1,3,4-噁二唑衍生物及其治疗糖尿病的用途的制作方法
专利名称：1,3,4-噁二唑衍生物及其治疗糖尿病的用途的制作方法
1,3,4-噁二唑衍生物及其治疗糖尿病的用途本发明涉及抑制乙酰CoA(乙酰辅酶Α) 二酰基甘油酰基转移酶(DGATl)活性的化合物、它们的制备方法、包含它们作为活性成分的药物组合物、治疗与DGATl活性有关的疾病状态的方法、它们作为药物的用途以及它们在制备用于抑制温血动物如人体内的 DGATl的药物中的用途。具体而言，本发明涉及可用于治疗温血动物如人的II型糖尿病、胰岛素抗性、糖耐量减低和肥胖症的化合物，更具体地，涉及这些化合物在制备用于治疗温血动物如人的II型糖尿病、胰岛素抗性、糖耐量减低和肥胖症的药物中的用途。在细胞的微粒体组分中发现了酰基CoA: 二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)。它通过促进二酰基甘油与脂肪酰基CoA的连接来催化磷酸甘油途径(被认为是细胞中甘油三酯合成的主途径)中的最终反应，导致甘油三酯的形成。尽管不清楚DGAT对于甘油三酯合成是否是限速的，但它催化致力于产生这种类型分子的途径中的唯一步骤[Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35 :169-201]。已经对两种DGAT基因进行克隆和表征。所编码的两种蛋白尽管没有序列同源性， 但都催化同一反应。由于其与酰基CoA:胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因的类似性，从序列数据库检索中确认 DGATl 基因[Cases 等人，(1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA :diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 :13018-13023]。已在包括脂肪细胞在内的许多哺乳动物组织中发现DGATl活性。由于以前缺乏分子探针，对于DGATl的调节所知甚少。已经知道在脂肪细胞分化过程中DGATl显著上调。在基因敲除小鼠中的研究已经表明DGAT1活性的调节剂将在用于II型糖尿病和肥胖症的治疗中有价值。如通过正常空腹血清甘油三酯水平和正常脂肪组织成分所证实， DGATl敲除(Dgatl+)小鼠是能存活的且能合成甘油三酯。Dgatl+小鼠在基线处的脂肪组织比野生型小鼠少且能抵抗饮食诱导的肥胖症。常规和高脂肪饮食时，Dgatl+小鼠中的代谢率比野生型小鼠高 20% [Smith 等人(2000)Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25 87-90]。Dgatl+小鼠中提高的物理活性部分地导致它们能量消耗提高。Dgatl+小鼠还显示出提高的胰岛素敏感性及20%的葡萄糖清除率提高。与脂肪质量下降50%相符合， Dgatl+小鼠中的瘦蛋白水平下降50%。当Dgatl+小鼠与ob/ob小鼠杂交时，这些小鼠显示出ob/ob表型[Chen等人(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109 :1049-1055]，这表明 Dgatl+表型需要完整的瘦蛋白途径。当Dgatl+小鼠与Agouti小鼠杂交时，与野生型、agouti或ob/ ob/Dgatl^小鼠相比，观察到体重下降和正常葡萄糖水平，以及下降70%的胰岛素水平。将脂肪组织从Dgatl+小鼠移植到野生型小鼠赋予这些小鼠对饮食诱导的肥胖症的抵抗性和改善的葡萄糖代谢[Chen等人000；3)Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acylCoA :diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. Ill :1715_1722]0国际申请WO 2006/064189公开了抑制DGATl的某些噁二唑化合物。然而，仍然需要具有希望的性能例如药物代谢动力学/药物动力学和/或物理化学的和/或毒理特征和 /或对DGATl的选择活性等的其它DGATl抑制剂。本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐
(I)其中η为0、1、2或3，R独立选自氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，和ζ为羧基或其模拟物或生物电子等排体、羟基、羟基甲基或-CONRbRc，其中Rb和 Rc独立选自氢和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基基团可任选被羧基或其模拟物或生物电子等排体取代。还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的羧酸模拟物或生物电子等排体。如本文中所用，提及羧酸模拟物或生物电子等排体包括The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth C.G. Ed. :Academic Press :New York,1996, 第 203 页中所定义的基团。这种基团的具体实例包括-SO3H, -S(O)2NHR13, S(O)2NHC(O) R13、-CH2S(O)2R13, -C (O)NHS (O)2R13、_C(0)NH0H、_C(0)NHCN、-CH (CF3) OH、C (CF3) 20H, -P(O)
(OH)2和以下子式(a)-(i')的基团
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1所述的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐
3.权利要求1所述的式(IB)化合物或其药学上可接受的盐
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为2或3且R
5.选自如下的权利要求1所述的化合物或其中任一种的药学上可接受的盐(Ir，4r)-4-(3-氟-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)苯基)环己烷甲酸；(Ir，4r) -4- (4- (5- (4- (二氟甲氧基)苯基氨基)_1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸；(Ir，4r)-4-(3-氟-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基) 苯基)环己烷甲酸；(Ir，4r) -4- (4- (5- (3-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)_3_氟苯基)环己烷甲酸；(Ir，4r) -4- (4- (5- (3,4- 二氟苯基氨基)_1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基) 环己烷甲酸；(Ir，4r)-4-(3-氟-4-(5-(2,4, 5-三氟苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)苯基)环己烷甲酸；(Is,4s)-4-(4-(5-(3,4- 二氟苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)_3_氟苯基) 环己烷甲酸，和(Is,4s)-4-(3-氟-4-(5-(2,4, 5-三氟苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)苯基)环己烷甲酸。
6.权利要求1-5中任一项所述的式(ID)化合物(Ir，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸或其药学上可接受的盐
7.权利要求1-5中任一项所述的式(ID)化合物(Ir，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4_噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸
8.权利要求1所述的化合物(lr，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4_噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸，其特征在于X-射线粉末衍射图谱在2 θ = 16.2°和27. 6°附近具有特征峰。
9.权利要求1所述的化合物(lr，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4_噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸，其形式选自特征为X-射线粉末衍射图谱在如下d-值具有特征峰的形式(a)17. 3、5· 2 和 3. 66 埃；(b)5.5,13. 3、3· 50,3. 33 和 6. 6 埃;(c)4.72,5. 1、3· 45,3. 43 和 15. 6 埃；(d)4.78,3. 38,4. 12,5. 29,6. 2、3· 7 和 21. 6 埃；(e)3.75,4. 43 和 14. 2 埃或(f)13. 8,5. 5,3. 48 和 3. 22 埃。
10.用作药物的权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.用作用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖症的药物的权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人体内产生DGAT-I活性抑制的药物中的用途。
13.权利要求12所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖症的药物中的用途。
14.治疗需要该治疗的温血动物如人的糖尿病和/或肥胖症的方法，其包括将有效量的权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给药至所述动物。
15.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂或载体。
全文摘要
本申请描述了式(I)的DGAT-1抑制剂化合物及其药学上可接受的盐，以及药物组合物、制备它们的方法及它们在治疗例如肥胖症(I)中的用途，其中n为0、1、2或3，R独立选自氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，Z为羧基或其模拟物或生物电子等排体、羟基、羟基甲基或-CONRbRc，其中Rb和Rc独立选自氢和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基基团可任选被羧基或其模拟物或生物电子等排体取代。
文档编号A61P3/10GK102395572SQ200980157307
公开日2012年3月28日 申请日期2009年12月17日 优先权日2008年12月19日
发明者A·M·伯奇, A·彼得森, G·P·汤姆金森, S·帕尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
1,3,4-噁二唑衍生物及其治疗糖尿病的用途本发明涉及抑制乙酰CoA(乙酰辅酶Α) 二酰基甘油酰基转移酶(DGATl)活性的化合物、它们的制备方法、包含它们作为活性成分的药物组合物、治疗与DGATl活性有关的疾病状态的方法、它们作为药物的用途以及它们在制备用于抑制温血动物如人体内的 DGATl的药物中的用途。具体而言，本发明涉及可用于治疗温血动物如人的II型糖尿病、胰岛素抗性、糖耐量减低和肥胖症的化合物，更具体地，涉及这些化合物在制备用于治疗温血动物如人的II型糖尿病、胰岛素抗性、糖耐量减低和肥胖症的药物中的用途。在细胞的微粒体组分中发现了酰基CoA: 二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)。它通过促进二酰基甘油与脂肪酰基CoA的连接来催化磷酸甘油途径(被认为是细胞中甘油三酯合成的主途径)中的最终反应，导致甘油三酯的形成。尽管不清楚DGAT对于甘油三酯合成是否是限速的，但它催化致力于产生这种类型分子的途径中的唯一步骤[Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35 :169-201]。已经对两种DGAT基因进行克隆和表征。所编码的两种蛋白尽管没有序列同源性， 但都催化同一反应。由于其与酰基CoA:胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因的类似性，从序列数据库检索中确认 DGATl 基因[Cases 等人，(1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA :diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 :13018-13023]。已在包括脂肪细胞在内的许多哺乳动物组织中发现DGATl活性。由于以前缺乏分子探针，对于DGATl的调节所知甚少。已经知道在脂肪细胞分化过程中DGATl显著上调。在基因敲除小鼠中的研究已经表明DGAT1活性的调节剂将在用于II型糖尿病和肥胖症的治疗中有价值。如通过正常空腹血清甘油三酯水平和正常脂肪组织成分所证实， DGATl敲除(Dgatl+)小鼠是能存活的且能合成甘油三酯。Dgatl+小鼠在基线处的脂肪组织比野生型小鼠少且能抵抗饮食诱导的肥胖症。常规和高脂肪饮食时，Dgatl+小鼠中的代谢率比野生型小鼠高 20% [Smith 等人(2000)Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25 87-90]。Dgatl+小鼠中提高的物理活性部分地导致它们能量消耗提高。Dgatl+小鼠还显示出提高的胰岛素敏感性及20%的葡萄糖清除率提高。与脂肪质量下降50%相符合， Dgatl+小鼠中的瘦蛋白水平下降50%。当Dgatl+小鼠与ob/ob小鼠杂交时，这些小鼠显示出ob/ob表型[Chen等人(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109 :1049-1055]，这表明 Dgatl+表型需要完整的瘦蛋白途径。当Dgatl+小鼠与Agouti小鼠杂交时，与野生型、agouti或ob/ ob/Dgatl^小鼠相比，观察到体重下降和正常葡萄糖水平，以及下降70%的胰岛素水平。将脂肪组织从Dgatl+小鼠移植到野生型小鼠赋予这些小鼠对饮食诱导的肥胖症的抵抗性和改善的葡萄糖代谢[Chen等人000；3)Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acylCoA :diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. Ill :1715_1722]0国际申请WO 2006/064189公开了抑制DGATl的某些噁二唑化合物。然而，仍然需要具有希望的性能例如药物代谢动力学/药物动力学和/或物理化学的和/或毒理特征和 /或对DGATl的选择活性等的其它DGATl抑制剂。本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐
(I)其中η为0、1、2或3，R独立选自氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，和ζ为羧基或其模拟物或生物电子等排体、羟基、羟基甲基或-CONRbRc，其中Rb和 Rc独立选自氢和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基基团可任选被羧基或其模拟物或生物电子等排体取代。还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的羧酸模拟物或生物电子等排体。如本文中所用，提及羧酸模拟物或生物电子等排体包括The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth C.G. Ed. :Academic Press :New York,1996, 第 203 页中所定义的基团。这种基团的具体实例包括-SO3H, -S(O)2NHR13, S(O)2NHC(O) R13、-CH2S(O)2R13, -C (O)NHS (O)2R13、_C(0)NH0H、_C(0)NHCN、-CH (CF3) OH、C (CF3) 20H, -P(O)
(OH)2和以下子式(a)-(i')的基团
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1所述的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐
3.权利要求1所述的式(IB)化合物或其药学上可接受的盐
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为2或3且R
5.选自如下的权利要求1所述的化合物或其中任一种的药学上可接受的盐(Ir，4r)-4-(3-氟-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)苯基)环己烷甲酸；(Ir，4r) -4- (4- (5- (4- (二氟甲氧基)苯基氨基)_1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸；(Ir，4r)-4-(3-氟-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基) 苯基)环己烷甲酸；(Ir，4r) -4- (4- (5- (3-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)_3_氟苯基)环己烷甲酸；(Ir，4r) -4- (4- (5- (3,4- 二氟苯基氨基)_1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基) 环己烷甲酸；(Ir，4r)-4-(3-氟-4-(5-(2,4, 5-三氟苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)苯基)环己烷甲酸；(Is,4s)-4-(4-(5-(3,4- 二氟苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)_3_氟苯基) 环己烷甲酸，和(Is,4s)-4-(3-氟-4-(5-(2,4, 5-三氟苯基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)苯基)环己烷甲酸。
6.权利要求1-5中任一项所述的式(ID)化合物(Ir，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸或其药学上可接受的盐
7.权利要求1-5中任一项所述的式(ID)化合物(Ir，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4_噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸
8.权利要求1所述的化合物(lr，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4_噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸，其特征在于X-射线粉末衍射图谱在2 θ = 16.2°和27. 6°附近具有特征峰。
9.权利要求1所述的化合物(lr，4r)-4-(4-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4_噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)环己烷甲酸，其形式选自特征为X-射线粉末衍射图谱在如下d-值具有特征峰的形式(a)17. 3、5· 2 和 3. 66 埃；(b)5.5,13. 3、3· 50,3. 33 和 6. 6 埃;(c)4.72,5. 1、3· 45,3. 43 和 15. 6 埃；(d)4.78,3. 38,4. 12,5. 29,6. 2、3· 7 和 21. 6 埃；(e)3.75,4. 43 和 14. 2 埃或(f)13. 8,5. 5,3. 48 和 3. 22 埃。
10.用作药物的权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.用作用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖症的药物的权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人体内产生DGAT-I活性抑制的药物中的用途。
13.权利要求12所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖症的药物中的用途。
14.治疗需要该治疗的温血动物如人的糖尿病和/或肥胖症的方法，其包括将有效量的权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给药至所述动物。
15.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂或载体。
全文摘要
本申请描述了式(I)的DGAT-1抑制剂化合物及其药学上可接受的盐，以及药物组合物、制备它们的方法及它们在治疗例如肥胖症(I)中的用途，其中n为0、1、2或3，R独立选自氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，Z为羧基或其模拟物或生物电子等排体、羟基、羟基甲基或-CONRbRc，其中Rb和Rc独立选自氢和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基基团可任选被羧基或其模拟物或生物电子等排体取代。
文档编号A61P3/10GK102395572SQ200980157307
公开日2012年3月28日 申请日期2009年12月17日 优先权日2008年12月19日
发明者A·M·伯奇, A·彼得森, G·P·汤姆金森, S·帕尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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