作为trpm8调节剂的硫酰胺的制作方法
专利名称：作为trpm8调节剂的硫酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作TRPM8受体调节剂的硫酰胺类。本发明还涉及用于制备硫酰胺类的方法及其用于治疗多种疾病、综合征和障碍的用途，包括造成发炎或神经性疼痛、寒冷耐受不良或冷痛敏、外周血管疼痛、搔痒、尿失禁、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肺动脉高压和焦虑症的那些，包括其它压力-相关障碍，以及它们的组合。
背景技术：
瞬时受体电位(TRP)通道是由多种刺激激活的非选择性阳离子通道。至今已鉴定出离子通道家族的许多成员，包括冷-薄荷醇受体，也称为TRPM8(McKemy D. D.等人， Nature 2002,416 (6876)，52-58)。总体上，TRP通道及相关的TRP样受体意味着对完整连续性热暴露的感觉响应，选择性地响应介于有害热至有害冷之间的阈值温度以及响应模拟这些感觉的某些化学物质。特定而言，TRPM8可受到冷至热温度以及化学药剂如薄荷醇与伊西林素(icilin)的刺激，其为这些药剂引起的治疗性冷却感觉的原因。TRPM8位于初级伤害感受神经元(Α- δ纤维和C-纤维)上，并且也受到炎症介导的第二信使信号的调控(Abe，J.等人，Neurosci Lett 2006，397 (1-2)，140-144 ； Premkumar, L. S.等人，J. Neurosci, 2005, 25 (49), 11322-11329) TRPM8 位于 A-δ 纤维和C-纤维两者上可能为病理学状况中的异常冷敏感提供基础，在病理学状况中这些神经元被改变，从而导致疼痛，常为烧灼性质的疼痛(KcAayashi，K.等人，J Comp Neurol, 2005，493 (4)，596-606 ；Roza, C.等人，Pain, 2006，120 (1-2)，24-35 ；以及 Xing, H.，等人，J Neurophysiol, 2006,95 (2)，1221-30)。由化学致冷或热致冷诱导的寒冷耐受不良和反常烧灼感与广泛范围的临床病症中所见的症状极度相似，因而提供了用于开发TRPM8调节剂作为新型抗痛觉过敏剂或抗异常性疼痛剂的有力理论根据。TRPM8也已知是在脑、肺、膀胱、肠胃道、血管、前列腺和免疫细胞中表达，从而提供了治疗性调节广泛范围的疾病的可能性。来自Bayer Healthcare AG的国际专利申请WO 2006/040136 Al中据称描述了用于治疗泌尿疾病的作为冷薄荷醇受体-1 (CMR-I)拮抗剂的经取代的4-苄氧基-苯基甲基酰胺衍生物。来自Bayer Healthcare AG的国际专利申请WO 2006/040103 Al据称描述了用于治疗和/或预防呼吸系统疾病或障碍的方法和药物组合物。来自Bayer HealthCare AG 的国际专利申请 WO 2007/017092AU WO 2007/017093A1 和 WO 2007/017094A1 据称描述了用于治疗与冷薄荷醇受体(CM (又名TRPM8)相关的疾病的苄氧基苯基甲基氨基甲酸酯、 经取代的2-苄氧基苯甲酰胺和经取代的4-苄氧基苯甲酰胺衍生物。本领域中仍存在对可用于治疗哺乳动物中的疾病、综合征或病症的TRPM8拮抗剂的需求，其中所述疾病、综合征或病症是受TRPM8受体调节的影响，例如疼痛、造成这类疼痛的疾病以及肺或血管功能障碍。
发明内容
Trrt.
权利要求
1. 一种式(I)化合物
2. 一种式(I)的化合物
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是氢、溴、氯、氟、碘、C3_6环烷基或Cy烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Y是氢、甲基、异丙基、氯、环丙基、环丁基、环戊基或溴。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Y是氢、甲基、异丙基、氯、环丙基或溴。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是(i)C3_6环烷基；( )被一个C6,芳基取代的Cp6烷基，其中所述C6,芳基任选被1至3个取代基取代， 所述取代基独立地选自氯、氟、溴、烷基、烷氧基、羟基、CV4烷氧基羰基、Cp3烷硫基、 三氟甲基硫基、氰基、三氟甲基、任选被1至3个氟取代基取代的CV3烷基磺酰基、硝基和CV3 烷基羰基；前提条件是所述取代基中不超过两个选自CV4烷氧基、CV4烷氧基羰基、C"烷硫基、三氟甲基硫基、氰基、三氟甲基、C1^3烷基磺酰基、硝基和Cu烷基羰基；(iii)被苯基取代的Cp6烷基，其中苯基被4或5个氟取代基取代；或苯基被甲氧基和 3至4个氟取代基取代；(iv)任选被环丙基或三氟甲基取代的C"烷基；或者(ν)被苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基或2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-6-基取代的亚甲基。6
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1是(i)被一个c6_1(l芳基取代的CV6烷基，其中所述C6,芳基任选被1至3个取代基取代， 所述取代基独立地选自氯、氟、溴、Cy烷基、Cy烷氧基、羟基、C1^3烷硫基、三氟甲基硫基、 氰基、三氟甲基和C"烷基羰基；前提条件是所述取代基中不超过两个选自C"烷氧基、CV3 烷硫基、三氟甲基硫基、氰基、三氟甲基和Cp3烷基羰基；( )被苯基取代的Ch烷基，其中苯基被4或5个氟取代基取代；或苯基被甲氧基和3 至4个氟取代基取代；(iii)任选被环丙基或三氟甲基取代的C"烷基；或者(iv)被苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3] 二氧杂环戊烯_5_基或2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-6-基取代的亚甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢或氟。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢或氟。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是氢、甲基或氟。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra是在末端碳原子被取代基取代的Cy烷基， 所述取代基选自羧基、C1^3烷氧基和羟基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Rb是氢或Cy烷基；或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子结合在一起形成含有一个杂原子的6元环，所述杂原子选自0、S和S(O2)；或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子结合在一起形成任选含有一个额外的N原子的5元或6元环，以形成(i)哌嗪-1-基，其中哌嗪基氮被Re取代；( )吡咯烷-1-基，其任选在3-位被Cy烷基或NRdRe取代；其中Rd和Re独立地选自氢和Cy烷基；或者，Rd和Re与它们二者均连接的氮原子合在一起形成5元或6元环；或者 (iii)哌啶-1-基，其任选被羧基、C"烷氧基羰基或Cy烷基取代，所述Cy烷基在末端碳原子被选自羧基、C1^3烷氧基和羟基的取代基取代； 或着，哌啶基任选在4-位被以下基团取代(i)C(0)NRYRz；其中Ry是氢或CV6烷基；并且Rz是氢或任选被氨基、C1^2烷基氨基或二 ((V2烷基)氨基取代的Cp6烷基；或者，Ry和Rz与它们二者均连接的氮原子合在一起形成 5元或6元环，并且所述6元环任选含有0或4-N(甲基)；或者(ii)NRHRJ；其中Rh和Rt独立地选自氢和Cy烷基，或者，Rh和Rt与它们二者均连接的氮原子合在一起形成5元或6元环；Re是 ⑴氢；(ii)Ci_8烷基；(iii)C3_6环烷基；(iv)C3_6环烷基(C1J烷基； (V)CH2CF3 ；或者(vi)任选独立地被1至2个选自甲基、甲氧基、氯、氟和三氟甲基的取代基取代的苯基。
13.—种式(I)的化合物
14. 一种式(I)的化合物
15. 一种式(I)的化合物
16. 一种式(I)的化合物
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1或2所述的化合物和可药用载体、可药用赋形剂和可药用稀释剂中的至少一种。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
19.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物是糖浆剂、酏剂或混悬剂。
20.一种在需要治疗的受试者中治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述神经性疼痛是由于癌症、神经障碍、脊神经和周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、神经痛、狼疮、结节病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、 中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、ALS、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颂关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、 夏科氏痛、I型和II型复杂性局部疼痛综合征(CRPS I/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼□综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、 贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、外阴痛或翼管神经痛引起。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述神经性疼痛是神经病性冷性异常性疼痛。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述神经病性冷性异常性疼痛是由脊神经和周围神经手术或创伤、外伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、 糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)或神经根病变引起的疼痛。
24.一种在需要治疗的患者中治疗神经病性冷性异常性疼痛的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物和可药用载体、可药用赋形剂和可药用稀释剂中的至少一种。
全文摘要
本发明公开了用于治疗多种疾病、综合征、病症和障碍，包括疼痛的化合物、组合物和方法。这类化合物可由如下式I表示其中Y、R1、R2、R3、R4、RA和RB如说明书所定义。
文档编号A61K31/381GK102325763SQ200980157316
公开日2012年1月18日 申请日期2009年12月15日 优先权日2008年12月18日
发明者J·M·马修斯 申请人:詹森药业有限公司
技术领域：
本发明涉及用作TRPM8受体调节剂的硫酰胺类。本发明还涉及用于制备硫酰胺类的方法及其用于治疗多种疾病、综合征和障碍的用途，包括造成发炎或神经性疼痛、寒冷耐受不良或冷痛敏、外周血管疼痛、搔痒、尿失禁、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肺动脉高压和焦虑症的那些，包括其它压力-相关障碍，以及它们的组合。
背景技术：
瞬时受体电位(TRP)通道是由多种刺激激活的非选择性阳离子通道。至今已鉴定出离子通道家族的许多成员，包括冷-薄荷醇受体，也称为TRPM8(McKemy D. D.等人， Nature 2002,416 (6876)，52-58)。总体上，TRP通道及相关的TRP样受体意味着对完整连续性热暴露的感觉响应，选择性地响应介于有害热至有害冷之间的阈值温度以及响应模拟这些感觉的某些化学物质。特定而言，TRPM8可受到冷至热温度以及化学药剂如薄荷醇与伊西林素(icilin)的刺激，其为这些药剂引起的治疗性冷却感觉的原因。TRPM8位于初级伤害感受神经元(Α- δ纤维和C-纤维)上，并且也受到炎症介导的第二信使信号的调控(Abe，J.等人，Neurosci Lett 2006，397 (1-2)，140-144 ； Premkumar, L. S.等人，J. Neurosci, 2005, 25 (49), 11322-11329) TRPM8 位于 A-δ 纤维和C-纤维两者上可能为病理学状况中的异常冷敏感提供基础，在病理学状况中这些神经元被改变，从而导致疼痛，常为烧灼性质的疼痛(KcAayashi，K.等人，J Comp Neurol, 2005，493 (4)，596-606 ；Roza, C.等人，Pain, 2006，120 (1-2)，24-35 ；以及 Xing, H.，等人，J Neurophysiol, 2006,95 (2)，1221-30)。由化学致冷或热致冷诱导的寒冷耐受不良和反常烧灼感与广泛范围的临床病症中所见的症状极度相似，因而提供了用于开发TRPM8调节剂作为新型抗痛觉过敏剂或抗异常性疼痛剂的有力理论根据。TRPM8也已知是在脑、肺、膀胱、肠胃道、血管、前列腺和免疫细胞中表达，从而提供了治疗性调节广泛范围的疾病的可能性。来自Bayer Healthcare AG的国际专利申请WO 2006/040136 Al中据称描述了用于治疗泌尿疾病的作为冷薄荷醇受体-1 (CMR-I)拮抗剂的经取代的4-苄氧基-苯基甲基酰胺衍生物。来自Bayer Healthcare AG的国际专利申请WO 2006/040103 Al据称描述了用于治疗和/或预防呼吸系统疾病或障碍的方法和药物组合物。来自Bayer HealthCare AG 的国际专利申请 WO 2007/017092AU WO 2007/017093A1 和 WO 2007/017094A1 据称描述了用于治疗与冷薄荷醇受体(CM (又名TRPM8)相关的疾病的苄氧基苯基甲基氨基甲酸酯、 经取代的2-苄氧基苯甲酰胺和经取代的4-苄氧基苯甲酰胺衍生物。本领域中仍存在对可用于治疗哺乳动物中的疾病、综合征或病症的TRPM8拮抗剂的需求，其中所述疾病、综合征或病症是受TRPM8受体调节的影响，例如疼痛、造成这类疼痛的疾病以及肺或血管功能障碍。
发明内容
Trrt.
权利要求
1. 一种式(I)化合物
2. 一种式(I)的化合物
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是氢、溴、氯、氟、碘、C3_6环烷基或Cy烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Y是氢、甲基、异丙基、氯、环丙基、环丁基、环戊基或溴。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Y是氢、甲基、异丙基、氯、环丙基或溴。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是(i)C3_6环烷基；( )被一个C6,芳基取代的Cp6烷基，其中所述C6,芳基任选被1至3个取代基取代， 所述取代基独立地选自氯、氟、溴、烷基、烷氧基、羟基、CV4烷氧基羰基、Cp3烷硫基、 三氟甲基硫基、氰基、三氟甲基、任选被1至3个氟取代基取代的CV3烷基磺酰基、硝基和CV3 烷基羰基；前提条件是所述取代基中不超过两个选自CV4烷氧基、CV4烷氧基羰基、C"烷硫基、三氟甲基硫基、氰基、三氟甲基、C1^3烷基磺酰基、硝基和Cu烷基羰基；(iii)被苯基取代的Cp6烷基，其中苯基被4或5个氟取代基取代；或苯基被甲氧基和 3至4个氟取代基取代；(iv)任选被环丙基或三氟甲基取代的C"烷基；或者(ν)被苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基或2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-6-基取代的亚甲基。6
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1是(i)被一个c6_1(l芳基取代的CV6烷基，其中所述C6,芳基任选被1至3个取代基取代， 所述取代基独立地选自氯、氟、溴、Cy烷基、Cy烷氧基、羟基、C1^3烷硫基、三氟甲基硫基、 氰基、三氟甲基和C"烷基羰基；前提条件是所述取代基中不超过两个选自C"烷氧基、CV3 烷硫基、三氟甲基硫基、氰基、三氟甲基和Cp3烷基羰基；( )被苯基取代的Ch烷基，其中苯基被4或5个氟取代基取代；或苯基被甲氧基和3 至4个氟取代基取代；(iii)任选被环丙基或三氟甲基取代的C"烷基；或者(iv)被苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3] 二氧杂环戊烯_5_基或2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-6-基取代的亚甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢或氟。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢或氟。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是氢、甲基或氟。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra是在末端碳原子被取代基取代的Cy烷基， 所述取代基选自羧基、C1^3烷氧基和羟基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Rb是氢或Cy烷基；或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子结合在一起形成含有一个杂原子的6元环，所述杂原子选自0、S和S(O2)；或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子结合在一起形成任选含有一个额外的N原子的5元或6元环，以形成(i)哌嗪-1-基，其中哌嗪基氮被Re取代；( )吡咯烷-1-基，其任选在3-位被Cy烷基或NRdRe取代；其中Rd和Re独立地选自氢和Cy烷基；或者，Rd和Re与它们二者均连接的氮原子合在一起形成5元或6元环；或者 (iii)哌啶-1-基，其任选被羧基、C"烷氧基羰基或Cy烷基取代，所述Cy烷基在末端碳原子被选自羧基、C1^3烷氧基和羟基的取代基取代； 或着，哌啶基任选在4-位被以下基团取代(i)C(0)NRYRz；其中Ry是氢或CV6烷基；并且Rz是氢或任选被氨基、C1^2烷基氨基或二 ((V2烷基)氨基取代的Cp6烷基；或者，Ry和Rz与它们二者均连接的氮原子合在一起形成 5元或6元环，并且所述6元环任选含有0或4-N(甲基)；或者(ii)NRHRJ；其中Rh和Rt独立地选自氢和Cy烷基，或者，Rh和Rt与它们二者均连接的氮原子合在一起形成5元或6元环；Re是 ⑴氢；(ii)Ci_8烷基；(iii)C3_6环烷基；(iv)C3_6环烷基(C1J烷基； (V)CH2CF3 ；或者(vi)任选独立地被1至2个选自甲基、甲氧基、氯、氟和三氟甲基的取代基取代的苯基。
13.—种式(I)的化合物
14. 一种式(I)的化合物
15. 一种式(I)的化合物
16. 一种式(I)的化合物
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1或2所述的化合物和可药用载体、可药用赋形剂和可药用稀释剂中的至少一种。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
19.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物是糖浆剂、酏剂或混悬剂。
20.一种在需要治疗的受试者中治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述神经性疼痛是由于癌症、神经障碍、脊神经和周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、神经痛、狼疮、结节病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、 中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、ALS、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颂关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、 夏科氏痛、I型和II型复杂性局部疼痛综合征(CRPS I/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼□综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、 贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、外阴痛或翼管神经痛引起。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述神经性疼痛是神经病性冷性异常性疼痛。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述神经病性冷性异常性疼痛是由脊神经和周围神经手术或创伤、外伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、 糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)或神经根病变引起的疼痛。
24.一种在需要治疗的患者中治疗神经病性冷性异常性疼痛的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物和可药用载体、可药用赋形剂和可药用稀释剂中的至少一种。
全文摘要
本发明公开了用于治疗多种疾病、综合征、病症和障碍，包括疼痛的化合物、组合物和方法。这类化合物可由如下式I表示其中Y、R1、R2、R3、R4、RA和RB如说明书所定义。
文档编号A61K31/381GK102325763SQ200980157316
公开日2012年1月18日 申请日期2009年12月15日 优先权日2008年12月18日
发明者J·M·马修斯 申请人:詹森药业有限公司
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