核苷类似物的制作方法
专利名称：核苷类似物的制作方法
技术领域：
本申请涉及核苷类似物和它们作为治疗病毒性疾病的药剂的用途。这些化合物是 RNA-依赖性RNA病毒复制的抑制剂，并且可用作HCV NS5B聚合酶的抑制剂，作为HCV复制的抑制剂，和用于在哺乳动物中治疗丙型肝炎感染。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)感染是在大量感染个体(估计为世界人口的2-15% )中导致慢性肝病例如肝硬化和肝细胞癌主要的健康问题。根据美国疾病控制中心的数据，单美国就估计有450万的感染人口。根据世界卫生组织的数据，全世界有超过2亿的感染人口，并 且每年有至少300-400万人口被感染。一旦被感染，约20%的人清除病毒，但其余的人可能在其余下的生命中将携带HCV。10-20%的慢性感染个体最终发展为肝破坏性肝硬化或癌症。病毒疾病通过污染的血液和血液制品、污染的注射针以胃肠外方式传播、或通过性行为并从感染的母亲或携带者母亲垂直传播至其后代。HCV感染的现有治疗局限于单用重组干扰素a或联合使用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗，该治疗取得有限的临床益处。而且，尚未建立用于HCV的疫苗。因此，急切需要一种可有效对抗慢性HCV感染的改善的治疗药剂。HCV病毒体是具有约9600个碱基的单寡核糖核苷酸基因序列的有包膜正链RNA病毒，编码约3，010个氨基酸的多聚蛋白。HCV基因的蛋白产物包括结构蛋白C、El和E2，以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A与NS4B、NS5A和NS5B。据信非结构(NS)蛋白提供病毒复制的催化作用。NS3蛋白酶释放NS5B，多聚蛋白链的RNA依赖性RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需的，单链病毒RNA在HCV的复制循环中作为模板。因此，认为NS5B聚合酶是HCV复制复合体中的必要组分(K. Ishi，等，H印tology(肝脏病学)，1999，29 :1227-1235 ;V. Lohmann，等.，Virology (病毒学)，1998，249 :108-118)。HCVNS5B聚合酶的抑制防止形成双链HCV RNA,因而构成开发HCV特异性抗病毒疗法的具有吸引力的方法。HCV属于具有许多共性的很大的病毒科。黄病毒科病毒的黄病毒科包括至少三种不同的属瘟病毒属，它导致牛和猪的疾病；黄病毒属，它是导致例如登革热和黄热病的疾病的主要原因；和丙型肝炎病毒属(hepaciviruses),其唯一成员是HCV。基于血清学相关性分组,黄病毒属包括多于68个成员(Calisher等 ，J. Gen. Virol (遗传病毒学杂志)，1993，70，37-43)。临床症状各不相同，包括发热、脑炎和出血热(Fields Virology (费氏病毒学)，编辑=Fields,B. N. ,Knipe,D. M.,和 Howley, P.M. , Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter31,931-959)。全球关注的与人类疾病相关的黄病毒属包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合症和日本脑炎病毒(Halstead, S. B. , Rev. Infect. Dis. , 1984,6, 251-264 ；Halstead, S. B.，Science (科学)，239 :476-481,1988 ；Monath, T. P.，New Eng. J. Med,(新英格兰医学杂志)1988，319，641-643)。瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪瘟病毒(CSFV，也称为猪霍乱病毒)和绵羊瘟病毒(BDV) (Moennig，V.等 Adv. Vir. Res. 1992，41，53-98)。家畜(牛、猪和羊) 的瘟病毒感染造成世界范围内巨大的经济损失。BVDV导致牛的粘膜病且对于家畜产业具有显著的经济重要性(Meyers, G.和 Thiel, H. J. , Advances in Virus Research(病毒研究进展)，1996，47，53-118 ；Moennig V.，等，Adv. Vir. Res. 1992，41，53-98)。尚未像动物瘟病毒那样全面了解人瘟病毒。然而，血清学研究显示人类中有相当多的瘟病毒接触。瘟病毒和丙型肝炎病毒是黄病毒科内密切相关的病毒属。该科内其它密切相关的病毒包括GB病毒A、GB病毒A-类似物、GB病毒-B和GB病毒-C(也称为G型肝炎病毒，HGV)。丙型肝炎病毒属(丙型肝炎病毒；HCV)由许多可感染人体的密切相关但不同基因型的病毒组成。至少有6种HCV基因型和大于50种亚型。由于瘟病毒和丙型肝炎病毒的相似性，加上丙型肝炎病毒在细胞培养中很难有效生长，所以，在HCV病毒研究中常常使用牛病毒性腹泻病毒(BVDV)作为代用品。瘟病毒和丙型肝炎病毒的遗传组构非常相似。这些正链RNA病毒具有单个大的开放式读码框(ORF)，编码所有病毒复制所需的病毒蛋白。这些蛋白表达为多聚蛋白，多聚蛋白被细胞和病毒编码的蛋白酶同时翻译加工或翻译后加工，产生成熟的病毒蛋白。负责病毒基因组RNA复制的病毒蛋白位于大致羧基末端之内。ORF的三分之二称为非结构(NS)蛋白。瘟病毒和丙型肝炎病毒的ORF非结构蛋白部分的基因组构和多聚蛋白加工非常相似。对于瘟病毒和丙型肝炎病毒，从非结构蛋白编码区域的氨基末端到ORF的羧基末端的连续顺序，成熟非结构(NS)蛋白由p7，NS2，NS3，NS4A，NS4B, NS5A和NS5B组成。瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白共有具有特殊蛋白质功能特征的序列结构域。例如，两种病毒属中病毒的NS3蛋白都含有具有丝氨酸蛋白酶和解旋酶特征的氨基酸序列基序(Gorbalenya 等 ，Nature (自然)，1988, 333, 22 ；Bazan 和 Fletterick Virology (病毒学)，1989，171,637-639 ；Gorbalenya 等 ，Nucleic Acid Res.(核酸研究)，1989，17，3889-3897)。类似地，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白都具有以针对RNA的RNA聚合酶为特征的基序(Koonin, E. V.和 Dolja, V. V.，Crir. Rev. Biochem. Molec. Biol. 1993, 28，375-430)。瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白在病毒生命周期中的实际作用和功能是直接类似的。在两种情况下，NS3丝氨酸蛋白酶负责ORF中其位置下游的多聚蛋白前体的所有蛋白水解加工(Wiskerchen 和 Collett, Virology (病毒学)，1991,184, 341-350 ；Bartenschlager 等 ，J. Virol (病毒学杂志).1993,67, 3835-3844 ；Eckart 等.Biochem.Biophys. Res. Comm.生物化学和生物物理学研究评论1993,192, 399-406 ；Grakoui等.，J. Virol (病毒学杂志) 1993，67，2832-2843 ；Grakoui 等 ，Proc. Natl. Acad Sci. USA (美国国家科学院院刊)1993，90，10583-10587 ；Hijikata 等 ，J. Virol.(病毒学杂志)1993，67，4665-4675 ；Tome 等 ，J. Virol.(病毒学杂志)，1993，67，4017-4026)。在两种情况下，NS4A蛋白起NS3丝氨酸蛋白酶的辅因子的作用(Bartenschlager等.，J. Virol.(病毒学杂志)1994，68，5045-5055 ；Failla 等 ，J. Virol.(病毒学杂志)1994，68，3753-3760 ；Xu等.，J. Virol.(病毒学杂志)，1997，71 :5312-5322)。两种病毒的NS3蛋白还都作为解旋酶起作用(Kim等 ，Biochem. Biophys. Res. Comm.(生物化学和生物物理学研究评论),1995,215,160-166 ;Jin 和 Peterson,Arch. Biochem. Biophys. ,1995, 323,47-53 ；ffarrener和Collett，J. Virol.(病毒学杂志)1995，69，1720-1726)。最后，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白都具有预见的针对RNA的RNA聚合酶的活性(Behrens等 ，EMBO, 1996，15，12-22 ；Lechmann 等 ，J. Virol.(病毒学杂志)，1997，71，8416-8428 ；Yuan 等 ，Biochem.Biophys. Res. Comm (生物化学和生物物理学研究评论) 1997，232，231-235 ；Hagedorn, PCTW097/12033 ；Zhong 等，J. Virol.(病毒学杂志)，1998，72，9365-9369)。 目前，对于感染丙型肝炎病毒的个体具有有限的治疗选择。目前批准的治疗选择是单用重组干扰素a或联合使用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗。该疗法的局限在于其临床有效性，并且仅50%的治疗的患者对于疗法有反应。因此，非常需要更有效和新颖的疗法来解决HCV感染所面临的未满足的医疗需要。现在已经鉴定了用于直接作用抗病毒剂的药物开发的许多潜在的分子靶作为抗-HCV疗法，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶、N3蛋白酶、N3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组的复制所绝对必需的，并且该酶已经在药物化学师中引起极大的兴趣。作为HCV感染的潜在疗法的HCV NS5B抑制剂已经在下列文献中综述Tan，S. -L.,等 ，Nature Rev. Drug Discov.(药物开发自然评论)，2002,1,867-881 ；Walker, M. P.等 ，Exp. Opin. Investigational Drugs (研究药物实验观点)，2003,12，1269-1280 ；Ni, Z-J ,等 ，Current Opinion in Drug Discovery and Development (现代药物发现和开发观点)，2004, 7,446-459 ；Beaulieu, P. L ,等 ，Current Opinion inInvestigational Drugs (现代研究药物观点)，2004,5,838-850 ；ffu, J.,等.,Current DrugTargets-Infectious Disorders (现代药物革E-感染性病症),2003, 3, 207-219 ；Griff ith,R. C ,等，Annual Reports in Medicinal Chemistry (药物化学年度报告)，2004, 39,223-237 ； Carro I, S.,等.,Infectious Disorders-Drug Targets (感染性病症-药物革巴)，2006，6，17-29。出现抗性HCV菌株的可能性和需要鉴定具有广泛基因型覆盖度的药剂支持继续努力来鉴定新颖和更有效的核苷作为HCV NS5B抑制剂的需要。NS5B聚合酶的核苷抑制剂可起到导致链终止的非天然底物的作用或和核苷酸竞争结合聚合酶的竞争性抑制剂的作用。为了起到链终止剂的作用，核苷类似物必须被细胞所摄取并且体内转化为三磷酸酯以竞争聚合酶核苷酸的结合位点。该转化至三磷酸酯通常受到细胞激酶的介导，所述细胞激酶赋予潜在核苷聚合酶抑制剂另外的结构要求。不幸的是，这限制了作为HCV复制的抑制剂的核苷直接演变为能够原位磷酰化的基于细胞的测定。
在一些情况下，核苷的生物活性受到其较差的底物特性的妨碍，所述特性用于一种或多种需要将其转化为活性三磷酸酯形式的激酶。通过核苷激酶形成单磷酸酯通常被认为是三个磷酰化事件的限速步骤。为了避免下列需要，已经报道制备稳定的磷酸酯前药在核苷的代谢中初始磷酰化步骤至活性三磷酸酯类似物。核苷氨基磷酸酯前药已经显示为活性三磷酸核苷的前体，并且当施用至病毒感染的全细胞时抑制病毒的复制(McGuigan，C.，等 ，J. Med. Chem.(医学和化学杂志)，1996，39，1748-1753 ;Valette, G.，等 ，J. Med.Chem.(医学和化学杂志)，1996, 39,1981-1990 ；Balzarini, J.,等 ，Proc. National AcadSci USA(美国国家科学院院刊)，1996，93，7295-7299 ；Siddiqui, A. Q ，等 ，J. Med.Chem.(医学和化学杂志)，1999,42,4122-4128 ；Eisenberg, E. J ,等 ，Nucleosides,Nucleotides and Nucleic Acids (核苷、核苷酸和核酸)，2001，20，1091-1098 ;Lee，W. A.，等 ，Antimicrobial Agents and Chemotherapy (抗微生物剂和化学治疗)，2005, 49,1898) ;US2006/0241064 和 WO 2007/095269。此外限制核苷用作可行病毒治疗剂的效用是它们有时较差的物理化学和药物动 力学性质。这些较差的性质可限制药剂的肠吸收并且限制摄取到靶组织或细胞中。为了改善它们的性质，已经使用核苷的前药。已经证实核苷氨基磷酸酯的制备改善了核苷的全身吸收，而且这些"前核苷酸(pronucleotide)"的氨基磷酸酯部分被中性亲脂性基团所掩蔽以获得合适的分配系数，从而优化至细胞中的摄取和转运，进而相对于仅施用母体核苷，显著地提高核苷单磷酸酯类似物的细胞内浓度。磷酸酯部分的酶介导的水解产生核苷单磷酸酯，其中限速性初始磷酰化是不需要的。发明概述本发明涉及由式I表示的纯化的化合物或由式II表示的纯化的化合物
权利要求
1.由式I表示的纯化的化合物或由式II表示的纯化的化合物、或其盐、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或晶体形式
2.由式I表示的纯化的化合物
3.由式I表示的纯化的化合物
4.由式I表示的纯化的化合物
5.由式I表示的纯化的化合物
6.由式II表示的纯化的化合物 0\_( OHSIHHO HN-P-O^o^-^ h<5' I n 或其盐、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或晶体形式。
7.一种用于治疗和/或预防本文中公开的任一种病毒剂的组合物，所述组合物包含选自赋形剂、载体、稀释剂和等同介质的药学上可接受的介质、以及权利要求1-6中任一项所述的化合物。
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物在制备治疗由丙型肝炎病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、登革热病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒或日本脑炎病毒感染导致的任意病症的药物中的用途。
9.一种在有需要的受试者中治疗的方法，其包括施用治疗有效量的权利要求1-6中任一项所述的化合物。
10.一种在有需要的受试者中治疗的方法，其包括使至少一种权利要求1-6中任一项所述的化合物接触至少一种丙型肝炎病毒感染的细胞。
全文摘要
公开了针对丙型肝炎病毒具有活性的纯化的化合物。
文档编号A61K31/708GK102753563SQ200980157300
公开日2012年10月24日 申请日期2009年12月23日 优先权日2008年12月23日
发明者包东辉, 张元硕, 达纳帕兰·纳加拉特南, 迈克尔·约瑟夫·索菲娅 申请人:吉利德制药有限责任公司
技术领域：
本申请涉及核苷类似物和它们作为治疗病毒性疾病的药剂的用途。这些化合物是 RNA-依赖性RNA病毒复制的抑制剂，并且可用作HCV NS5B聚合酶的抑制剂，作为HCV复制的抑制剂，和用于在哺乳动物中治疗丙型肝炎感染。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)感染是在大量感染个体(估计为世界人口的2-15% )中导致慢性肝病例如肝硬化和肝细胞癌主要的健康问题。根据美国疾病控制中心的数据，单美国就估计有450万的感染人口。根据世界卫生组织的数据，全世界有超过2亿的感染人口，并 且每年有至少300-400万人口被感染。一旦被感染，约20%的人清除病毒，但其余的人可能在其余下的生命中将携带HCV。10-20%的慢性感染个体最终发展为肝破坏性肝硬化或癌症。病毒疾病通过污染的血液和血液制品、污染的注射针以胃肠外方式传播、或通过性行为并从感染的母亲或携带者母亲垂直传播至其后代。HCV感染的现有治疗局限于单用重组干扰素a或联合使用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗，该治疗取得有限的临床益处。而且，尚未建立用于HCV的疫苗。因此，急切需要一种可有效对抗慢性HCV感染的改善的治疗药剂。HCV病毒体是具有约9600个碱基的单寡核糖核苷酸基因序列的有包膜正链RNA病毒，编码约3，010个氨基酸的多聚蛋白。HCV基因的蛋白产物包括结构蛋白C、El和E2，以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A与NS4B、NS5A和NS5B。据信非结构(NS)蛋白提供病毒复制的催化作用。NS3蛋白酶释放NS5B，多聚蛋白链的RNA依赖性RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需的，单链病毒RNA在HCV的复制循环中作为模板。因此，认为NS5B聚合酶是HCV复制复合体中的必要组分(K. Ishi，等，H印tology(肝脏病学)，1999，29 :1227-1235 ;V. Lohmann，等.，Virology (病毒学)，1998，249 :108-118)。HCVNS5B聚合酶的抑制防止形成双链HCV RNA,因而构成开发HCV特异性抗病毒疗法的具有吸引力的方法。HCV属于具有许多共性的很大的病毒科。黄病毒科病毒的黄病毒科包括至少三种不同的属瘟病毒属，它导致牛和猪的疾病；黄病毒属，它是导致例如登革热和黄热病的疾病的主要原因；和丙型肝炎病毒属(hepaciviruses),其唯一成员是HCV。基于血清学相关性分组,黄病毒属包括多于68个成员(Calisher等 ，J. Gen. Virol (遗传病毒学杂志)，1993，70，37-43)。临床症状各不相同，包括发热、脑炎和出血热(Fields Virology (费氏病毒学)，编辑=Fields,B. N. ,Knipe,D. M.,和 Howley, P.M. , Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter31,931-959)。全球关注的与人类疾病相关的黄病毒属包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合症和日本脑炎病毒(Halstead, S. B. , Rev. Infect. Dis. , 1984,6, 251-264 ；Halstead, S. B.，Science (科学)，239 :476-481,1988 ；Monath, T. P.，New Eng. J. Med,(新英格兰医学杂志)1988，319，641-643)。瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪瘟病毒(CSFV，也称为猪霍乱病毒)和绵羊瘟病毒(BDV) (Moennig，V.等 Adv. Vir. Res. 1992，41，53-98)。家畜(牛、猪和羊) 的瘟病毒感染造成世界范围内巨大的经济损失。BVDV导致牛的粘膜病且对于家畜产业具有显著的经济重要性(Meyers, G.和 Thiel, H. J. , Advances in Virus Research(病毒研究进展)，1996，47，53-118 ；Moennig V.，等，Adv. Vir. Res. 1992，41，53-98)。尚未像动物瘟病毒那样全面了解人瘟病毒。然而，血清学研究显示人类中有相当多的瘟病毒接触。瘟病毒和丙型肝炎病毒是黄病毒科内密切相关的病毒属。该科内其它密切相关的病毒包括GB病毒A、GB病毒A-类似物、GB病毒-B和GB病毒-C(也称为G型肝炎病毒，HGV)。丙型肝炎病毒属(丙型肝炎病毒；HCV)由许多可感染人体的密切相关但不同基因型的病毒组成。至少有6种HCV基因型和大于50种亚型。由于瘟病毒和丙型肝炎病毒的相似性，加上丙型肝炎病毒在细胞培养中很难有效生长，所以，在HCV病毒研究中常常使用牛病毒性腹泻病毒(BVDV)作为代用品。瘟病毒和丙型肝炎病毒的遗传组构非常相似。这些正链RNA病毒具有单个大的开放式读码框(ORF)，编码所有病毒复制所需的病毒蛋白。这些蛋白表达为多聚蛋白，多聚蛋白被细胞和病毒编码的蛋白酶同时翻译加工或翻译后加工，产生成熟的病毒蛋白。负责病毒基因组RNA复制的病毒蛋白位于大致羧基末端之内。ORF的三分之二称为非结构(NS)蛋白。瘟病毒和丙型肝炎病毒的ORF非结构蛋白部分的基因组构和多聚蛋白加工非常相似。对于瘟病毒和丙型肝炎病毒，从非结构蛋白编码区域的氨基末端到ORF的羧基末端的连续顺序，成熟非结构(NS)蛋白由p7，NS2，NS3，NS4A，NS4B, NS5A和NS5B组成。瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白共有具有特殊蛋白质功能特征的序列结构域。例如，两种病毒属中病毒的NS3蛋白都含有具有丝氨酸蛋白酶和解旋酶特征的氨基酸序列基序(Gorbalenya 等 ，Nature (自然)，1988, 333, 22 ；Bazan 和 Fletterick Virology (病毒学)，1989，171,637-639 ；Gorbalenya 等 ，Nucleic Acid Res.(核酸研究)，1989，17，3889-3897)。类似地，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白都具有以针对RNA的RNA聚合酶为特征的基序(Koonin, E. V.和 Dolja, V. V.，Crir. Rev. Biochem. Molec. Biol. 1993, 28，375-430)。瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白在病毒生命周期中的实际作用和功能是直接类似的。在两种情况下，NS3丝氨酸蛋白酶负责ORF中其位置下游的多聚蛋白前体的所有蛋白水解加工(Wiskerchen 和 Collett, Virology (病毒学)，1991,184, 341-350 ；Bartenschlager 等 ，J. Virol (病毒学杂志).1993,67, 3835-3844 ；Eckart 等.Biochem.Biophys. Res. Comm.生物化学和生物物理学研究评论1993,192, 399-406 ；Grakoui等.，J. Virol (病毒学杂志) 1993，67，2832-2843 ；Grakoui 等 ，Proc. Natl. Acad Sci. USA (美国国家科学院院刊)1993，90，10583-10587 ；Hijikata 等 ，J. Virol.(病毒学杂志)1993，67，4665-4675 ；Tome 等 ，J. Virol.(病毒学杂志)，1993，67，4017-4026)。在两种情况下，NS4A蛋白起NS3丝氨酸蛋白酶的辅因子的作用(Bartenschlager等.，J. Virol.(病毒学杂志)1994，68，5045-5055 ；Failla 等 ，J. Virol.(病毒学杂志)1994，68，3753-3760 ；Xu等.，J. Virol.(病毒学杂志)，1997，71 :5312-5322)。两种病毒的NS3蛋白还都作为解旋酶起作用(Kim等 ，Biochem. Biophys. Res. Comm.(生物化学和生物物理学研究评论),1995,215,160-166 ;Jin 和 Peterson,Arch. Biochem. Biophys. ,1995, 323,47-53 ；ffarrener和Collett，J. Virol.(病毒学杂志)1995，69，1720-1726)。最后，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白都具有预见的针对RNA的RNA聚合酶的活性(Behrens等 ，EMBO, 1996，15，12-22 ；Lechmann 等 ，J. Virol.(病毒学杂志)，1997，71，8416-8428 ；Yuan 等 ，Biochem.Biophys. Res. Comm (生物化学和生物物理学研究评论) 1997，232，231-235 ；Hagedorn, PCTW097/12033 ；Zhong 等，J. Virol.(病毒学杂志)，1998，72，9365-9369)。 目前，对于感染丙型肝炎病毒的个体具有有限的治疗选择。目前批准的治疗选择是单用重组干扰素a或联合使用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗。该疗法的局限在于其临床有效性，并且仅50%的治疗的患者对于疗法有反应。因此，非常需要更有效和新颖的疗法来解决HCV感染所面临的未满足的医疗需要。现在已经鉴定了用于直接作用抗病毒剂的药物开发的许多潜在的分子靶作为抗-HCV疗法，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶、N3蛋白酶、N3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组的复制所绝对必需的，并且该酶已经在药物化学师中引起极大的兴趣。作为HCV感染的潜在疗法的HCV NS5B抑制剂已经在下列文献中综述Tan，S. -L.,等 ，Nature Rev. Drug Discov.(药物开发自然评论)，2002,1,867-881 ；Walker, M. P.等 ，Exp. Opin. Investigational Drugs (研究药物实验观点)，2003,12，1269-1280 ；Ni, Z-J ,等 ，Current Opinion in Drug Discovery and Development (现代药物发现和开发观点)，2004, 7,446-459 ；Beaulieu, P. L ,等 ，Current Opinion inInvestigational Drugs (现代研究药物观点)，2004,5,838-850 ；ffu, J.,等.,Current DrugTargets-Infectious Disorders (现代药物革E-感染性病症),2003, 3, 207-219 ；Griff ith,R. C ,等，Annual Reports in Medicinal Chemistry (药物化学年度报告)，2004, 39,223-237 ； Carro I, S.,等.,Infectious Disorders-Drug Targets (感染性病症-药物革巴)，2006，6，17-29。出现抗性HCV菌株的可能性和需要鉴定具有广泛基因型覆盖度的药剂支持继续努力来鉴定新颖和更有效的核苷作为HCV NS5B抑制剂的需要。NS5B聚合酶的核苷抑制剂可起到导致链终止的非天然底物的作用或和核苷酸竞争结合聚合酶的竞争性抑制剂的作用。为了起到链终止剂的作用，核苷类似物必须被细胞所摄取并且体内转化为三磷酸酯以竞争聚合酶核苷酸的结合位点。该转化至三磷酸酯通常受到细胞激酶的介导，所述细胞激酶赋予潜在核苷聚合酶抑制剂另外的结构要求。不幸的是，这限制了作为HCV复制的抑制剂的核苷直接演变为能够原位磷酰化的基于细胞的测定。
在一些情况下，核苷的生物活性受到其较差的底物特性的妨碍，所述特性用于一种或多种需要将其转化为活性三磷酸酯形式的激酶。通过核苷激酶形成单磷酸酯通常被认为是三个磷酰化事件的限速步骤。为了避免下列需要，已经报道制备稳定的磷酸酯前药在核苷的代谢中初始磷酰化步骤至活性三磷酸酯类似物。核苷氨基磷酸酯前药已经显示为活性三磷酸核苷的前体，并且当施用至病毒感染的全细胞时抑制病毒的复制(McGuigan，C.，等 ，J. Med. Chem.(医学和化学杂志)，1996，39，1748-1753 ;Valette, G.，等 ，J. Med.Chem.(医学和化学杂志)，1996, 39,1981-1990 ；Balzarini, J.,等 ，Proc. National AcadSci USA(美国国家科学院院刊)，1996，93，7295-7299 ；Siddiqui, A. Q ，等 ，J. Med.Chem.(医学和化学杂志)，1999,42,4122-4128 ；Eisenberg, E. J ,等 ，Nucleosides,Nucleotides and Nucleic Acids (核苷、核苷酸和核酸)，2001，20，1091-1098 ;Lee，W. A.，等 ，Antimicrobial Agents and Chemotherapy (抗微生物剂和化学治疗)，2005, 49,1898) ;US2006/0241064 和 WO 2007/095269。此外限制核苷用作可行病毒治疗剂的效用是它们有时较差的物理化学和药物动 力学性质。这些较差的性质可限制药剂的肠吸收并且限制摄取到靶组织或细胞中。为了改善它们的性质，已经使用核苷的前药。已经证实核苷氨基磷酸酯的制备改善了核苷的全身吸收，而且这些"前核苷酸(pronucleotide)"的氨基磷酸酯部分被中性亲脂性基团所掩蔽以获得合适的分配系数，从而优化至细胞中的摄取和转运，进而相对于仅施用母体核苷，显著地提高核苷单磷酸酯类似物的细胞内浓度。磷酸酯部分的酶介导的水解产生核苷单磷酸酯，其中限速性初始磷酰化是不需要的。发明概述本发明涉及由式I表示的纯化的化合物或由式II表示的纯化的化合物
权利要求
1.由式I表示的纯化的化合物或由式II表示的纯化的化合物、或其盐、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或晶体形式
2.由式I表示的纯化的化合物
3.由式I表示的纯化的化合物
4.由式I表示的纯化的化合物
5.由式I表示的纯化的化合物
6.由式II表示的纯化的化合物 0\_( OHSIHHO HN-P-O^o^-^ h<5' I n 或其盐、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或晶体形式。
7.一种用于治疗和/或预防本文中公开的任一种病毒剂的组合物，所述组合物包含选自赋形剂、载体、稀释剂和等同介质的药学上可接受的介质、以及权利要求1-6中任一项所述的化合物。
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物在制备治疗由丙型肝炎病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、登革热病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒或日本脑炎病毒感染导致的任意病症的药物中的用途。
9.一种在有需要的受试者中治疗的方法，其包括施用治疗有效量的权利要求1-6中任一项所述的化合物。
10.一种在有需要的受试者中治疗的方法，其包括使至少一种权利要求1-6中任一项所述的化合物接触至少一种丙型肝炎病毒感染的细胞。
全文摘要
公开了针对丙型肝炎病毒具有活性的纯化的化合物。
文档编号A61K31/708GK102753563SQ200980157300
公开日2012年10月24日 申请日期2009年12月23日 优先权日2008年12月23日
发明者包东辉, 张元硕, 达纳帕兰·纳加拉特南, 迈克尔·约瑟夫·索菲娅 申请人:吉利德制药有限责任公司
最新回复(0)