见Japanese Laid-open Patent Application (Kokai) No. 2004—2326、WO 95/20380 (booklet)> Japanese Patent No. 2919771 禾口 Exgimined Japanese Patent Application(Kokoku)No. 7—39340)。发明公开通过增大片剂的孔率，所述片剂的强度降低，导致所述片剂在运输过程中或当从其储存容器中取出时可能破碎的操作问题。在另一方面，向片剂中加入崩解剂时，可能需要特定的操作方式，以必须尽可能避免所述片剂在给药前与水接触以免由于所述崩解剂的高吸湿性造成水分吸收而降低所述片剂的强度。当片剂含有通过吸收大气中存在的湿气而变软和变质的吸湿性药物时这些问题
会变得更严重。考虑到这种情况，本发明试图解决的问题是提供可展现优良崩解能力、强度和药物稳定性而同时含有吸湿性药物的崩解片剂。本发明已深入地研究了含有吸湿性药物的崩解片剂，发现通过向吸湿性药物中混入赤藓糖醇、甘露醇和特定类型的羟丙基纤维素可得到具有优良崩解能力、强度和药物稳定性的崩解片剂。根据此观察已完成本发明。S卩，本发明涉及(1)包含在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为10-20%的药物、赤藓糖醇、甘露醇和在25 °C在75%相对湿度下平衡湿量为5-20%且在37 °C为20%质量的水溶液形式时黏度为100-2000cps的羟丙基纤维素的崩解片剂，其中所述崩解片剂包含量为所述崩解片剂总量的15-50%质量的所述药物并具有10-40%的孔率；(2) (1)的崩解片剂，其中所述药物在75%相对湿度下的平衡湿量为10-18% ；(3)⑴或⑵的崩解片剂，其中所述药物为阿卡波糖；
(4) (1)-(3)中任一项的崩解片剂，为口服崩解片剂；(5) (1)-(4)中任一项的崩解片剂，不包含水不溶性崩解剂；(6) (5)的崩解片剂，其中所述水不溶性崩解剂选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素、淀粉、部分预胶化的淀粉、玉米淀粉、羟丙基淀粉、结晶纤维素和明胶；(7)制备崩解片剂的方法，所述方法包括以下步骤(i)将在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为10-20%的药物与赤藓糖醇和甘露醇混合，(ii)用在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为5-20%且在37 V为20%质量的水溶液形式时黏度为100-2000cps的羟丙基纤维素的非水溶液润湿(i)中得到的混合物，然后干燥所得物，和(iii)将(ii)中得到的混合物制成崩解片剂，其中所述崩解片剂包含量为所述崩解片剂总量的15-50%质量的所述药物并具有 10-40%的孔率；(8)按照(7)中所述的方法制备的崩解片剂。本发明的崩解片剂展现出优良的崩解能力、强度和药物稳定性，甚至当其中混入吸湿性药物时也是如此，这在后面描述的实施例中将会证明。本发明的崩解片剂解决了与传统崩解片剂有关的操作问题，因此，可提供更多种用途的崩解片剂。实现本发明的最好方式现在将详细解释本发明。本发明的崩解片剂所用的药物为在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为10-20% 的药物。所述药物在25°C在75%相对湿度下的平衡湿量为10-20%，优选为10-18 %。通常，在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为10-20%的药物被认为是吸湿性的。本发明可提供一种崩解片剂，甚至在其中混入这样的吸湿性药物时所述崩解片剂也能展现出优良的崩解能力、强度和药物稳定性。本文所用“在25°C在75%相对湿度下的平衡湿量”是指根据下面的方法测定的值将实验药物在105°C下干燥2小时，拨出约5g，测定其质量(Wl)。然后将测定质量后的实验药物在用饱和盐水预先调至25°C下相对湿度为75%的干燥器中静置72小时，然后测定实验药物的质量(M)。按照下式根据Wl和W2计算平衡湿量。平衡湿量(％) = (W2-ffl)/fflx 100本发明所用的药物不受限制，只要其能达到上述相对湿度的条件并能以片剂形式给药。所述药物可具有全身或局部效果。本发明所用的药物可为任何形式，所述形式包括固体、晶体、油状物和溶液。本发明所用药物的实例包括选自下列的成分回苏剂、解热镇痛消炎药、影响精神剂、抗焦虑药、 抗抑郁药、催眠镇静药(hypnosedatives)、解痉药、影响中枢神经系统的药物、脑部代谢刺激剂(brain metabolic stimulants)、脑循环激活剂、抗癫痫药、拟交感神经药、胃肠药、 制酸剂、抗溃疡药、镇咳祛痰药、止吐药、呼吸兴奋药、支气管扩张药、治疗过敏的药物、牙齿和口腔用药、抗组胺药、强心药、抗心律不齐药、利尿剂、抗高血压药、血管收缩剂、冠脉扩张药、毛细血管扩张药、治疗高脂血症的药物、利胆剂、抗生素、化疗药物、抗糖尿病药、治疗骨质疏松的药物、抗风湿药、骨骼肌松弛剂、解痉药、激素、生物碱麻醉药、磺胺类药物、抗痛风药、抗凝血药、抗肿瘤药等等。在这些药物中，优选抗糖尿病药物。抗糖尿病药物的实例包括α-葡萄糖苷酶抑制剂。α -葡萄糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡波糖、伏格列波糖等，其中，特别优选阿卡波糖。本发明所用的药物为已知化合物并很容易从市场获得或通过合成生产。所述药物可单独使用或与一种以上药物联用。尽管根据所用药物的类型，本发明崩解片剂中的药物含量可有所不同，但是，所述含量通常为崩解片剂总质量的15-50%质量，优选为15-30%质量。15-50%质量的含量可使崩解片剂同时具有崩解能力、强度和稳定性。本发明崩解片剂所用的赤藓糖醇不受限制，只要其能与所述崩解片剂混合。赤藓糖醇为已知化合物，很容易从市场获得。尽管根据所用药物的性质如紧实性，本发明崩解片剂中的赤藓糖醇的含量可有所不同，但所述含量通常为崩解片剂总质量的40-84%质量，优选为60-84%质量。40-84%质量的含量可使崩解片剂同时具有崩解能力、强度和药物稳定性。本发明崩解片剂所用的甘露醇不受限制，只要其可与所述崩解片剂混合。甘露醇为已知化合物，很容易从市场获得。尽管根据所用药物的性质如紧实性，本发明崩解片剂中的甘露醇的含量可有所不同，但是，所述含量通常为崩解片剂总质量的0. 5-44. 5%质量，优选为1-20%质量。 0. 5-44. 5%质量的含量可使崩解片剂同时具有崩解能力、强度和药物稳定性。本发明崩解片剂所用的羟丙基纤维素在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为 5-20%，当在37°C下为20%质量的水溶液形式时黏度为100-2000cps。所述羟丙基纤维素在25 °C在75%相对湿度下的平衡湿量为5_20%，优选为 5-15%。5-20%的平衡湿量可使崩解片剂同时具有崩解能力、强度和药物稳定性，甚至在吸湿性药物与其混合时也是如此。本文所用“在25°C在75%相对湿度下的平衡湿量”是指按照上面对所述药物的平衡湿量所描述的同样的方法测定的值。所述羟丙基纤维素在37V为20%质量的水溶液形式时的黏度为100-2000cps，优选为100-500cps。在37V为20%质量的水溶液形式时100-2000cps的黏度可使崩解片剂同时具有崩解能力、强度和药物稳定性，甚至在吸湿性药物与其混合时也是如此。本文所用“在37V为20%质量的水溶液形式时所述羟丙基纤维素的黏度”是指按照 General Tests，Processes and Apparatus (通用试验，方法禾口仪器)，The Japanese Pharmacopeia, 15th Edition中描述的“黏度测定，方法II，用旋转黏度剂测定黏度”测定的值。本发明所用的羟丙基纤维素不受限制，只要其能达到上述平衡湿量和黏度的条件并能以片剂形式给药。具有上述性质的羟丙基纤维素的特定实例包括市售产品如Nippon Soda Co.,Ltd.的HPC-SSL(在25°C在75%相对湿度下的平衡湿量为10%，在37°C为20%质量的水溶液形式时黏度为200cps)。上述羟丙基纤维素为已知化合物，很容易从市场获得或通过合成来生产。所述羟丙基纤维素可单独使用或与一种以上药物联用。尽管根据所用药物的性质如紧实性，本发明的崩解片剂的羟丙基纤维素的含量可有所不同，但通常的含量为崩解片剂总质量的0. 5-5%质量，优选为0. 8-2%质量。0. 5-5% 质量的含量可提供同时具有崩解能力、强度和药物稳定性的崩解片剂。本发明的崩解片剂优选不包含水不溶性崩解剂。水不溶性崩解剂的水不溶性被定义为根据General Notes, The Japanese Pharmacopeia, 15th Edition中描述的测量法在20°C下剧烈搅拌30分钟在纯水中溶解Ig 所述水不溶性崩解剂所需的纯水的量不少于1000mL。水不溶性崩解剂的崩解能力被定义为制备好的制剂根据General Tests, Processes and Apparatus (iEMii§^，zH )，The Japanese Pharmacopeia, 15th Edition中描述的“崩解试验”在预定条件下试验时崩解。水不溶性崩解剂的特定实例包括交聚维酮(1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物)、交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素(如羟丙基含量为5-16%重量的那些)、淀粉、部分预胶化的淀粉、玉米淀粉、羟丙基淀粉、结晶纤维素和明胶。通过在崩解片剂中排除上述水不溶性崩解剂，可减少吸湿性药物的变性且能大大增强所述片剂的强度，因为这些崩解剂(integrators)通过吸收水来展现崩解效果。本发明的崩解片剂孔率为10-40%，优选为20-40%。当给药后与体液(如吞咽时的唾液)接触时，10-40%的孔率使崩解片剂通过快速吸收体液中包含的水而展现出优良的崩解能力。孔率可从以下公式计算。孔率(%) = (V-W/M)/V χ 100其中V表示崩解片剂的体积(cm3)，W表示崩解片剂的质量(g)，M表示崩解片剂的密度(g/cm3)。按照以下程序测定崩解片剂的密度(M)将崩解片剂转移至研钵并研磨，直至其成为可制备样品的粉末。拨出约5g粉末样品，测定其质量(W2)。然后在测定质量后采用比重计(得自SHIMADZU CORPORATION的 Helium Pycnometer 1302)测定粉末样品的体积(V2)。根据下面的公式以上面测定的W2 和V2为基础计算密度(M)。崩解片剂的密度(g/cm3) = W2/V2如果需要，可向本发明的崩解片剂中加入添加剂如润滑剂和着色剂。所述添加剂的实例包括以下物质润滑剂硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、蔗糖和脂肪酸的酯。尽管根据所用药物的性质如紧实性，本发明崩解片剂的润滑剂含量可有所不同， 但是通常的含量为崩解片剂总质量的0.001-10%质量。着饩剂
氧化铁黄、氧化铁红、食用色素和食用色淀(food lake dyes) 0本发明的崩解片剂可通过以下方法制备，所述方法包括以下步骤(1)-(3)(1)将在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为10-20%的药物、赤藓糖醇和甘露醇混合；(2)用在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为5_20%，在37°C为20%质量的水溶液形式时黏度为100-2000cps的羟丙基纤维素的非水溶液润湿(1)中得到的混合物，然后干燥所得物；和(3)将⑵中得到的混合物压成崩解片剂。上述步骤⑴和⑵可用药学领域通常使用的制粒机如流化床制粒机 (fluidized-bed granulator)禾口高剪切t昆合器(high sheer mixer)来进对于。步骤O)中所用的羟丙基纤维素的非水溶液可通过将羟丙基纤维素溶解在非水溶剂中而得到。这样的非水溶剂的实例包括甲醇、乙醇等。尽管羟丙基纤维素在水性溶剂中为可溶的，本发明使用非水溶剂是为了避免由吸湿性药物吸收水性溶剂中所含的水而引起的崩解片剂的变性和强度降低。优选地，羟丙基纤维素在非水溶液中的浓度为5-20%。 对非水溶剂的干燥可在30-90°C下，优选60°C下进行。在步骤O)中，可用羟丙基纤维素的非水溶液润湿在(1)中得到的混合物中包含的每个组分(药物、赤藓糖醇和甘露醇)的表面，然后干燥得到被羟丙基纤维素包衣的各个组分(药物、赤藓糖醇和甘露醇)的混合物。在进行步骤C3)之前，可采用粒径选择器对这样得到的混合物进行粒径调整，如将粒径调至0.5-5mm，优选0.8-2mm。此外，可在进行步骤(；3)之前向所述混合物中加入润滑剂。步骤( 可用药学领域常用压片机如单冲头压片机和旋转压片机来进行。为了达到崩解片剂的上述孔率(10-40%)，将⑵中得到的混合物压成崩解片剂在最小压力下如 0. 1-lOkN/cm2，优选0. 3-5kN/cm2下进行。此外，可通过普通压片法或外部润滑压片法进行所述加工。用于外部润滑压片法的实例包括得自Kikusui Seisakusho Ltd.的ELSP1。任选地，可对步骤(3)中得到的片剂进行增湿和干燥处理以诱导包衣每个组分 (药物、赤藓糖醇和甘露醇)的羟丙基纤维素熔化和固化，进一步增大所述崩解片剂的强度。但是，增湿处理应在通过水分吸收不使吸湿性药物变性和/或通过水分吸收不降低所述崩解片剂的强度的条件下进行，如，将所述片剂在50°C相对湿度为90%的增湿管中保温 2分钟的条件下。干燥可通过药学领域常用的干燥方法如真空干燥和流化床干燥法来进行。根据所给药受试者的类型，本发明的崩解片剂的厚度可有所不同，但是，口服给药的厚度通常为l-8mm，优选3-6mm。用厚度为l_8mm的片剂能降低给药时的异物感。根据所给药受试者的类型，本发明的崩解片剂的形状可有所不同，但是，通常为矩形、圆形、椭圆形等。圆形和椭圆形为优选的形状，因为用这些形状能降低给药时的异物感。本发明的崩解片剂通常应用于口腔，但是其也可应用于口腔以外的其它部位如肠粘膜、结膜囊、鼻子、咽喉、阴道等。此外，可用本发明的崩解片剂以达到全身或局部效果，这取决于其中所含药物的性质。现在通过实施例和比较实施例的方式更详细地解释本发明。但是，这些实施例不是为了限制本发明的范围。 实施例在高剪切混合器(得自Powrex Corporation的VG-1)中混合75g阿卡波糖(经上述测定方法测定在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为17% (与比较实施例中相同)) (得自 Bayer Health Care) ,283. 5g 赤藓糖醇(得自 Nikkenkasei Corporation)和 9g 甘露醇(得自Towa-Kasei Co.，Ltd.)。然后将所得混合物中包含的每个成分的表面用包含 3. 75g在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为10% (经上述方法测定(与比较实施例中相同))且在37°C为20%质量的水溶液形式时黏度为200cps(经上述方法测定(与比较实施例中相同))的羟丙基纤维素的溶液(产品名称:HPC-SSL，得自Nippon Soda Co.，Ltd.)(溶剂；乙醇羟丙基纤维素浓度；10% )湿润。所得混合物在60°C下风干，用16目筛将粒径调至1mm，然后向其中加入作为润滑剂的3. 75g硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumarate) (得自Kimura Sangyo Co.，Ltd.)，并一起混合。将所得混合物用压片机，CP-12HUK (冲头直径:9mm，得自Kikusui Seisakusho Ltd.)压成(制片压力:lkN/cm2)质量为250mg，厚度为4. 2mm的圆形片剂。将所得片剂在增湿管中在50°C在90%相对湿度下静置2分钟，然后在60°C风干。所得片剂不含水不溶性崩解剂。按照上述公式(与比较实施例中的相同)计算所述片剂的孔率为23%。比较实施例1用实施例中描述的同样的方法制备片剂，只不过，作为羟丙基纤维素，使用3. 75g 在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为9 %，在37°C为20%质量的水溶液形式时黏度为 9000cps的羟丙基纤维素(得自Nippon Soda Co.，Ltd.)。所得片剂的孔率为22%。比较实施例2用实施例中描述的同样的方法制备片剂，只不过用3.75g在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为7 %，在37°C为20%质量的水溶液形式时黏度为2cps的麦芽糖(得自 Hayashibara Shoji，INC.)来代替羟丙基纤维素。所得片剂的孔率为21 %。对于实施例和比较实施例中得到的每个片剂，在两个条件下测定硬度(为崩解片剂的强度指标)和口腔崩解时限(为崩解片剂的崩解能力指标)(1)刚生产后的条件，和 (2)假定片剂打开后放置的条件(在25°C在75%相对湿度下放置3小时)。试验方法如下硬度(N)采用Kiya硬度计(得自KIYA Corporation)在25°C在45-55 %的相对湿度下测定所述片剂的硬度。重复测定10片片剂，所得平均值按硬度(N)使用。口腔崩解时限(秒)将片剂置于受试者的舌头和上颚之间，测定直至未经咀嚼而无法辨认片剂形状的时间。重复测定三片，所得平均值按口腔崩解时限(秒)使用。表1中显示了上述测定的结果。表 权利要求
1.一种崩解片剂，所述崩解片剂包含在25°C，75%的相对湿度下，平衡湿量为10-20%的药物； 赤藓糖醇； 甘露醇；和在25°C，75%的相对湿度下，平衡湿量为5-20%，当在37°C下为20%质量的水溶液形式时，黏度为100-2000cpS的羟丙基纤维素；其中所述崩解片剂包含量为所述崩解片剂总量15-50%质量的所述药物并具有 10-40%的孔率。
2.权利要求1的崩解片剂，其中所述药物在75%的相对湿度下平衡湿量为10-18%。
3.权利要求1或2的崩解片剂，其中所述药物为阿卡波糖。
4.权利要求1-3中任一项的崩解片剂，为口服崩解片剂。
5.权利要求1-4中任一项的崩解片剂，不包含水不溶性崩解剂。
6.权利要求5的崩解片剂，其中所述水不溶性崩解剂选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素、淀粉、部分预胶化的淀粉、玉米淀粉、羟丙基淀粉、结晶纤维素和明胶。
7.一种制备崩解片剂的方法，所述方法包括以下步骤(1)将在25°C，75%的相对湿度下平衡湿量为10-20%的药物、赤藓糖醇和甘露醇混合；(2)用羟丙基纤维素的非水溶液润湿(1)中得到的混合物，所述羟丙基纤维素在25°C 在75%相对湿度下的平衡湿量为5-20%，在37 °C为20%质量的水溶液形式时黏度为 100-2000cpS，然后干燥所得物；和(3)将⑵中得到的混合物制成崩解片剂，其中所述崩解片剂包含量为所述崩解片剂总量15-50%质量的所述药物并具有 10-40%的孔率。
8.根据权利要求7中列举的方法制备的崩解片剂。
全文摘要
本发明提供了崩解片剂，所述崩解片剂展现出优良的崩解性能、强度和药物稳定性同时包含吸湿性药物。特别地，本发明提供了包含在25℃下75％相对湿度下平衡湿量为10-20％的药物、赤藓糖醇、甘露醇和在25℃下75％相对湿度下平衡湿量为5-20％且在37℃下为20％质量的水溶液形式时黏度为100-2000cps的羟丙基纤维素的崩解片剂，其中所述崩解片剂包含量为所述崩解片剂总量的15-50％质量的所述药物并具有10-40％的孔率。
文档编号A61K9/20GK102316874SQ20098015729
公开日2012年1月11日 申请日期2009年12月17日 优先权日2008年12月17日
发明者多多良光敏, 山之内由佳, 松井清隆, 林邦弘 申请人:佐藤制药株式会社, 拜尔药品株式会社
技术领域：
本发明涉及崩解片剂及制备其的方法。特别地，本发明涉及崩解片剂及制备其的方法，所述崩解片剂展现出优良崩解性能、强度和稳定性同时包含吸湿性药物。
背景技术：
已有许多常规药物可用于制剂。其中，已知吸湿性药物由于其吸湿性在夏季高温下偶尔会引起潮解，引发处理难题。已知一些崩解片剂给药后在体内很容易崩解(如在口腔)。尽管尚未有对“崩解片剂”的一致的定义，但其通常是指具有给药后在体内迅速崩解的功能的片剂。如果口腔崩解片剂是口服给药，则通常期望未经咀嚼在口腔的崩解时限在5-60秒内。崩解片剂，特别地是那些口服的崩解片剂，是对服用者非常有价值的片剂，特别是对那些吞咽能力较差的人， 如婴儿和长者，因为这些片剂可不用水而服用。已发明了孔率增大和/或包含崩解剂的崩解药剂，当其给药后与体液(如当吞咽时的唾液)接触时可迅速吸收体液中的水分以发挥其崩解能力(参见Japanese Laid-open Patent Application (Kokai) No. 2004—2326、WO 95/20380 (booklet)> Japanese Patent No. 2919771 禾口 Exgimined Japanese Patent Application(Kokoku)No. 7—39340)。发明公开通过增大片剂的孔率，所述片剂的强度降低，导致所述片剂在运输过程中或当从其储存容器中取出时可能破碎的操作问题。在另一方面，向片剂中加入崩解剂时，可能需要特定的操作方式，以必须尽可能避免所述片剂在给药前与水接触以免由于所述崩解剂的高吸湿性造成水分吸收而降低所述片剂的强度。当片剂含有通过吸收大气中存在的湿气而变软和变质的吸湿性药物时这些问题
会变得更严重。考虑到这种情况，本发明试图解决的问题是提供可展现优良崩解能力、强度和药物稳定性而同时含有吸湿性药物的崩解片剂。本发明已深入地研究了含有吸湿性药物的崩解片剂，发现通过向吸湿性药物中混入赤藓糖醇、甘露醇和特定类型的羟丙基纤维素可得到具有优良崩解能力、强度和药物稳定性的崩解片剂。根据此观察已完成本发明。S卩，本发明涉及(1)包含在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为10-20%的药物、赤藓糖醇、甘露醇和在25 °C在75%相对湿度下平衡湿量为5-20%且在37 °C为20%质量的水溶液形式时黏度为100-2000cps的羟丙基纤维素的崩解片剂，其中所述崩解片剂包含量为所述崩解片剂总量的15-50%质量的所述药物并具有10-40%的孔率；(2) (1)的崩解片剂，其中所述药物在75%相对湿度下的平衡湿量为10-18% ；(3)⑴或⑵的崩解片剂，其中所述药物为阿卡波糖；
(4) (1)-(3)中任一项的崩解片剂，为口服崩解片剂；(5) (1)-(4)中任一项的崩解片剂，不包含水不溶性崩解剂；(6) (5)的崩解片剂，其中所述水不溶性崩解剂选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素、淀粉、部分预胶化的淀粉、玉米淀粉、羟丙基淀粉、结晶纤维素和明胶；(7)制备崩解片剂的方法，所述方法包括以下步骤(i)将在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为10-20%的药物与赤藓糖醇和甘露醇混合，(ii)用在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为5-20%且在37 V为20%质量的水溶液形式时黏度为100-2000cps的羟丙基纤维素的非水溶液润湿(i)中得到的混合物，然后干燥所得物，和(iii)将(ii)中得到的混合物制成崩解片剂，其中所述崩解片剂包含量为所述崩解片剂总量的15-50%质量的所述药物并具有 10-40%的孔率；(8)按照(7)中所述的方法制备的崩解片剂。本发明的崩解片剂展现出优良的崩解能力、强度和药物稳定性，甚至当其中混入吸湿性药物时也是如此，这在后面描述的实施例中将会证明。本发明的崩解片剂解决了与传统崩解片剂有关的操作问题，因此，可提供更多种用途的崩解片剂。实现本发明的最好方式现在将详细解释本发明。本发明的崩解片剂所用的药物为在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为10-20% 的药物。所述药物在25°C在75%相对湿度下的平衡湿量为10-20%，优选为10-18 %。通常，在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为10-20%的药物被认为是吸湿性的。本发明可提供一种崩解片剂，甚至在其中混入这样的吸湿性药物时所述崩解片剂也能展现出优良的崩解能力、强度和药物稳定性。本文所用“在25°C在75%相对湿度下的平衡湿量”是指根据下面的方法测定的值将实验药物在105°C下干燥2小时，拨出约5g，测定其质量(Wl)。然后将测定质量后的实验药物在用饱和盐水预先调至25°C下相对湿度为75%的干燥器中静置72小时，然后测定实验药物的质量(M)。按照下式根据Wl和W2计算平衡湿量。平衡湿量(％) = (W2-ffl)/fflx 100本发明所用的药物不受限制，只要其能达到上述相对湿度的条件并能以片剂形式给药。所述药物可具有全身或局部效果。本发明所用的药物可为任何形式，所述形式包括固体、晶体、油状物和溶液。本发明所用药物的实例包括选自下列的成分回苏剂、解热镇痛消炎药、影响精神剂、抗焦虑药、 抗抑郁药、催眠镇静药(hypnosedatives)、解痉药、影响中枢神经系统的药物、脑部代谢刺激剂(brain metabolic stimulants)、脑循环激活剂、抗癫痫药、拟交感神经药、胃肠药、 制酸剂、抗溃疡药、镇咳祛痰药、止吐药、呼吸兴奋药、支气管扩张药、治疗过敏的药物、牙齿和口腔用药、抗组胺药、强心药、抗心律不齐药、利尿剂、抗高血压药、血管收缩剂、冠脉扩张药、毛细血管扩张药、治疗高脂血症的药物、利胆剂、抗生素、化疗药物、抗糖尿病药、治疗骨质疏松的药物、抗风湿药、骨骼肌松弛剂、解痉药、激素、生物碱麻醉药、磺胺类药物、抗痛风药、抗凝血药、抗肿瘤药等等。在这些药物中，优选抗糖尿病药物。抗糖尿病药物的实例包括α-葡萄糖苷酶抑制剂。α -葡萄糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡波糖、伏格列波糖等，其中，特别优选阿卡波糖。本发明所用的药物为已知化合物并很容易从市场获得或通过合成生产。所述药物可单独使用或与一种以上药物联用。尽管根据所用药物的类型，本发明崩解片剂中的药物含量可有所不同，但是，所述含量通常为崩解片剂总质量的15-50%质量，优选为15-30%质量。15-50%质量的含量可使崩解片剂同时具有崩解能力、强度和稳定性。本发明崩解片剂所用的赤藓糖醇不受限制，只要其能与所述崩解片剂混合。赤藓糖醇为已知化合物，很容易从市场获得。尽管根据所用药物的性质如紧实性，本发明崩解片剂中的赤藓糖醇的含量可有所不同，但所述含量通常为崩解片剂总质量的40-84%质量，优选为60-84%质量。40-84%质量的含量可使崩解片剂同时具有崩解能力、强度和药物稳定性。本发明崩解片剂所用的甘露醇不受限制，只要其可与所述崩解片剂混合。甘露醇为已知化合物，很容易从市场获得。尽管根据所用药物的性质如紧实性，本发明崩解片剂中的甘露醇的含量可有所不同，但是，所述含量通常为崩解片剂总质量的0. 5-44. 5%质量，优选为1-20%质量。 0. 5-44. 5%质量的含量可使崩解片剂同时具有崩解能力、强度和药物稳定性。本发明崩解片剂所用的羟丙基纤维素在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为 5-20%，当在37°C下为20%质量的水溶液形式时黏度为100-2000cps。所述羟丙基纤维素在25 °C在75%相对湿度下的平衡湿量为5_20%，优选为 5-15%。5-20%的平衡湿量可使崩解片剂同时具有崩解能力、强度和药物稳定性，甚至在吸湿性药物与其混合时也是如此。本文所用“在25°C在75%相对湿度下的平衡湿量”是指按照上面对所述药物的平衡湿量所描述的同样的方法测定的值。所述羟丙基纤维素在37V为20%质量的水溶液形式时的黏度为100-2000cps，优选为100-500cps。在37V为20%质量的水溶液形式时100-2000cps的黏度可使崩解片剂同时具有崩解能力、强度和药物稳定性，甚至在吸湿性药物与其混合时也是如此。本文所用“在37V为20%质量的水溶液形式时所述羟丙基纤维素的黏度”是指按照 General Tests，Processes and Apparatus (通用试验，方法禾口仪器)，The Japanese Pharmacopeia, 15th Edition中描述的“黏度测定，方法II，用旋转黏度剂测定黏度”测定的值。本发明所用的羟丙基纤维素不受限制，只要其能达到上述平衡湿量和黏度的条件并能以片剂形式给药。具有上述性质的羟丙基纤维素的特定实例包括市售产品如Nippon Soda Co.,Ltd.的HPC-SSL(在25°C在75%相对湿度下的平衡湿量为10%，在37°C为20%质量的水溶液形式时黏度为200cps)。上述羟丙基纤维素为已知化合物，很容易从市场获得或通过合成来生产。所述羟丙基纤维素可单独使用或与一种以上药物联用。尽管根据所用药物的性质如紧实性，本发明的崩解片剂的羟丙基纤维素的含量可有所不同，但通常的含量为崩解片剂总质量的0. 5-5%质量，优选为0. 8-2%质量。0. 5-5% 质量的含量可提供同时具有崩解能力、强度和药物稳定性的崩解片剂。本发明的崩解片剂优选不包含水不溶性崩解剂。水不溶性崩解剂的水不溶性被定义为根据General Notes, The Japanese Pharmacopeia, 15th Edition中描述的测量法在20°C下剧烈搅拌30分钟在纯水中溶解Ig 所述水不溶性崩解剂所需的纯水的量不少于1000mL。水不溶性崩解剂的崩解能力被定义为制备好的制剂根据General Tests, Processes and Apparatus (iEMii§^，zH )，The Japanese Pharmacopeia, 15th Edition中描述的“崩解试验”在预定条件下试验时崩解。水不溶性崩解剂的特定实例包括交聚维酮(1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物)、交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素(如羟丙基含量为5-16%重量的那些)、淀粉、部分预胶化的淀粉、玉米淀粉、羟丙基淀粉、结晶纤维素和明胶。通过在崩解片剂中排除上述水不溶性崩解剂，可减少吸湿性药物的变性且能大大增强所述片剂的强度，因为这些崩解剂(integrators)通过吸收水来展现崩解效果。本发明的崩解片剂孔率为10-40%，优选为20-40%。当给药后与体液(如吞咽时的唾液)接触时，10-40%的孔率使崩解片剂通过快速吸收体液中包含的水而展现出优良的崩解能力。孔率可从以下公式计算。孔率(%) = (V-W/M)/V χ 100其中V表示崩解片剂的体积(cm3)，W表示崩解片剂的质量(g)，M表示崩解片剂的密度(g/cm3)。按照以下程序测定崩解片剂的密度(M)将崩解片剂转移至研钵并研磨，直至其成为可制备样品的粉末。拨出约5g粉末样品，测定其质量(W2)。然后在测定质量后采用比重计(得自SHIMADZU CORPORATION的 Helium Pycnometer 1302)测定粉末样品的体积(V2)。根据下面的公式以上面测定的W2 和V2为基础计算密度(M)。崩解片剂的密度(g/cm3) = W2/V2如果需要，可向本发明的崩解片剂中加入添加剂如润滑剂和着色剂。所述添加剂的实例包括以下物质润滑剂硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、蔗糖和脂肪酸的酯。尽管根据所用药物的性质如紧实性，本发明崩解片剂的润滑剂含量可有所不同， 但是通常的含量为崩解片剂总质量的0.001-10%质量。着饩剂
氧化铁黄、氧化铁红、食用色素和食用色淀(food lake dyes) 0本发明的崩解片剂可通过以下方法制备，所述方法包括以下步骤(1)-(3)(1)将在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为10-20%的药物、赤藓糖醇和甘露醇混合；(2)用在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为5_20%，在37°C为20%质量的水溶液形式时黏度为100-2000cps的羟丙基纤维素的非水溶液润湿(1)中得到的混合物，然后干燥所得物；和(3)将⑵中得到的混合物压成崩解片剂。上述步骤⑴和⑵可用药学领域通常使用的制粒机如流化床制粒机 (fluidized-bed granulator)禾口高剪切t昆合器(high sheer mixer)来进对于。步骤O)中所用的羟丙基纤维素的非水溶液可通过将羟丙基纤维素溶解在非水溶剂中而得到。这样的非水溶剂的实例包括甲醇、乙醇等。尽管羟丙基纤维素在水性溶剂中为可溶的，本发明使用非水溶剂是为了避免由吸湿性药物吸收水性溶剂中所含的水而引起的崩解片剂的变性和强度降低。优选地，羟丙基纤维素在非水溶液中的浓度为5-20%。 对非水溶剂的干燥可在30-90°C下，优选60°C下进行。在步骤O)中，可用羟丙基纤维素的非水溶液润湿在(1)中得到的混合物中包含的每个组分(药物、赤藓糖醇和甘露醇)的表面，然后干燥得到被羟丙基纤维素包衣的各个组分(药物、赤藓糖醇和甘露醇)的混合物。在进行步骤C3)之前，可采用粒径选择器对这样得到的混合物进行粒径调整，如将粒径调至0.5-5mm，优选0.8-2mm。此外，可在进行步骤(；3)之前向所述混合物中加入润滑剂。步骤( 可用药学领域常用压片机如单冲头压片机和旋转压片机来进行。为了达到崩解片剂的上述孔率(10-40%)，将⑵中得到的混合物压成崩解片剂在最小压力下如 0. 1-lOkN/cm2，优选0. 3-5kN/cm2下进行。此外，可通过普通压片法或外部润滑压片法进行所述加工。用于外部润滑压片法的实例包括得自Kikusui Seisakusho Ltd.的ELSP1。任选地，可对步骤(3)中得到的片剂进行增湿和干燥处理以诱导包衣每个组分 (药物、赤藓糖醇和甘露醇)的羟丙基纤维素熔化和固化，进一步增大所述崩解片剂的强度。但是，增湿处理应在通过水分吸收不使吸湿性药物变性和/或通过水分吸收不降低所述崩解片剂的强度的条件下进行，如，将所述片剂在50°C相对湿度为90%的增湿管中保温 2分钟的条件下。干燥可通过药学领域常用的干燥方法如真空干燥和流化床干燥法来进行。根据所给药受试者的类型，本发明的崩解片剂的厚度可有所不同，但是，口服给药的厚度通常为l-8mm，优选3-6mm。用厚度为l_8mm的片剂能降低给药时的异物感。根据所给药受试者的类型，本发明的崩解片剂的形状可有所不同，但是，通常为矩形、圆形、椭圆形等。圆形和椭圆形为优选的形状，因为用这些形状能降低给药时的异物感。本发明的崩解片剂通常应用于口腔，但是其也可应用于口腔以外的其它部位如肠粘膜、结膜囊、鼻子、咽喉、阴道等。此外，可用本发明的崩解片剂以达到全身或局部效果，这取决于其中所含药物的性质。现在通过实施例和比较实施例的方式更详细地解释本发明。但是，这些实施例不是为了限制本发明的范围。 实施例在高剪切混合器(得自Powrex Corporation的VG-1)中混合75g阿卡波糖(经上述测定方法测定在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为17% (与比较实施例中相同)) (得自 Bayer Health Care) ,283. 5g 赤藓糖醇(得自 Nikkenkasei Corporation)和 9g 甘露醇(得自Towa-Kasei Co.，Ltd.)。然后将所得混合物中包含的每个成分的表面用包含 3. 75g在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为10% (经上述方法测定(与比较实施例中相同))且在37°C为20%质量的水溶液形式时黏度为200cps(经上述方法测定(与比较实施例中相同))的羟丙基纤维素的溶液(产品名称:HPC-SSL，得自Nippon Soda Co.，Ltd.)(溶剂；乙醇羟丙基纤维素浓度；10% )湿润。所得混合物在60°C下风干，用16目筛将粒径调至1mm，然后向其中加入作为润滑剂的3. 75g硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumarate) (得自Kimura Sangyo Co.，Ltd.)，并一起混合。将所得混合物用压片机，CP-12HUK (冲头直径:9mm，得自Kikusui Seisakusho Ltd.)压成(制片压力:lkN/cm2)质量为250mg，厚度为4. 2mm的圆形片剂。将所得片剂在增湿管中在50°C在90%相对湿度下静置2分钟，然后在60°C风干。所得片剂不含水不溶性崩解剂。按照上述公式(与比较实施例中的相同)计算所述片剂的孔率为23%。比较实施例1用实施例中描述的同样的方法制备片剂，只不过，作为羟丙基纤维素，使用3. 75g 在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为9 %，在37°C为20%质量的水溶液形式时黏度为 9000cps的羟丙基纤维素(得自Nippon Soda Co.，Ltd.)。所得片剂的孔率为22%。比较实施例2用实施例中描述的同样的方法制备片剂，只不过用3.75g在25°C在75%相对湿度下平衡湿量为7 %，在37°C为20%质量的水溶液形式时黏度为2cps的麦芽糖(得自 Hayashibara Shoji，INC.)来代替羟丙基纤维素。所得片剂的孔率为21 %。对于实施例和比较实施例中得到的每个片剂，在两个条件下测定硬度(为崩解片剂的强度指标)和口腔崩解时限(为崩解片剂的崩解能力指标)(1)刚生产后的条件，和 (2)假定片剂打开后放置的条件(在25°C在75%相对湿度下放置3小时)。试验方法如下硬度(N)采用Kiya硬度计(得自KIYA Corporation)在25°C在45-55 %的相对湿度下测定所述片剂的硬度。重复测定10片片剂，所得平均值按硬度(N)使用。口腔崩解时限(秒)将片剂置于受试者的舌头和上颚之间，测定直至未经咀嚼而无法辨认片剂形状的时间。重复测定三片，所得平均值按口腔崩解时限(秒)使用。表1中显示了上述测定的结果。表 权利要求
1.一种崩解片剂，所述崩解片剂包含在25°C，75%的相对湿度下，平衡湿量为10-20%的药物； 赤藓糖醇； 甘露醇；和在25°C，75%的相对湿度下，平衡湿量为5-20%，当在37°C下为20%质量的水溶液形式时，黏度为100-2000cpS的羟丙基纤维素；其中所述崩解片剂包含量为所述崩解片剂总量15-50%质量的所述药物并具有 10-40%的孔率。
2.权利要求1的崩解片剂，其中所述药物在75%的相对湿度下平衡湿量为10-18%。
3.权利要求1或2的崩解片剂，其中所述药物为阿卡波糖。
4.权利要求1-3中任一项的崩解片剂，为口服崩解片剂。
5.权利要求1-4中任一项的崩解片剂，不包含水不溶性崩解剂。
6.权利要求5的崩解片剂，其中所述水不溶性崩解剂选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素、淀粉、部分预胶化的淀粉、玉米淀粉、羟丙基淀粉、结晶纤维素和明胶。
7.一种制备崩解片剂的方法，所述方法包括以下步骤(1)将在25°C，75%的相对湿度下平衡湿量为10-20%的药物、赤藓糖醇和甘露醇混合；(2)用羟丙基纤维素的非水溶液润湿(1)中得到的混合物，所述羟丙基纤维素在25°C 在75%相对湿度下的平衡湿量为5-20%，在37 °C为20%质量的水溶液形式时黏度为 100-2000cpS，然后干燥所得物；和(3)将⑵中得到的混合物制成崩解片剂，其中所述崩解片剂包含量为所述崩解片剂总量15-50%质量的所述药物并具有 10-40%的孔率。
8.根据权利要求7中列举的方法制备的崩解片剂。
全文摘要
本发明提供了崩解片剂，所述崩解片剂展现出优良的崩解性能、强度和药物稳定性同时包含吸湿性药物。特别地，本发明提供了包含在25℃下75％相对湿度下平衡湿量为10-20％的药物、赤藓糖醇、甘露醇和在25℃下75％相对湿度下平衡湿量为5-20％且在37℃下为20％质量的水溶液形式时黏度为100-2000cps的羟丙基纤维素的崩解片剂，其中所述崩解片剂包含量为所述崩解片剂总量的15-50％质量的所述药物并具有10-40％的孔率。
文档编号A61K9/20GK102316874SQ20098015729
公开日2012年1月11日 申请日期2009年12月17日 优先权日2008年12月17日
发明者多多良光敏, 山之内由佳, 松井清隆, 林邦弘 申请人:佐藤制药株式会社, 拜尔药品株式会社
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