乙胺类化合物及其在治疗抑郁症中的用途的制作方法
专利名称：乙胺类化合物及其在治疗抑郁症中的用途的制作方法
技术领域：
本发明公开了至少一种乙胺类衍生物、含有本发明所述至少一种乙胺类衍生物的至少一种药物组合物和使用至少一种本发明所述乙胺类衍生物治疗抑郁症的方法。所述化合物还可用于治疗其它疾病，包括帕金森病、疼痛状态如神经性疼痛及癫痫和神经创伤。
背景技术：
抑郁症是一种常见的精神障碍，其发生于各种性别、年龄和背景的人群中且在世界范围内影响约一亿两千一百万人口。抑郁症的症状包括但不限于失去兴趣或快乐、罪恶感或低自我评价、睡眠或食欲紊乱、低活力和注意力不集中或它们的任意组合。这些问题可为慢性或反复的且可对个体控制其日常行为的能力造成实质性损伤。如通过失能存活年数(Years Lived with a Disability, YLDs)所测量，抑郁症是失能的主要原因且如2000年的失能调整寿命年数(Disability Adjusted Life Years, DALYs)(即由于过早死亡而损失的可能寿命年数和由于失能而损失的高质寿命年数的总和)所测量，抑郁症是全球疾病负担的第四主要原因。到2020年，抑郁症将达到DALYs排名中第二的位置，所述DALYs就男性和女性而言针对所有年龄来计算。如今，抑郁症就年龄段为15-44岁的男性和女性而言已经是DALYs的第二原因。尽管目前明确有多种可用于治疗抑郁症的方法，但相当多的患者未被完全治疗(剩有多种残余症状)或对治疗根本没有响应。因此，需要治疗抑郁症的新颖方法。本发明提供化合物、组合物、制备它们的方法及治疗抑郁症的方法。所述化合物还可用于其它障碍，包括疼痛、帕金森病、癫痫和神经创伤。
发明内容
本发明提供以下化合物1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药用盐；(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶_2_基)丙胺或其可药用盐；(S)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药用盐；2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐；(R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药用盐；和(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。
具体实施例方式本领域技术人员在阅读以下详细描述后可更容易地理解本发明特征和优点。本发明优点在于防止4-芪唑(stilbazole)的形成。4_芪唑是一种不利的副产物。4_芪唑对人类的作用尚未被完全理解，但不含4-芪唑的产物应该是优选的。应该理解的是，出于清楚原因而在不同实施方案中描述的本发明一些特征也可组合以形成一个实施方案。相反地，出于简要原因而在一个实施方案中描述的本发明多个特征也可组合以形成它们的亚组合。
除非另有说明，当提及单数形式时，也包括复数形式。例如，“一个”可表示一个或表示一个或多个。本发明出于示例性目的而给出的实施方案意在解释而非限制。除非另有说明，化合价未被满足的任意杂原子被视为具有足以满足所述化合价的
氢原子。在本发明中描述的定义优先于在本发明作为参考文献而引入的任意专利、专利申请和/或专利申请公开文本中描述的定义。在描述本发明中使用的术语的定义如下所述。除非另有说明，为基团或术语提供的初始定义适用于每次使用的所述基团或术语。在说明书通篇中，本领域技术人员可对基团及其取代基进行选择以提供稳定的部分和化合物。除非另有说明，本发明使用的命名法通常符合Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979 中歹ij 和规则。术语“约”表示其修饰的值的±5%0例如，“约” 100表示95至105。术语“卤素”表示氯、溴、氟和碘。本发明使用的术语“可药用”表示被确定为“可药用”的物质就给药于患者/受试者而言是合适的且在生理学上是可接受的。例如，术语“可药用盐”表示合适的且在生理学上可接受的盐。术语“式I化合物、其对映异构体、其可药用盐或其混合物”或类似的术语表示式I 或其对映异构体的游离碱、式I或其对映异构体的可药用盐和/或至少一种式I或其对映异构体的游离碱和至少一种式I或其对映异构体的可药用盐的混合物。术语“治疗有效量”表示化合物的以下量，所述量足以调节所治疗的病症或疾病的一种或多种症状。就羟基而言可在体内水解的酰胺形成基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、 取代的苯甲酰基、取代的苯基乙酰基、烷氧基羰基(形成烷基碳酸酯)、二烷基氨甲酰基、 N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲酰基(形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括吗啉代和哌嗪子基，所述吗啉代和哌嗪子基通过环氮原子经由亚甲基而与苯甲酰基环的3位或4位连接。本发明提供化合物1- (3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药
用ik ο本发明提供化合物(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。本发明提供化合物(S)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。本发明提供化合物1- (3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙胺富马酸盐。本发明提供化合物(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供化合物(S)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
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本发明提供化合物2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。本发明提供化合物(R)-2_甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用
Τττ . ο本发明提供化合物(S)-2_甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用
Τττ . ο本发明提供化合物2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供化合物(R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙胺富马酸盐。本发明提供化合物(S)-2_甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(10-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为( -1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(10-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为( -1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-ι-胺。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00 -2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(I )-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(幻-1-(3_氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(I )-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(幻-1-(3_氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2_甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供药物组合物，其含有1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-ι-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-ι-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有( -1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-ι-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-ι-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-ι-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有( -1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-ι-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有(R)-2_甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有(R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明化合物可按前药的形式来给药，所述前药在人体或动物体内裂解以得到式I化合物。前药的实例包括式I化合物可在体内水解的酰胺。本领域已知多种形式的前药。所述前药衍生物的实例参见a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier,1985)禾口 Methods in Enzymology, Vol. 42，p. 309—396，edited by K. Widder, et al. (Academic Press,1985) ；b)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs",by H. Bundgaard p.113-191(1991) ；c)H. Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992) ；d)H. Bundgaard,et al. , Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285(1988)；和 e)N. Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692 (1984)。应该理解的是，当本发明化合物含有手性中心时，本发明化合物可按对映异构体或外消旋混合物的形式存在或可被分离为对映异构体或外消旋混合物。本发明包括式I化合物所有可能的对映异构体、外消旋体及其混合物。本发明化合物的光学活性形式可例如如下制备对外消旋体进行手性色谱分离、由光学活性原料进行合成或进行不对称合成。
还应该理解的是，本发明一些化合物可按溶剂化形式如水合形式及非溶剂化形式存在。还应该理解的是，本发明包括式I化合物的所有这些溶剂化形式。本发明包括呈盐形式特别是酸加成盐形式的化合物。合适的盐包括所有已知的可药用盐，包括与有机酸和无机酸形成的那些盐。因此，合适的盐包括由以下酸形成的那些盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、戊酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸和苯磺酸。尽管不限于任意具体的盐形式，但富马酸盐似乎是特别合适的。本发明还提供在人类或其它动物中治疗抑郁症包括重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括给药治疗有效量的本发明所述任意化合物、其异构体、其对映异构体或所述化合物的可药用盐或所述异构体或对映异构体的可药用盐或本发明所述任意化合物、其异构体、其对映异构体或所述化合物的可药用盐或所述异构体或对映异构体的可药用盐的混合物。在一些实施方案中，所述人类或其它动物将需要所述治疗。在另一个方面，本发明提供治疗以下疾病的方法神经变性障碍如阿尔茨海默病、 帕金森病、亨廷顿舞蹈病、中风、脑缺血、大脑性瘫痪、低血糖作用、癫痫、痴呆、AIDS相关痴呆、橄榄体-脑桥-小脑萎缩、围产期窒息、缺氧症、与物质滥用(如麻醉药或可卡因)相关的神经元损伤、视网膜病变、精神分裂症、心脏停搏或外科手术后的缺血状态、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、冠状动脉旁路疾病或纤维肌痛。在另一个方面，本发明提供具有低亲和力的NMDA拮抗剂特别是式I化合物在制备用于预防或治疗上述障碍特别是用于预防或治疗抑郁症包括重度抑郁性障碍的药物中的用途。本发明还提供上述任意化合物、其对映异构体或所述化合物或对映异构体的可药用盐用于在人类中治疗抑郁症的用途。本发明还提供上述化合物、其对映异构体或所述化合物或对映异构体的可药用盐，它们用于在人类中治疗抑郁症。本发明还提供上述化合物、其对映异构体或所述化合物或对映异构体的可药用盐在制备用于治疗抑郁症的药物中的用途。本发明化合物可通过任意途径来给药，所述途径包括口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射到关节中。在本发明一个实施方案中，给药途径可为口服、静脉内或肌内。为了由本发明化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可为一种或多种物质，其还可作为稀释剂、矫味剂、助溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂；其还可为包囊材料。在粉末剂中，载体为微细分散的固体，其与微细分散的活性成分形成混合物。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合且压制成所需要的形状和尺寸。为了制备栓剂组合物，首先使低熔点蜡如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔化， 然后通过例如搅拌将活性成分分散在其中。然后将熔化的均质混合物倒入所需尺寸的模具中且冷却和固化。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
片剂、粉末剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为适于胃肠外给药的液体制剂的实例，可提及活性化合物的无菌水溶液或无菌水-丙二醇溶液。液体组合物还可被配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。用于口服给药的含水溶液剂可如下制备将活性成分溶解在水中且根据需要而加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。用于口服给药的含水混悬剂可如下制备将微细分散的活性成分与粘性物质如天然/合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它助悬剂一起分散在水中。术语“组合物”意在包括活性成分与包囊材料的制剂，所述包囊材料作为载体而提供胶囊，在所述胶囊中活性成分(含有或不含有其它载体)被载体包围，所述载体因此与活性成分接触。类似地，本发明也包括扁囊剂。预防被认为与对以下患者的治疗特别相关，所述患者已患有所述疾病或病症的先前发作或被认为面临所述疾病或病症的风险。面临患上具体疾病或病症风险的患者通常包括具有所述疾病或病症家族史的那些患者或已通过遗传试验或筛选而被确定为特别易于患上所述疾病或病症的那些患者。在一些实施方案中，药物组合物呈单位剂型。在所述剂型中，组合物被分成含有合适量活性成分的单位剂量。单位剂型可为包装的制剂即含有离散量制剂的包装，例如包装的片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉末剂。单位剂型本身还可为胶囊剂、扁囊剂或片剂， 或其可为合适数量的任意这些包装形式。剂量将取决于给药途径、疾病的严重程度、患者的年龄和体重及医生当针对具体的患者来确定最合适的个体给药方案和剂量水平时所通常考虑的其它因素。合适的每日剂量范围为约0. 05mg/kg至约5. Omg/kg。单位剂量可按常规的一天一次或一天多次来给药；例如一天2、3或4次；更通常为一天1或2次。典型的给药方案可为口服、肌内或静脉内，其以3. 5至350mg —周进行一次或两次或一天进行一次或两次。含有本发明化合物的药物组合物可按常规被配制成用于口服给药的片剂、丸剂、 胶囊剂、糖浆剂、粉末剂或颗粒剂；用于胃肠外给药的无菌胃肠外或皮下溶液剂或混悬剂； 或用于直肠给药的栓剂；所有这些剂型是本领域公知的。对于临床使用，本发明化合物被配制成用于口服给药、直肠给药、胃肠外给药或任意其它给药方式的药物制剂。药物制剂含有至少一种本发明化合物及一种或多种可药用成分。载体可呈固体、半固体或液体稀释剂或胶囊的形式。这些药物制剂是本发明另一个方面。基于给药方式，药物组合物可含有约0. 05% w至约99% w(重量百分比)或约0. 05% w至约80% w或约0. 10% w至约70% w或约0. 10% w至约50% w的活性成分，其中所有重量百分比以总组合物计。当将含有至少一种本发明化合物的药物制剂制备成用于口服给药的剂量单位形式时，可将所选择的化合物与固体、粉末状成份或其它合适的成份及崩解剂和润滑剂混合。 然后将混合物加工成颗粒或压制成片剂。软明胶胶囊剂可被制备成含有本发明活性化合物混合物的胶囊。硬明胶胶囊剂可含有活性化合物的颗粒。硬明胶胶囊剂还可含有活性化合物及固体粉末状成分。用于直肠给药的剂量单位可被配制成(i)栓剂的形式，其含有活性物质及中性脂
11肪基质；(ii)明胶直肠胶囊剂的形式，其含有活性物质及适于明胶直肠胶囊剂的媒介物； (iii)现成微灌肠剂的形式；或(iv)干微灌肠剂的形式，其在给药前即时复溶在合适的溶剂中。用于口服给药的液体制剂可被配制成糖浆剂或混悬剂的形式如含有活性成分的溶液剂或混悬剂。如果需要，则所述液体制剂可含有着色剂、矫味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。用于口服给药的液体制剂还可被制备成干燥粉末的形式，其在使用前用合适的溶剂复溶。用于胃肠外给药的溶液剂可被制备成至少一种本发明化合物在可药用溶剂中的溶液。这些溶液剂还可含有稳定成分和/或缓冲成分且分配到呈安瓿或小瓶形式的单位剂量中。用于胃肠外给药的溶液剂还可被制备成干燥制剂，其在使用前即时用合适的溶剂复溶。式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或可在体内水解的酰胺或含有式(I)化合物的药物组合物或制剂可与选自以下的其它一种或多种药物活性化合物共同、同时、先后或分开给药(i)抗抑郁药，例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米替林(amitriptyline)、 阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(dox印in)、度洛西汀 (duloxetine)、elzasonan、依他普仓(escitalopram)、氟伏沙明(f luvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、蔡法P坐丽(nefazodone)、中白罗西丁 (paroxetine)、苯乙餅(phenelzine)、普罗替林(protriptyline) > ramelteon、瑞波西汀 (reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、 硫代尼索西汀(thionisoxetine)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、 曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(ii)非典型抗精神病药，例如喹硫平(quetiapine)、锂剂和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(iii)抗精神病药，例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、 P可莫沙平(asenapine) > benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine) (clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、eszopiclone、氟哌唆酉享(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、 拉莫三嗪(Iamotrigine)、洛沙平(Ioxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奋乃静 (perphenazine)、盼 @ P秦(phenothiazine)、苯基丁基喊 (phenyIbutlypiperidine)、 匹莫齐特(Pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚 (sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐 (valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zot 印 ine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；
(iv)抗焦虑药，例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类(azapirone)、苯并二氮杂草类(benzodiaz印ine)、巴比妥类(barbiturate)例如阿地唑仓(adinazolam)、 阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮 (bromazepam)、溴替唑仓(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、 氯草酸钾(clorazepate)、氯氮草(chlordiaz印oxide)、环丙西泮(cyprazepam)、 地西泮(diaz印am)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班 (fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(Iorazepam)、氯甲西泮(Iormetazepam)、甲丙氨酉旨(meprobamate)、咪达唑仓 (midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮 (quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酉旨(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仓(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)禾口这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(ν)抗惊厥药，例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(vi)阿尔茨海默病治疗药物，例如多奈哌齐(don印ezil)、美金刚(memantine)、 他克林(tacrine)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(Vii)帕金森病治疗药物，例如司来吉兰(d印renyl)、左旋多巴(L-dopa)、 Requip、Mirapex、MAOB 抑制剂(例如司来吉兰(selegine)和雷沙吉兰(rasagiline))、 comP抑制剂(例如Tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂(dopamine reuptake inhibitor)、NMDA 拮抗剂(NMDA antagonist)、烟碱激动剂(Nicotine agonist)、多巴胺激云力剂(Dopamine agonist)、神经元氧氣化物合抑制剂(inhibitor of neuronal nitric oxide synthase)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(viii)偏头痛治疗药物，例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、 溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林 (dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲 (Iisuride)、面β拉曲:fi (naratriptan)、i音高禾Ij特(pergolide)、普拉克索(pramipexole) > 利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦 (zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(ix)中风治疗药物，例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、 胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmot印Iase)、瑞匹洛坦 (repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(χ)膀胱活动过度尿失禁治疗药物，例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯 (falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、 索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(xi)神经性疼痛治疗药物，例如加巴喷丁、利多卡因(Iidoderm)、吉美前列素 (pregablin)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(xii)伤害性疼痛治疗药物，例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(Iumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、 双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(Ioxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚 (paracetamol)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(xiii)失眠治疗药物，例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥 (butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯酸(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯 (etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halaz 印 am)、羟嗪(hydroxyzine)、 甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(m印hobarbital)、 甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥 (pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酷(propofol)、ramelteon、口各来米特(roletamide)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆 (zal印Ion)、唑吡坦(Zolpidem)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；和(xiv)情绪稳定剂，例如卡马西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂剂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米(verapamil)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；和(XV)镇痛药，例如扑热息痛(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氢可酮(hydrocodone)、羟考酮(oxycodone)、双氯芬酸、吡罗昔康 (piroxicam)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、洛索洛芬、甲氯灭酸钠(meclofenamate)、美洛昔康(meloxicam)、加巴喷丁、对乙酰氨基酚、吗啡(morphine)、芬太尼(fentyl)、环氧合酶-2抑制剂、塞来考昔、艾托考昔、罗美昔布、罗非考昔、伐地考昔、可待因(codeine)、右丙氧芬(propoxyphene)、曲马多(tramadol)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物。所述组合产品使用在本申请所述剂量范围内的本发明化合物和在所批准的剂量范围内的其它药物活性化合物。通常，本发明化合物可根据以下方案及本领域技术人员的一般知识和/或根据以下实施例中描述的方法来制备。本领域技术人员可容易地对溶剂、温度、压力和其它反应条件进行选择。原料是市售的或可由本领域技术人员来容易地制备。方案I
权利要求
1.1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。
2.(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。
3.(S)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。
4.1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
5.(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
6.(S)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
7.2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。
8.(R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。
9.(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。
10.2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
11.(R)-2"甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
12.(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
13.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。
14.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。
15.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(幻-1_(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。
16.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1- (3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
17.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。
18.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(幻-1_(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。
19.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。
20.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。
21.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。
22.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
23.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
24.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
25.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1- (3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。
26.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。
27.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为( -1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。
28.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1- (3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。
29.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(10-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
30.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为( -1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
31.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。
32.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。
33.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。
34.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。
35.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。
36.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2_甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。
37.一种药物组合物，其含有1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
38.一种药物组合物，其含有(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
39.一种药物组合物，其含有(S)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
40.一种药物组合物，其含有1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
41.一种药物组合物，其含有(R)-I-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
42.一种药物组合物，其含有(S)-I-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
43.一种药物组合物，其含有2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
44.一种药物组合物，其含有(R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
45.一种药物组合物，其含有(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
46.一种药物组合物，其含有2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
47.一种药物组合物，其含有(R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
48.一种药物组合物，其含有(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及乙胺类化合物即1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺和2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺及其对应异构体和盐及它们在治疗抑郁症中的用途。
文档编号A61K31/4402GK102333762SQ200980157411
公开日2012年1月25日 申请日期2009年12月22日 优先权日2008年12月24日
发明者D.奴吉尔, G.E.厄恩斯特, J.P.麦克考利, L.沈, M.巴勒斯特拉, P.伯恩斯坦, W.弗里茨 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
技术领域：
本发明公开了至少一种乙胺类衍生物、含有本发明所述至少一种乙胺类衍生物的至少一种药物组合物和使用至少一种本发明所述乙胺类衍生物治疗抑郁症的方法。所述化合物还可用于治疗其它疾病，包括帕金森病、疼痛状态如神经性疼痛及癫痫和神经创伤。
背景技术：
抑郁症是一种常见的精神障碍，其发生于各种性别、年龄和背景的人群中且在世界范围内影响约一亿两千一百万人口。抑郁症的症状包括但不限于失去兴趣或快乐、罪恶感或低自我评价、睡眠或食欲紊乱、低活力和注意力不集中或它们的任意组合。这些问题可为慢性或反复的且可对个体控制其日常行为的能力造成实质性损伤。如通过失能存活年数(Years Lived with a Disability, YLDs)所测量，抑郁症是失能的主要原因且如2000年的失能调整寿命年数(Disability Adjusted Life Years, DALYs)(即由于过早死亡而损失的可能寿命年数和由于失能而损失的高质寿命年数的总和)所测量，抑郁症是全球疾病负担的第四主要原因。到2020年，抑郁症将达到DALYs排名中第二的位置，所述DALYs就男性和女性而言针对所有年龄来计算。如今，抑郁症就年龄段为15-44岁的男性和女性而言已经是DALYs的第二原因。尽管目前明确有多种可用于治疗抑郁症的方法，但相当多的患者未被完全治疗(剩有多种残余症状)或对治疗根本没有响应。因此，需要治疗抑郁症的新颖方法。本发明提供化合物、组合物、制备它们的方法及治疗抑郁症的方法。所述化合物还可用于其它障碍，包括疼痛、帕金森病、癫痫和神经创伤。
发明内容
本发明提供以下化合物1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药用盐；(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶_2_基)丙胺或其可药用盐；(S)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药用盐；2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐；(R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药用盐；和(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。
具体实施例方式本领域技术人员在阅读以下详细描述后可更容易地理解本发明特征和优点。本发明优点在于防止4-芪唑(stilbazole)的形成。4_芪唑是一种不利的副产物。4_芪唑对人类的作用尚未被完全理解，但不含4-芪唑的产物应该是优选的。应该理解的是，出于清楚原因而在不同实施方案中描述的本发明一些特征也可组合以形成一个实施方案。相反地，出于简要原因而在一个实施方案中描述的本发明多个特征也可组合以形成它们的亚组合。
除非另有说明，当提及单数形式时，也包括复数形式。例如，“一个”可表示一个或表示一个或多个。本发明出于示例性目的而给出的实施方案意在解释而非限制。除非另有说明，化合价未被满足的任意杂原子被视为具有足以满足所述化合价的
氢原子。在本发明中描述的定义优先于在本发明作为参考文献而引入的任意专利、专利申请和/或专利申请公开文本中描述的定义。在描述本发明中使用的术语的定义如下所述。除非另有说明，为基团或术语提供的初始定义适用于每次使用的所述基团或术语。在说明书通篇中，本领域技术人员可对基团及其取代基进行选择以提供稳定的部分和化合物。除非另有说明，本发明使用的命名法通常符合Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979 中歹ij 和规则。术语“约”表示其修饰的值的±5%0例如，“约” 100表示95至105。术语“卤素”表示氯、溴、氟和碘。本发明使用的术语“可药用”表示被确定为“可药用”的物质就给药于患者/受试者而言是合适的且在生理学上是可接受的。例如，术语“可药用盐”表示合适的且在生理学上可接受的盐。术语“式I化合物、其对映异构体、其可药用盐或其混合物”或类似的术语表示式I 或其对映异构体的游离碱、式I或其对映异构体的可药用盐和/或至少一种式I或其对映异构体的游离碱和至少一种式I或其对映异构体的可药用盐的混合物。术语“治疗有效量”表示化合物的以下量，所述量足以调节所治疗的病症或疾病的一种或多种症状。就羟基而言可在体内水解的酰胺形成基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、 取代的苯甲酰基、取代的苯基乙酰基、烷氧基羰基(形成烷基碳酸酯)、二烷基氨甲酰基、 N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲酰基(形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括吗啉代和哌嗪子基，所述吗啉代和哌嗪子基通过环氮原子经由亚甲基而与苯甲酰基环的3位或4位连接。本发明提供化合物1- (3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药
用ik ο本发明提供化合物(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。本发明提供化合物(S)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。本发明提供化合物1- (3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙胺富马酸盐。本发明提供化合物(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供化合物(S)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
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本发明提供化合物2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。本发明提供化合物(R)-2_甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用
Τττ . ο本发明提供化合物(S)-2_甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用
Τττ . ο本发明提供化合物2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供化合物(R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙胺富马酸盐。本发明提供化合物(S)-2_甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(10-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为( -1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(10-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为( -1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-ι-胺。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00 -2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(I )-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(幻-1-(3_氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(I )-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(幻-1-(3_氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2_甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。本发明提供药物组合物，其含有1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-ι-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-ι-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有( -1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-ι-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-ι-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-ι-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有( -1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-ι-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有(R)-2_甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有(R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明提供药物组合物，其含有(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。本发明化合物可按前药的形式来给药，所述前药在人体或动物体内裂解以得到式I化合物。前药的实例包括式I化合物可在体内水解的酰胺。本领域已知多种形式的前药。所述前药衍生物的实例参见a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier,1985)禾口 Methods in Enzymology, Vol. 42，p. 309—396，edited by K. Widder, et al. (Academic Press,1985) ；b)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs",by H. Bundgaard p.113-191(1991) ；c)H. Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992) ；d)H. Bundgaard,et al. , Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285(1988)；和 e)N. Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692 (1984)。应该理解的是，当本发明化合物含有手性中心时，本发明化合物可按对映异构体或外消旋混合物的形式存在或可被分离为对映异构体或外消旋混合物。本发明包括式I化合物所有可能的对映异构体、外消旋体及其混合物。本发明化合物的光学活性形式可例如如下制备对外消旋体进行手性色谱分离、由光学活性原料进行合成或进行不对称合成。
还应该理解的是，本发明一些化合物可按溶剂化形式如水合形式及非溶剂化形式存在。还应该理解的是，本发明包括式I化合物的所有这些溶剂化形式。本发明包括呈盐形式特别是酸加成盐形式的化合物。合适的盐包括所有已知的可药用盐，包括与有机酸和无机酸形成的那些盐。因此，合适的盐包括由以下酸形成的那些盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、戊酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸和苯磺酸。尽管不限于任意具体的盐形式，但富马酸盐似乎是特别合适的。本发明还提供在人类或其它动物中治疗抑郁症包括重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括给药治疗有效量的本发明所述任意化合物、其异构体、其对映异构体或所述化合物的可药用盐或所述异构体或对映异构体的可药用盐或本发明所述任意化合物、其异构体、其对映异构体或所述化合物的可药用盐或所述异构体或对映异构体的可药用盐的混合物。在一些实施方案中，所述人类或其它动物将需要所述治疗。在另一个方面，本发明提供治疗以下疾病的方法神经变性障碍如阿尔茨海默病、 帕金森病、亨廷顿舞蹈病、中风、脑缺血、大脑性瘫痪、低血糖作用、癫痫、痴呆、AIDS相关痴呆、橄榄体-脑桥-小脑萎缩、围产期窒息、缺氧症、与物质滥用(如麻醉药或可卡因)相关的神经元损伤、视网膜病变、精神分裂症、心脏停搏或外科手术后的缺血状态、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、冠状动脉旁路疾病或纤维肌痛。在另一个方面，本发明提供具有低亲和力的NMDA拮抗剂特别是式I化合物在制备用于预防或治疗上述障碍特别是用于预防或治疗抑郁症包括重度抑郁性障碍的药物中的用途。本发明还提供上述任意化合物、其对映异构体或所述化合物或对映异构体的可药用盐用于在人类中治疗抑郁症的用途。本发明还提供上述化合物、其对映异构体或所述化合物或对映异构体的可药用盐，它们用于在人类中治疗抑郁症。本发明还提供上述化合物、其对映异构体或所述化合物或对映异构体的可药用盐在制备用于治疗抑郁症的药物中的用途。本发明化合物可通过任意途径来给药，所述途径包括口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射到关节中。在本发明一个实施方案中，给药途径可为口服、静脉内或肌内。为了由本发明化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可为一种或多种物质，其还可作为稀释剂、矫味剂、助溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂；其还可为包囊材料。在粉末剂中，载体为微细分散的固体，其与微细分散的活性成分形成混合物。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合且压制成所需要的形状和尺寸。为了制备栓剂组合物，首先使低熔点蜡如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔化， 然后通过例如搅拌将活性成分分散在其中。然后将熔化的均质混合物倒入所需尺寸的模具中且冷却和固化。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
片剂、粉末剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为适于胃肠外给药的液体制剂的实例，可提及活性化合物的无菌水溶液或无菌水-丙二醇溶液。液体组合物还可被配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。用于口服给药的含水溶液剂可如下制备将活性成分溶解在水中且根据需要而加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。用于口服给药的含水混悬剂可如下制备将微细分散的活性成分与粘性物质如天然/合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它助悬剂一起分散在水中。术语“组合物”意在包括活性成分与包囊材料的制剂，所述包囊材料作为载体而提供胶囊，在所述胶囊中活性成分(含有或不含有其它载体)被载体包围，所述载体因此与活性成分接触。类似地，本发明也包括扁囊剂。预防被认为与对以下患者的治疗特别相关，所述患者已患有所述疾病或病症的先前发作或被认为面临所述疾病或病症的风险。面临患上具体疾病或病症风险的患者通常包括具有所述疾病或病症家族史的那些患者或已通过遗传试验或筛选而被确定为特别易于患上所述疾病或病症的那些患者。在一些实施方案中，药物组合物呈单位剂型。在所述剂型中，组合物被分成含有合适量活性成分的单位剂量。单位剂型可为包装的制剂即含有离散量制剂的包装，例如包装的片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉末剂。单位剂型本身还可为胶囊剂、扁囊剂或片剂， 或其可为合适数量的任意这些包装形式。剂量将取决于给药途径、疾病的严重程度、患者的年龄和体重及医生当针对具体的患者来确定最合适的个体给药方案和剂量水平时所通常考虑的其它因素。合适的每日剂量范围为约0. 05mg/kg至约5. Omg/kg。单位剂量可按常规的一天一次或一天多次来给药；例如一天2、3或4次；更通常为一天1或2次。典型的给药方案可为口服、肌内或静脉内，其以3. 5至350mg —周进行一次或两次或一天进行一次或两次。含有本发明化合物的药物组合物可按常规被配制成用于口服给药的片剂、丸剂、 胶囊剂、糖浆剂、粉末剂或颗粒剂；用于胃肠外给药的无菌胃肠外或皮下溶液剂或混悬剂； 或用于直肠给药的栓剂；所有这些剂型是本领域公知的。对于临床使用，本发明化合物被配制成用于口服给药、直肠给药、胃肠外给药或任意其它给药方式的药物制剂。药物制剂含有至少一种本发明化合物及一种或多种可药用成分。载体可呈固体、半固体或液体稀释剂或胶囊的形式。这些药物制剂是本发明另一个方面。基于给药方式，药物组合物可含有约0. 05% w至约99% w(重量百分比)或约0. 05% w至约80% w或约0. 10% w至约70% w或约0. 10% w至约50% w的活性成分，其中所有重量百分比以总组合物计。当将含有至少一种本发明化合物的药物制剂制备成用于口服给药的剂量单位形式时，可将所选择的化合物与固体、粉末状成份或其它合适的成份及崩解剂和润滑剂混合。 然后将混合物加工成颗粒或压制成片剂。软明胶胶囊剂可被制备成含有本发明活性化合物混合物的胶囊。硬明胶胶囊剂可含有活性化合物的颗粒。硬明胶胶囊剂还可含有活性化合物及固体粉末状成分。用于直肠给药的剂量单位可被配制成(i)栓剂的形式，其含有活性物质及中性脂
11肪基质；(ii)明胶直肠胶囊剂的形式，其含有活性物质及适于明胶直肠胶囊剂的媒介物； (iii)现成微灌肠剂的形式；或(iv)干微灌肠剂的形式，其在给药前即时复溶在合适的溶剂中。用于口服给药的液体制剂可被配制成糖浆剂或混悬剂的形式如含有活性成分的溶液剂或混悬剂。如果需要，则所述液体制剂可含有着色剂、矫味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。用于口服给药的液体制剂还可被制备成干燥粉末的形式，其在使用前用合适的溶剂复溶。用于胃肠外给药的溶液剂可被制备成至少一种本发明化合物在可药用溶剂中的溶液。这些溶液剂还可含有稳定成分和/或缓冲成分且分配到呈安瓿或小瓶形式的单位剂量中。用于胃肠外给药的溶液剂还可被制备成干燥制剂，其在使用前即时用合适的溶剂复溶。式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或可在体内水解的酰胺或含有式(I)化合物的药物组合物或制剂可与选自以下的其它一种或多种药物活性化合物共同、同时、先后或分开给药(i)抗抑郁药，例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米替林(amitriptyline)、 阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(dox印in)、度洛西汀 (duloxetine)、elzasonan、依他普仓(escitalopram)、氟伏沙明(f luvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、蔡法P坐丽(nefazodone)、中白罗西丁 (paroxetine)、苯乙餅(phenelzine)、普罗替林(protriptyline) > ramelteon、瑞波西汀 (reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、 硫代尼索西汀(thionisoxetine)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、 曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(ii)非典型抗精神病药，例如喹硫平(quetiapine)、锂剂和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(iii)抗精神病药，例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、 P可莫沙平(asenapine) > benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine) (clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、eszopiclone、氟哌唆酉享(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、 拉莫三嗪(Iamotrigine)、洛沙平(Ioxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奋乃静 (perphenazine)、盼 @ P秦(phenothiazine)、苯基丁基喊 (phenyIbutlypiperidine)、 匹莫齐特(Pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚 (sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐 (valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zot 印 ine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；
(iv)抗焦虑药，例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类(azapirone)、苯并二氮杂草类(benzodiaz印ine)、巴比妥类(barbiturate)例如阿地唑仓(adinazolam)、 阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮 (bromazepam)、溴替唑仓(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、 氯草酸钾(clorazepate)、氯氮草(chlordiaz印oxide)、环丙西泮(cyprazepam)、 地西泮(diaz印am)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班 (fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(Iorazepam)、氯甲西泮(Iormetazepam)、甲丙氨酉旨(meprobamate)、咪达唑仓 (midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮 (quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酉旨(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仓(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)禾口这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(ν)抗惊厥药，例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(vi)阿尔茨海默病治疗药物，例如多奈哌齐(don印ezil)、美金刚(memantine)、 他克林(tacrine)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(Vii)帕金森病治疗药物，例如司来吉兰(d印renyl)、左旋多巴(L-dopa)、 Requip、Mirapex、MAOB 抑制剂(例如司来吉兰(selegine)和雷沙吉兰(rasagiline))、 comP抑制剂(例如Tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂(dopamine reuptake inhibitor)、NMDA 拮抗剂(NMDA antagonist)、烟碱激动剂(Nicotine agonist)、多巴胺激云力剂(Dopamine agonist)、神经元氧氣化物合抑制剂(inhibitor of neuronal nitric oxide synthase)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(viii)偏头痛治疗药物，例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、 溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林 (dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲 (Iisuride)、面β拉曲:fi (naratriptan)、i音高禾Ij特(pergolide)、普拉克索(pramipexole) > 利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦 (zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(ix)中风治疗药物，例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、 胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmot印Iase)、瑞匹洛坦 (repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(χ)膀胱活动过度尿失禁治疗药物，例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯 (falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、 索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(xi)神经性疼痛治疗药物，例如加巴喷丁、利多卡因(Iidoderm)、吉美前列素 (pregablin)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(xii)伤害性疼痛治疗药物，例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(Iumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、 双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(Ioxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚 (paracetamol)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；(xiii)失眠治疗药物，例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥 (butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯酸(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯 (etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halaz 印 am)、羟嗪(hydroxyzine)、 甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(m印hobarbital)、 甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥 (pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酷(propofol)、ramelteon、口各来米特(roletamide)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆 (zal印Ion)、唑吡坦(Zolpidem)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；和(xiv)情绪稳定剂，例如卡马西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂剂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米(verapamil)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物；和(XV)镇痛药，例如扑热息痛(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氢可酮(hydrocodone)、羟考酮(oxycodone)、双氯芬酸、吡罗昔康 (piroxicam)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、洛索洛芬、甲氯灭酸钠(meclofenamate)、美洛昔康(meloxicam)、加巴喷丁、对乙酰氨基酚、吗啡(morphine)、芬太尼(fentyl)、环氧合酶-2抑制剂、塞来考昔、艾托考昔、罗美昔布、罗非考昔、伐地考昔、可待因(codeine)、右丙氧芬(propoxyphene)、曲马多(tramadol)和这些药物的等价物及药物活性异构体和代谢物。所述组合产品使用在本申请所述剂量范围内的本发明化合物和在所批准的剂量范围内的其它药物活性化合物。通常，本发明化合物可根据以下方案及本领域技术人员的一般知识和/或根据以下实施例中描述的方法来制备。本领域技术人员可容易地对溶剂、温度、压力和其它反应条件进行选择。原料是市售的或可由本领域技术人员来容易地制备。方案I
权利要求
1.1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。
2.(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。
3.(S)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。
4.1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
5.(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
6.(S)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
7.2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。
8.(R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。
9.(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐。
10.2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
11.(R)-2"甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
12.(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
13.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。
14.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。
15.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(幻-1_(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。
16.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1- (3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
17.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。
18.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(幻-1_(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。
19.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。
20.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。
21.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。
22.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
23.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
24.在人类中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
25.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1- (3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。
26.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。
27.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为( -1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺。
28.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为1- (3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。
29.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(10-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
30.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为( -1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐。
31.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。
32.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。
33.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺。
34.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。
35.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为00-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。
36.在人类中治疗重度抑郁性障碍的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(S)-2_甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基) 丙-1-胺富马酸盐。
37.一种药物组合物，其含有1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
38.一种药物组合物，其含有(R)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
39.一种药物组合物，其含有(S)-1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
40.一种药物组合物，其含有1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
41.一种药物组合物，其含有(R)-I-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
42.一种药物组合物，其含有(S)-I-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
43.一种药物组合物，其含有2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
44.一种药物组合物，其含有(R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
45.一种药物组合物，其含有(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
46.一种药物组合物，其含有2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
47.一种药物组合物，其含有(R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
48.一种药物组合物，其含有(S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺富马酸盐或其可药用盐和可药用辅料、载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及乙胺类化合物即1-(3-氟苯基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺和2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基)丙-1-胺及其对应异构体和盐及它们在治疗抑郁症中的用途。
文档编号A61K31/4402GK102333762SQ200980157411
公开日2012年1月25日 申请日期2009年12月22日 优先权日2008年12月24日
发明者D.奴吉尔, G.E.厄恩斯特, J.P.麦克考利, L.沈, M.巴勒斯特拉, P.伯恩斯坦, W.弗里茨 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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