β-抑制蛋白效应器和组合物以及其应用方法
专利名称：β-抑制蛋白效应器和组合物以及其应用方法
技术领域：
本申请涉及起β -抑制蛋白(β -arrestin)效应器作用的化合物家族。这样的化合物可以在心血管疾病诸如急性心力衰竭或急性高血压危象的治疗中提供显著的治疗益处。
背景技术：
已经基于信号传导范式(paradigm)开发了靶向GPCR的药物，在所述信号传导范式中激动剂(例如，血管紧张素II)对受体的刺激导致异源三聚体“G蛋白”的激活，然后 "G蛋白”的激活导致第二信使/下游信号传导(例如，经由二酰甘油，肌醇-三磷酸，钙，等等...)和生理功能的改变(例如，血压和体液稳态)。存在对用于治疗与血压和体液稳态相关的病理学的靶向GPCR的其他药物的需求。前面对相关领域的描述不以任何方式意在承认本文所述的任一篇文件，包括未决的美国专利申请是本发明的现有技术。此外，本文对与所述产品、方法和/或设备相关的任何缺点的描述不意在限制本发明。实际上，本发明的各个方面可以包括所述产品、方法和/ 或设备的某些特征，而不具有它们的所述缺点。
发明内容
根据一些实施方案，本发明提供了具有下列结构的新型抑制蛋白效应器Xx-Yy-Val-Ww-Zz-Aa-Bb-Cc,在上面的结构中，变量Aa、Bb、Ce、Ww, Xx、Yy和Ijl可以选自后面在详述中所述的化学或生物结构部分的各种基团。还提供了抑制蛋白效应器衍生物和模拟物。还提供了制备本发明的化合物的方法。根据一些实施方案，本发明提供了具有下列结构的新型抑制蛋白效应器Xx-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc ；或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。在上面的结构中，变量Cc、ffw、)(X*h 可以选自后面在详述中所述的化学或生物结构部分的各种基团。还提供了抑制蛋白效应器衍生物和模拟物。还提供了制备本发明的化合物的方法。根据一些实施方案，本发明的化合物包括下式Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。在上面的结构中，变量Ce、^和化可以选自后面在详述中所述的化学或生物结构部分的各种基团。还提供了抑制蛋白效应器衍生物和模拟物。还提供了制备本发明的化合物的方法。
根据一些实施方案，本发明的化合物包括下式Sar-Arg-Val-Ww-OMTh-Hi s-Pro-Cc,其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。在上面的结构中，变量Cc和Ww可以选自后面在详述中所述的化学或生物结构部分的各种基团。还提供了抑制蛋白效应器衍生物和模拟物。还提供了制备本发明的化合物的方法。根据一些实施方案，本发明的组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽Xx-Yy-Val-Ww-Zz-Aa-Bb-Cc,其中k选自由无氨基酸、肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N- 二甲基甘氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸和吗啉-4-基乙酸组成的组；Yy选自由L-精氨酸和L-赖氨酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸(aniline) ,2,6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；Aa选自由L-组氨酸、L-组氨酸-酰胺和L-赖氨酸组成的组；恥选自由L-脯氨酸、L-脯氨酸-酰胺、D-脯氨酸和D-脯氨酸-酰胺组成的组； 和Cc选自由无氨基酸、L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-正缬氨酸组成的组；条件是当是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当是肌氨酸时，Cc不是 L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当是肌氨酸，和ijl是L-缬氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为6-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。根据其他实施方案，本发明的组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽；a)包括下列序列的肽或模拟肽Xx-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc，其中k选自由肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸和吗啉-4-基乙酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸(aniline) ,2,6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、 L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；条件是当是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当是肌氨酸时，Cc不是 L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当是肌氨酸，且^是L-缬氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。根据其他实施方案，本发明的组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc，其中·选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、2，6_ 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸和3-氯-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-赖氨酸和0-甲基-L-苏氨酸组成的组；和Cc选自由D-丙氨酸和L-丙氨酸组成的组，条件是当k是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且h是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。在更具体的实施方案中，Ww选自由L-酪氨酸和3-羟基-L-酪氨酸组成的组；并且&选自由L-异亮氨酸和L-赖氨酸组成的组。任选地，所述肽或模拟肽包括SEQ ID NO 23、27或67的序列。根据其他实施方案，本发明的组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽
Sar-Arg-Val-Ww-OMTh-His-Pro-Cc，其中Ww选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸；3_氟-L-酪氨酸和3_氯-L-酪氨酸组成的组；和Cc选自由D-丙氨酸和L-丙氨酸组成的组；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。在更具体的实施方案中，Ww选自由3-羟基-L-酪氨酸；3-氟-L-酪氨酸和 3-氯-L-酪氨酸组成的组；并且Cc是L-丙氨酸。任选地，所述肽或模拟肽包括SEQ ID NO 77、78或79的序列。根据其他实施方案，本发明的组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽
Sar-Arg-Val-Ww-Tyr-Hi S-Pro-NH2,其中·选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、2，6_ 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸和3-氯-L-酪氨酸组成的组；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为7-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。任选地，所述肽或模拟肽包括SEQ ID NO 26的序列。根据其他实施方案，本发明的组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽NMAla-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc,其中·选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、2，6_ 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸和3-氯-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-赖氨酸和0-甲基-L-苏氨酸组成的组；和Cc选自由D-丙氨酸和L-丙氨酸组成的组；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。在更具体的实施方案中，Ww是L-酪氨酸，Zz是L-异亮氨酸，和/或Cc是L-丙氨酸。任选地，所述肽或模拟肽包括SEQ ID N0:34的序列。
任选地，上述本发明的组合物中的任一个是环状的、二聚化的和/或三聚化的。根据其他实施方案，本发明的组合物包含血管紧张素2-1型受体(ATlR) β-抑制蛋白偏爱性配体。在具体实施方案中，所述配体具有的用于将抑制蛋白-2募集至血管紧张素2-1型受体的半数最大有效浓度低于用于IPl蓄积的半数最大有效浓度。在更具体的实施方案中，所述配体的用于将β -抑制蛋白-2募集至血管紧张素2-1型受体的半数最大有效浓度比用于所述配体的IPl蓄积的半数最大有效浓度低10倍。在更具体的实施方案中，所述配体是所述配体是包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽的组合物a)包括下列序列的肽或模拟肽Xx-Yy-Val-Ww-Zz-Aa-Bb-Cc,其中k选自由无氨基酸、肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸和吗啉-4-基乙酸组成的组；Yy选自由L-精氨酸和L-赖氨酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸(aniline) ,2,6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；Aa选自由L-组氨酸、L-组氨酸-酰胺和L-赖氨酸组成的组；恥选自由L-脯氨酸、L-脯氨酸-酰胺、D-脯氨酸和D-脯氨酸-酰胺组成的组； 和Cc选自由无氨基酸、L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-正缬氨酸组成的组；条件是当是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当是肌氨酸时，Cc不是 L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当是肌氨酸，且^是L-缬氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为6-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。在更具体的实施方案中，所述配体是包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽的组合物a)包括下列序列的肽或模拟肽Xx-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc，其中k选自由肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸和吗啉-4-基乙酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸(aniline) ,2,6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、 L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；条件是当是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当是肌氨酸时，Cc不是 L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当是肌氨酸，且^是L-缬氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。根据其他实施方案，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种上述的肽或模拟肽和药学可接受的载体。在具体实施方案中，所述药学可接受的载体是纯净无菌水、磷酸盐缓冲盐水溶液或葡萄糖水溶液。根据其他实施方案，本发明提供了一种治疗心血管病症的方法，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种上述组合物。在具体实施方案中， 所述心血管病症选自由下列各项组成的组慢性高血压、高血压危象、急性充血性心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗死、左心室衰竭、脑血管功能不全、颅内出血、心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、原发性高血压、手术后高血压(post-operative hypertension)、高血压性心脏病、高血压性肾病、肾血管性高血压、恶性高血压、肾移植后患者稳定(post-renal transplant patient stabilization)、扩张型心肌病、心肌炎、心脏移植后患者稳定 (post-cardiac transplant patient stabilization)、与支架置入后管理相关的病症、神经源性高血压、先兆子痫、腹主动脉瘤和具有血液动力学组分(hemodynamic component)的任何心血管病症。在更具体的实施方案中，所述心血管病症是急性心血管病症。在其他具体的实施方案中，所述急性心血管病症是急性高血压危象、妊娠毒血症、急性心肌梗死、急性充血性心力衰竭、急性缺血性心脏病、肺动脉高压、手术后高血压、偏头痛、视网膜病变和手术后心脏 / 瓣膜手术(post-operative cardiac/valve surgery)。根据其他实施方案，本发明还提供了一种治疗与ATlR相关的病毒感染性疾病的方法，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种上述组合物。 在具体实施方案中，所述一种或多种组合物通过静脉内注射施用。根据其他实施方案，本发明还提供了一种治疗心血管病症的方法，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种肽或模拟肽，所述一种或多种肽或模拟肽包括下列的序列Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc，其中Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-酪氨酸组成的组；h选自由L-缬氨酸、L-异亮氨酸和L-谷氨酸盐组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-丙氨酸组成的组。在具体实施方案中，所述一种或多种肽或模拟肽选自由SEQ ID NOs :3、5、7、9、11、 14和16组成的组。在更具体的实施方案中，所述心血管病症选自由下列各项组成的组慢性高血压、高血压危象、急性充血性心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗死、左心室衰竭、脑血管功能不全、颅内出血、心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、原发性高血压、手术后高血压、高血压性心脏病、高血压性肾病、肾血管性高血压、恶性高血压、肾移植后患者稳定、扩张型心肌病、心肌炎、心脏移植后患者稳定、与支架置入后管理相关的病症、神经源性高血压、先兆子痫、腹主动脉瘤和具有血液动力学组分的任何心血管病症。在其他具体实施方案中，所述心血管病症是急性心血管病症。在其他具体实施方案中，所述急性心血管病症是急性高血压危象、妊娠毒血症、急性心肌梗死、急性充血性心力衰竭、急性缺血性心脏病、肺动脉高压、手术后高血压、偏头痛、视网膜病变和手术后心脏/瓣膜手术。根据其他实施方案中，本发明还提供了一种治疗与ATlR相关的病毒感染性疾病的方法，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种肽或模拟肽，所述一种或多种肽或模拟肽包括下列序列Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc，其中Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-酪氨酸组成的组；h选自由L-缬氨酸、L-异亮氨酸和L-谷氨酸盐组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-丙氨酸组成的组。在具体实施方案中，所述一种或多种肽或模拟肽选自由SEQ ID NOs :3、5、7、9、11、 14和16组成的组。根据其他实施方案，本发明还提供了一种激动抑制蛋白的方法，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用有效量的一种或多种上述组合物。根据一些实施方案，本发明延伸至包含本发明的化合物和药学可接受载体的药物组合物。当然，本发明的化合物可以以任何形式使用，诸如下面进一步描述的固体或溶液 (例如，水溶液)。例如，所述化合物可以以冻干形式单独地或与合适的添加剂一起获得和使用。还提供了治疗心血管病症的方法。这样的方法将包括向需要该方法的受试者施用治疗有效量的本发明的一种或多种化合物。
具体实施例方式在描述本发明的蛋白、核苷酸序列、肽等和方法之前，要理解本发明不限于所述的特殊的方法学、实验方案、细胞系、载体和试剂，因为这些可以发生变化。还要理解的是本文使用的术语是仅是为了描述特殊的实施方案的目的，不意在限制本发明的范围，本发明的范围仅由附带的权利要求限定。本申请描述了一个化合物家族，具有独特特性的抑制蛋白效应器。本发明的化合物充当经由ATl血管紧张素受体的抑制蛋白/GRK-介导的信号转导的激动剂。因此，这些化合物刺激信号传导途径，这些信号传导途径在心血管疾病诸如急性心力衰竭或急性高血压危象的治疗中提供显著的治疗益处。根据一些实施方案，本发明的化合物包括下式Xx-Yy-Val-Ww-Zz-Aa-Bb-Cc,其中k是无氨基酸、肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸、或吗啉-4-基乙酸；Yy是L-精氨酸、或L-赖氨酸；Ww 为L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸(aniline)、 2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、 3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸、或3，5- 二碘-L-酪氨酸(ll是L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸、或L-正缬氨酸；Aa是L-组氨酸、L-组氨酸-酰胺、或L-赖氨酸；恥是 L-脯氨酸、L-脯氨酸-酰胺、D-脯氨酸、D-脯氨酸-酰胺且Cc是无氨基酸、L-异亮氨酸、 L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-正缬氨酸；条件是当是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；条件是当是肌氨酸时，Cc不是L-异亮氨酸；条件是当Ww是甘氨酸，Cc不是甘氨酸；条件是当是肌氨酸，和ijl是L-缬氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；条件是当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，和ijl是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；根据一些实施方案，本发明的化合物包括下式Xx-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc，其中k是肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、 L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、 吡咯烷-1-基乙酸、或吗啉-4-基乙酸；Ww是L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸(aniline) ,2,6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸、或3，5- 二碘-L-酪氨酸h是L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸、或L-正缬氨酸；和Cc是L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、 D-苯丙氨酸、L-正缬氨酸，条件是当是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；条件是当是肌氨酸时，Cc不是L-异亮氨酸；条件是当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；条件是当是肌氨酸时，和ijl是L-缬氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；条件是当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，和ijl是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；根据一些实施方案，本发明的化合物包括下式Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc，其中Ww是L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、3_氟-L-酪氨酸、2，6_ 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3-氯-L-酪氨酸办是L-缬氨酸或L-异亮氨酸；和Cc是D-丙氨酸。根据一些实施方案，本发明的化合物包括下式Sar-Arg-Val-Ww-OMTh-Hi s-Pro-Cc,其中·是L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、3-氯-L-酪氨酸；和Cc是D-丙氨酸或 L-丙氨酸。本发明中使用的一些缩写的定义在下面给出
缩写氨基酸或其类似物的化学氨基酸或其类似物的结构
权利要求
1.组合物，所述组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽 Xx-Yy-Val-Ww-Zz-Aa-Bb-Cc,其中k选自由无氨基酸、肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸和吗啉-4-基乙酸组成的组； Yy选自由L-精氨酸和L-赖氨酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸、 2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、 3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸、和L-正缬氨酸组成的组； Aa选自由L-组氨酸、L-组氨酸-酰胺和L-赖氨酸组成的组； 恥选自由L-脯氨酸、L-脯氨酸-酰胺、D-脯氨酸、和D-脯氨酸-酰胺组成的组；和 Cc选自由无氨基酸、L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-正缬氨酸组成的组；条件是当奴是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当是肌氨酸时，Cc不是L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当是肌氨酸，和ijl是L-缬氨酸时，Cc不是 L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为6-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
2.组合物，所述组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽 a)包括下列序列的肽或模拟肽Xx-Arg-Val-Ww-Zz-Hi s—Pro—Cc,其中k选自由肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、 L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸、和吗啉-4-基乙酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸、 2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、 3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸、和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸、和L-正缬氨酸组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸、和L-正缬氨酸组成的组；条件是当奴是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当是肌氨酸时，Cc不是L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当是肌氨酸，且^是L-缬氨酸时，Cc不是 L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
3.组合物，所述组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽Sar-Arg-Val-ffw-Zz-His-Pro-Cc，其中Ww选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸和3-氯-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-赖氨酸和0-甲基-L-苏氨酸组成的组；和Cc选自由D-丙氨酸和L-丙氨酸组成的组，条件是当奴是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
4.权利要求3所述的组合物，其中Ww选自由L-酪氨酸和3-羟基-L-酪氨酸组成的组；并且h选自由L-异亮氨酸和L-赖氨酸组成的组。
5.权利要求4所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包含SEQID N0:23的序列。
6.权利要求4所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包含SEQID N0:27的序列。
7.权利要求4所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包含SEQID N0:67的序列。
8.组合物，所述组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽Sar-Arg-Val-Ww-OMTh-His-Pro-Cc，其中Ww选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸；3-氟-L-酪氨酸和3-氯-L-酪氨酸组成的组；和Cc选自由D-丙氨酸和L-丙氨酸组成的组；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
9.权利要求8所述的组合物，其中Ww选自由3-羟基-L-酪氨酸；3-氟-L-酪氨酸和 3-氯-L-酪氨酸组成的组；并且Cc是L-丙氨酸。
10.权利要求9所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包括SEQID N0:77的序列。
11.权利要求9所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包括SEQID N0:78的序列。
12.权利要求9所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包括SEQID N0:79的序列。
13.组合物，所述组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽Sar-Arg-Val-Ww-Tyr-His-Pro-NH2，其中Ww选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、和3-氯-L-酪氨酸组成的组；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为7-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
14.权利要求13所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包括SEQID N0:26的序列。
15.组合物，所述组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽NMAla-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc,其中Ww选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸和3-氯-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-赖氨酸和0-甲基-L-苏氨酸组成的组；和Cc选自由D-丙氨酸和L-丙氨酸组成的组；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
16.权利要求15所述的组合物，其中Ww是L-酪氨酸。
17.权利要求15所述的组合物，其中ijl是L-异亮氨酸。
18.权利要求15所述的组合物，其中Cc是L-丙氨酸。
19.权利要求15所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包括SEQID NO :34的序列。
20.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是环状的。
21.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是二聚化的。
22.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是三聚化的。
23.—种血管紧张素2-1型受体(ATlR) β -抑制蛋白偏爱性配体。
24.权利要求23所述的ATlRii-抑制蛋白偏爱性配体，其中所述配体具有的用于将 β -抑制蛋白-2募集至血管紧张素2-1型受体的半数最大有效浓度低于用于IPl蓄积的半数最大有效浓度。
25.权利要求对所述的ATlRii-抑制蛋白偏爱性配体，其中所述配体的用于将β-抑制蛋白-2募集至血管紧张素2-1型受体的半数最大有效浓度比用于所述配体的IPl蓄积的半数最大有效浓度低10倍。
26.权利要求23所述的ATlRii-抑制蛋白偏爱性配体，其中所述配体是包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽的组合物a)包括下列序列的肽或模拟肽 Xx-Yy-Val-Ww-Zz-Aa-Bb-Cc,其中k选自由无氨基酸、肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸和吗啉-4-基乙酸组成的组； Yy选自由L-精氨酸和L-赖氨酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸、 2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、 3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组； Aa选自由L-组氨酸、L-组氨酸-酰胺和L-赖氨酸组成的组； 恥选自由L-脯氨酸、L-脯氨酸-酰胺、D-脯氨酸和D-脯氨酸-酰胺组成的组；和 Cc选自由无氨基酸、L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-正缬氨酸组成的组；条件是当奴是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当k是肌氨酸时，Cc不是L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当是肌氨酸，且^是L-缬氨酸时，Cc不是 L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为6-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
27.根据权利要求23所述的ATlRii-抑制蛋白偏爱性配体，其中所述配体是包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽的组合物a)包括下列序列的肽或模拟肽 Xx-Ar g-Va1-ffw-Zζ-His—Pro—Cc,其中k选自由肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、 L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸和吗啉-4-基乙酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸、·2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、 3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；条件是当奴是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当k是肌氨酸时，Cc不是L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当h是肌氨酸，且^是L-缬氨酸时，Cc不是 L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种权利要求1的肽或模拟肽和药学可接受的载体。
29.权利要求观所述的药物组合物，其中所述药学可接受的载体是纯净无菌水、磷酸盐缓冲盐水溶液或葡萄糖水溶液。
30.一种治疗心血管病症的方法，包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的组合物。
31.权利要求30所述的方法，其中所述心血管病症选自由下列各项组成的组慢性高血压、高血压危象、急性充血性心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗死、左心室衰竭、脑血管功能不全、颅内出血、心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、原发性高血压、手术后高血压、高血压性心脏病、高血压性肾病、肾血管性高血压、恶性高血压、肾移植后患者稳定、扩张型心肌病、心肌炎、心脏移植后患者稳定、与支架置入后管理相关的病症、神经源性高血压、先兆子痫、腹主动脉瘤和具有血液动力学组分的任何心血管病症。
32.权利要求30所述的方法，其中所述心血管病症是急性心血管病症。
33.权利要求30所述的方法，其中所述急性心血管病症是急性高血压危象、妊娠毒血症、急性心肌梗死、急性充血性心力衰竭、急性缺血性心脏病、肺动脉高压、手术后高血压、 偏头痛、视网膜病变和手术后心脏/瓣膜手术。
34.一种治疗与ATlR相关的病毒感染性疾病的方法，包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的组合物。
35.权利要求34所述的方法，其中所述一种或多种组合物通过静脉内注射施用。
36.一种治疗心血管病症的方法，包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种肽或模拟肽，所述一种或多种肽或模拟肽包括下列的序列Sar-Arg-Val-ffw-Zz-His—Pro—Cc,其中Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-酪氨酸组成的组；h选自由L-缬氨酸、L-异亮氨酸和L-谷氨酸盐组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-丙氨酸组成的组。
37.权利要求36所述的方法，其中所述一种或多种肽或模拟肽选自由SEQID NOs :3、 5、7、9、11、14和16组成的组。
38.权利要求36所述的方法，其中所述心血管病症选自由下列各项组成的组慢性高血压、高血压危象、急性充血性心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗死、左心室衰竭、脑血管功能不全、颅内出血、心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、原发性高血压、手术后高血压、高血压性心脏病、高血压性肾病、肾血管性高血压、恶性高血压、肾移植后患者稳定、扩张型心肌病、心肌炎、心脏移植后患者稳定、与支架置入后管理相关的病症、神经源性高血压、先兆子痫、腹主动脉瘤和具有血液动力学组分的任何心血管病症。
39.权利要求36所述的方法，其中所述心血管病症是急性心血管病症。
40.权利要求39所述的方法，其中所述急性心血管病症是急性高血压危象、妊娠毒血症、急性心肌梗死、急性充血性心力衰竭、急性缺血性心脏病、肺动脉高压、手术后高血压、 偏头痛、视网膜病变和手术后心脏/瓣膜手术。
41.一种治疗与ATlR相关的病毒感染性疾病的方法，包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种肽或模拟肽，所述一种或多种肽或模拟肽包括下列序列Sar-Arg-Val-ffw-Zz-His—Pro—Cc,其中Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-酪氨酸组成的组；h选自由L-缬氨酸、L-异亮氨酸和L-谷氨酸盐组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-丙氨酸组成的组。
42.权利要求41所述的方法，其中所述一种或多种肽或模拟肽选自由SEQID NOs :3、 5、7、9、11、14和16组成的组。
43.一种激动抑制蛋白的方法，包括向需要所述方法的受试者施用有效量的一种或多种权利要求1的组合物。
全文摘要
本申请描述了起β-抑制蛋白效应器作用的化合物家族。这样的化合物可以在慢性和急性心血管疾病的治疗中提供显著的治疗益处。
文档编号A61K38/01GK102333536SQ200980157647
公开日2012年1月25日 申请日期2009年12月28日 优先权日2008年12月29日
发明者丹尼斯·亚玛西塔, 陈小涛 申请人:特维那公司
技术领域：
本申请涉及起β -抑制蛋白(β -arrestin)效应器作用的化合物家族。这样的化合物可以在心血管疾病诸如急性心力衰竭或急性高血压危象的治疗中提供显著的治疗益处。
背景技术：
已经基于信号传导范式(paradigm)开发了靶向GPCR的药物，在所述信号传导范式中激动剂(例如，血管紧张素II)对受体的刺激导致异源三聚体“G蛋白”的激活，然后 "G蛋白”的激活导致第二信使/下游信号传导(例如，经由二酰甘油，肌醇-三磷酸，钙，等等...)和生理功能的改变(例如，血压和体液稳态)。存在对用于治疗与血压和体液稳态相关的病理学的靶向GPCR的其他药物的需求。前面对相关领域的描述不以任何方式意在承认本文所述的任一篇文件，包括未决的美国专利申请是本发明的现有技术。此外，本文对与所述产品、方法和/或设备相关的任何缺点的描述不意在限制本发明。实际上，本发明的各个方面可以包括所述产品、方法和/ 或设备的某些特征，而不具有它们的所述缺点。
发明内容
根据一些实施方案，本发明提供了具有下列结构的新型抑制蛋白效应器Xx-Yy-Val-Ww-Zz-Aa-Bb-Cc,在上面的结构中，变量Aa、Bb、Ce、Ww, Xx、Yy和Ijl可以选自后面在详述中所述的化学或生物结构部分的各种基团。还提供了抑制蛋白效应器衍生物和模拟物。还提供了制备本发明的化合物的方法。根据一些实施方案，本发明提供了具有下列结构的新型抑制蛋白效应器Xx-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc ；或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。在上面的结构中，变量Cc、ffw、)(X*h 可以选自后面在详述中所述的化学或生物结构部分的各种基团。还提供了抑制蛋白效应器衍生物和模拟物。还提供了制备本发明的化合物的方法。根据一些实施方案，本发明的化合物包括下式Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。在上面的结构中，变量Ce、^和化可以选自后面在详述中所述的化学或生物结构部分的各种基团。还提供了抑制蛋白效应器衍生物和模拟物。还提供了制备本发明的化合物的方法。
根据一些实施方案，本发明的化合物包括下式Sar-Arg-Val-Ww-OMTh-Hi s-Pro-Cc,其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。在上面的结构中，变量Cc和Ww可以选自后面在详述中所述的化学或生物结构部分的各种基团。还提供了抑制蛋白效应器衍生物和模拟物。还提供了制备本发明的化合物的方法。根据一些实施方案，本发明的组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽Xx-Yy-Val-Ww-Zz-Aa-Bb-Cc,其中k选自由无氨基酸、肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N- 二甲基甘氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸和吗啉-4-基乙酸组成的组；Yy选自由L-精氨酸和L-赖氨酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸(aniline) ,2,6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；Aa选自由L-组氨酸、L-组氨酸-酰胺和L-赖氨酸组成的组；恥选自由L-脯氨酸、L-脯氨酸-酰胺、D-脯氨酸和D-脯氨酸-酰胺组成的组； 和Cc选自由无氨基酸、L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-正缬氨酸组成的组；条件是当是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当是肌氨酸时，Cc不是 L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当是肌氨酸，和ijl是L-缬氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为6-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。根据其他实施方案，本发明的组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽；a)包括下列序列的肽或模拟肽Xx-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc，其中k选自由肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸和吗啉-4-基乙酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸(aniline) ,2,6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、 L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；条件是当是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当是肌氨酸时，Cc不是 L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当是肌氨酸，且^是L-缬氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。根据其他实施方案，本发明的组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc，其中·选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、2，6_ 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸和3-氯-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-赖氨酸和0-甲基-L-苏氨酸组成的组；和Cc选自由D-丙氨酸和L-丙氨酸组成的组，条件是当k是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且h是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。在更具体的实施方案中，Ww选自由L-酪氨酸和3-羟基-L-酪氨酸组成的组；并且&选自由L-异亮氨酸和L-赖氨酸组成的组。任选地，所述肽或模拟肽包括SEQ ID NO 23、27或67的序列。根据其他实施方案，本发明的组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽
Sar-Arg-Val-Ww-OMTh-His-Pro-Cc，其中Ww选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸；3_氟-L-酪氨酸和3_氯-L-酪氨酸组成的组；和Cc选自由D-丙氨酸和L-丙氨酸组成的组；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。在更具体的实施方案中，Ww选自由3-羟基-L-酪氨酸；3-氟-L-酪氨酸和 3-氯-L-酪氨酸组成的组；并且Cc是L-丙氨酸。任选地，所述肽或模拟肽包括SEQ ID NO 77、78或79的序列。根据其他实施方案，本发明的组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽
Sar-Arg-Val-Ww-Tyr-Hi S-Pro-NH2,其中·选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、2，6_ 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸和3-氯-L-酪氨酸组成的组；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为7-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。任选地，所述肽或模拟肽包括SEQ ID NO 26的序列。根据其他实施方案，本发明的组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽NMAla-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc,其中·选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、2，6_ 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸和3-氯-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-赖氨酸和0-甲基-L-苏氨酸组成的组；和Cc选自由D-丙氨酸和L-丙氨酸组成的组；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。在更具体的实施方案中，Ww是L-酪氨酸，Zz是L-异亮氨酸，和/或Cc是L-丙氨酸。任选地，所述肽或模拟肽包括SEQ ID N0:34的序列。
任选地，上述本发明的组合物中的任一个是环状的、二聚化的和/或三聚化的。根据其他实施方案，本发明的组合物包含血管紧张素2-1型受体(ATlR) β-抑制蛋白偏爱性配体。在具体实施方案中，所述配体具有的用于将抑制蛋白-2募集至血管紧张素2-1型受体的半数最大有效浓度低于用于IPl蓄积的半数最大有效浓度。在更具体的实施方案中，所述配体的用于将β -抑制蛋白-2募集至血管紧张素2-1型受体的半数最大有效浓度比用于所述配体的IPl蓄积的半数最大有效浓度低10倍。在更具体的实施方案中，所述配体是所述配体是包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽的组合物a)包括下列序列的肽或模拟肽Xx-Yy-Val-Ww-Zz-Aa-Bb-Cc,其中k选自由无氨基酸、肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸和吗啉-4-基乙酸组成的组；Yy选自由L-精氨酸和L-赖氨酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸(aniline) ,2,6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；Aa选自由L-组氨酸、L-组氨酸-酰胺和L-赖氨酸组成的组；恥选自由L-脯氨酸、L-脯氨酸-酰胺、D-脯氨酸和D-脯氨酸-酰胺组成的组； 和Cc选自由无氨基酸、L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-正缬氨酸组成的组；条件是当是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当是肌氨酸时，Cc不是 L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当是肌氨酸，且^是L-缬氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为6-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。在更具体的实施方案中，所述配体是包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽的组合物a)包括下列序列的肽或模拟肽Xx-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc，其中k选自由肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸和吗啉-4-基乙酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸(aniline) ,2,6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、 L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；条件是当是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当是肌氨酸时，Cc不是 L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当是肌氨酸，且^是L-缬氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时，所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25 个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。根据其他实施方案，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种上述的肽或模拟肽和药学可接受的载体。在具体实施方案中，所述药学可接受的载体是纯净无菌水、磷酸盐缓冲盐水溶液或葡萄糖水溶液。根据其他实施方案，本发明提供了一种治疗心血管病症的方法，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种上述组合物。在具体实施方案中， 所述心血管病症选自由下列各项组成的组慢性高血压、高血压危象、急性充血性心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗死、左心室衰竭、脑血管功能不全、颅内出血、心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、原发性高血压、手术后高血压(post-operative hypertension)、高血压性心脏病、高血压性肾病、肾血管性高血压、恶性高血压、肾移植后患者稳定(post-renal transplant patient stabilization)、扩张型心肌病、心肌炎、心脏移植后患者稳定 (post-cardiac transplant patient stabilization)、与支架置入后管理相关的病症、神经源性高血压、先兆子痫、腹主动脉瘤和具有血液动力学组分(hemodynamic component)的任何心血管病症。在更具体的实施方案中，所述心血管病症是急性心血管病症。在其他具体的实施方案中，所述急性心血管病症是急性高血压危象、妊娠毒血症、急性心肌梗死、急性充血性心力衰竭、急性缺血性心脏病、肺动脉高压、手术后高血压、偏头痛、视网膜病变和手术后心脏 / 瓣膜手术(post-operative cardiac/valve surgery)。根据其他实施方案，本发明还提供了一种治疗与ATlR相关的病毒感染性疾病的方法，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种上述组合物。 在具体实施方案中，所述一种或多种组合物通过静脉内注射施用。根据其他实施方案，本发明还提供了一种治疗心血管病症的方法，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种肽或模拟肽，所述一种或多种肽或模拟肽包括下列的序列Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc，其中Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-酪氨酸组成的组；h选自由L-缬氨酸、L-异亮氨酸和L-谷氨酸盐组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-丙氨酸组成的组。在具体实施方案中，所述一种或多种肽或模拟肽选自由SEQ ID NOs :3、5、7、9、11、 14和16组成的组。在更具体的实施方案中，所述心血管病症选自由下列各项组成的组慢性高血压、高血压危象、急性充血性心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗死、左心室衰竭、脑血管功能不全、颅内出血、心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、原发性高血压、手术后高血压、高血压性心脏病、高血压性肾病、肾血管性高血压、恶性高血压、肾移植后患者稳定、扩张型心肌病、心肌炎、心脏移植后患者稳定、与支架置入后管理相关的病症、神经源性高血压、先兆子痫、腹主动脉瘤和具有血液动力学组分的任何心血管病症。在其他具体实施方案中，所述心血管病症是急性心血管病症。在其他具体实施方案中，所述急性心血管病症是急性高血压危象、妊娠毒血症、急性心肌梗死、急性充血性心力衰竭、急性缺血性心脏病、肺动脉高压、手术后高血压、偏头痛、视网膜病变和手术后心脏/瓣膜手术。根据其他实施方案中，本发明还提供了一种治疗与ATlR相关的病毒感染性疾病的方法，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种肽或模拟肽，所述一种或多种肽或模拟肽包括下列序列Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc，其中Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-酪氨酸组成的组；h选自由L-缬氨酸、L-异亮氨酸和L-谷氨酸盐组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-丙氨酸组成的组。在具体实施方案中，所述一种或多种肽或模拟肽选自由SEQ ID NOs :3、5、7、9、11、 14和16组成的组。根据其他实施方案，本发明还提供了一种激动抑制蛋白的方法，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用有效量的一种或多种上述组合物。根据一些实施方案，本发明延伸至包含本发明的化合物和药学可接受载体的药物组合物。当然，本发明的化合物可以以任何形式使用，诸如下面进一步描述的固体或溶液 (例如，水溶液)。例如，所述化合物可以以冻干形式单独地或与合适的添加剂一起获得和使用。还提供了治疗心血管病症的方法。这样的方法将包括向需要该方法的受试者施用治疗有效量的本发明的一种或多种化合物。
具体实施例方式在描述本发明的蛋白、核苷酸序列、肽等和方法之前，要理解本发明不限于所述的特殊的方法学、实验方案、细胞系、载体和试剂，因为这些可以发生变化。还要理解的是本文使用的术语是仅是为了描述特殊的实施方案的目的，不意在限制本发明的范围，本发明的范围仅由附带的权利要求限定。本申请描述了一个化合物家族，具有独特特性的抑制蛋白效应器。本发明的化合物充当经由ATl血管紧张素受体的抑制蛋白/GRK-介导的信号转导的激动剂。因此，这些化合物刺激信号传导途径，这些信号传导途径在心血管疾病诸如急性心力衰竭或急性高血压危象的治疗中提供显著的治疗益处。根据一些实施方案，本发明的化合物包括下式Xx-Yy-Val-Ww-Zz-Aa-Bb-Cc,其中k是无氨基酸、肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸、或吗啉-4-基乙酸；Yy是L-精氨酸、或L-赖氨酸；Ww 为L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸(aniline)、 2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、 3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸、或3，5- 二碘-L-酪氨酸(ll是L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸、或L-正缬氨酸；Aa是L-组氨酸、L-组氨酸-酰胺、或L-赖氨酸；恥是 L-脯氨酸、L-脯氨酸-酰胺、D-脯氨酸、D-脯氨酸-酰胺且Cc是无氨基酸、L-异亮氨酸、 L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-正缬氨酸；条件是当是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；条件是当是肌氨酸时，Cc不是L-异亮氨酸；条件是当Ww是甘氨酸，Cc不是甘氨酸；条件是当是肌氨酸，和ijl是L-缬氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；条件是当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，和ijl是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；根据一些实施方案，本发明的化合物包括下式Xx-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc，其中k是肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、 L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、 吡咯烷-1-基乙酸、或吗啉-4-基乙酸；Ww是L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸(aniline) ,2,6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸、或3，5- 二碘-L-酪氨酸h是L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸、或L-正缬氨酸；和Cc是L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、 D-苯丙氨酸、L-正缬氨酸，条件是当是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；条件是当是肌氨酸时，Cc不是L-异亮氨酸；条件是当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；条件是当是肌氨酸时，和ijl是L-缬氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；条件是当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，和ijl是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；根据一些实施方案，本发明的化合物包括下式Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc，其中Ww是L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、3_氟-L-酪氨酸、2，6_ 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3-氯-L-酪氨酸办是L-缬氨酸或L-异亮氨酸；和Cc是D-丙氨酸。根据一些实施方案，本发明的化合物包括下式Sar-Arg-Val-Ww-OMTh-Hi s-Pro-Cc,其中·是L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、3-氯-L-酪氨酸；和Cc是D-丙氨酸或 L-丙氨酸。本发明中使用的一些缩写的定义在下面给出
缩写氨基酸或其类似物的化学氨基酸或其类似物的结构
权利要求
1.组合物，所述组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽 Xx-Yy-Val-Ww-Zz-Aa-Bb-Cc,其中k选自由无氨基酸、肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸和吗啉-4-基乙酸组成的组； Yy选自由L-精氨酸和L-赖氨酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸、 2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、 3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸、和L-正缬氨酸组成的组； Aa选自由L-组氨酸、L-组氨酸-酰胺和L-赖氨酸组成的组； 恥选自由L-脯氨酸、L-脯氨酸-酰胺、D-脯氨酸、和D-脯氨酸-酰胺组成的组；和 Cc选自由无氨基酸、L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-正缬氨酸组成的组；条件是当奴是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当是肌氨酸时，Cc不是L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当是肌氨酸，和ijl是L-缬氨酸时，Cc不是 L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为6-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
2.组合物，所述组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽 a)包括下列序列的肽或模拟肽Xx-Arg-Val-Ww-Zz-Hi s—Pro—Cc,其中k选自由肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、 L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸、和吗啉-4-基乙酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸、 2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、 3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸、和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸、和L-正缬氨酸组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸、和L-正缬氨酸组成的组；条件是当奴是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当是肌氨酸时，Cc不是L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当是肌氨酸，且^是L-缬氨酸时，Cc不是 L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
3.组合物，所述组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽Sar-Arg-Val-ffw-Zz-His-Pro-Cc，其中Ww选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸和3-氯-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-赖氨酸和0-甲基-L-苏氨酸组成的组；和Cc选自由D-丙氨酸和L-丙氨酸组成的组，条件是当奴是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
4.权利要求3所述的组合物，其中Ww选自由L-酪氨酸和3-羟基-L-酪氨酸组成的组；并且h选自由L-异亮氨酸和L-赖氨酸组成的组。
5.权利要求4所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包含SEQID N0:23的序列。
6.权利要求4所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包含SEQID N0:27的序列。
7.权利要求4所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包含SEQID N0:67的序列。
8.组合物，所述组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽Sar-Arg-Val-Ww-OMTh-His-Pro-Cc，其中Ww选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸；3-氟-L-酪氨酸和3-氯-L-酪氨酸组成的组；和Cc选自由D-丙氨酸和L-丙氨酸组成的组；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
9.权利要求8所述的组合物，其中Ww选自由3-羟基-L-酪氨酸；3-氟-L-酪氨酸和 3-氯-L-酪氨酸组成的组；并且Cc是L-丙氨酸。
10.权利要求9所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包括SEQID N0:77的序列。
11.权利要求9所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包括SEQID N0:78的序列。
12.权利要求9所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包括SEQID N0:79的序列。
13.组合物，所述组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽Sar-Arg-Val-Ww-Tyr-His-Pro-NH2，其中Ww选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、和3-氯-L-酪氨酸组成的组；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为7-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
14.权利要求13所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包括SEQID N0:26的序列。
15.组合物，所述组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽a)包括下列序列的肽或模拟肽NMAla-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc,其中Ww选自由L-酪氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸和3-氯-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-赖氨酸和0-甲基-L-苏氨酸组成的组；和Cc选自由D-丙氨酸和L-丙氨酸组成的组；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
16.权利要求15所述的组合物，其中Ww是L-酪氨酸。
17.权利要求15所述的组合物，其中ijl是L-异亮氨酸。
18.权利要求15所述的组合物，其中Cc是L-丙氨酸。
19.权利要求15所述的组合物，其中所述肽或模拟肽包括SEQID NO :34的序列。
20.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是环状的。
21.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是二聚化的。
22.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是三聚化的。
23.—种血管紧张素2-1型受体(ATlR) β -抑制蛋白偏爱性配体。
24.权利要求23所述的ATlRii-抑制蛋白偏爱性配体，其中所述配体具有的用于将 β -抑制蛋白-2募集至血管紧张素2-1型受体的半数最大有效浓度低于用于IPl蓄积的半数最大有效浓度。
25.权利要求对所述的ATlRii-抑制蛋白偏爱性配体，其中所述配体的用于将β-抑制蛋白-2募集至血管紧张素2-1型受体的半数最大有效浓度比用于所述配体的IPl蓄积的半数最大有效浓度低10倍。
26.权利要求23所述的ATlRii-抑制蛋白偏爱性配体，其中所述配体是包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽的组合物a)包括下列序列的肽或模拟肽 Xx-Yy-Val-Ww-Zz-Aa-Bb-Cc,其中k选自由无氨基酸、肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸和吗啉-4-基乙酸组成的组； Yy选自由L-精氨酸和L-赖氨酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸、 2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、 3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组； Aa选自由L-组氨酸、L-组氨酸-酰胺和L-赖氨酸组成的组； 恥选自由L-脯氨酸、L-脯氨酸-酰胺、D-脯氨酸和D-脯氨酸-酰胺组成的组；和 Cc选自由无氨基酸、L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-正缬氨酸组成的组；条件是当奴是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当k是肌氨酸时，Cc不是L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当是肌氨酸，且^是L-缬氨酸时，Cc不是 L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为6-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
27.根据权利要求23所述的ATlRii-抑制蛋白偏爱性配体，其中所述配体是包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽的组合物a)包括下列序列的肽或模拟肽 Xx-Ar g-Va1-ffw-Zζ-His—Pro—Cc,其中k选自由肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、 L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸和吗啉-4-基乙酸组成的组；Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、0-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6- 二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸、·2，6- 二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5- 二硝基-L-酪氨酸、3，5- 二溴-L-酪氨酸、 3-氯-L-酪氨酸、0-烯丙基-L-酪氨酸和3，5- 二碘-L-酪氨酸组成的组；h选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、0-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、L-异亮氨酸-酰胺、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、L-丙氨酸、L-丙氨酸-酰胺、D-丙氨酸、D-苯丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；条件是当奴是L-天冬氨酸时，Cc不是L-苯丙氨酸；当k是肌氨酸时，Cc不是L-异亮氨酸；当Ww是甘氨酸时，Cc不是甘氨酸；当h是肌氨酸，且^是L-缬氨酸时，Cc不是 L-丙氨酸；并且当是肌氨酸，Ww是L-酪氨酸，且^是L-异亮氨酸时，Cc不是L-丙氨酸；b)肽或模拟肽，其中当所述肽或模拟肽的序列的成员在(a)中所述的序列中出现时， 所述成员保持其相对位置，其中在(a)中所述的一个或多个氨基酸或氨基酸类似物之间插入1-3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或模拟肽的总长度为8-25个氨基酸和/或氨基酸类似物；和c)与(a)中所述的肽或模拟肽至少70%相同的肽或模拟肽。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种权利要求1的肽或模拟肽和药学可接受的载体。
29.权利要求观所述的药物组合物，其中所述药学可接受的载体是纯净无菌水、磷酸盐缓冲盐水溶液或葡萄糖水溶液。
30.一种治疗心血管病症的方法，包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的组合物。
31.权利要求30所述的方法，其中所述心血管病症选自由下列各项组成的组慢性高血压、高血压危象、急性充血性心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗死、左心室衰竭、脑血管功能不全、颅内出血、心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、原发性高血压、手术后高血压、高血压性心脏病、高血压性肾病、肾血管性高血压、恶性高血压、肾移植后患者稳定、扩张型心肌病、心肌炎、心脏移植后患者稳定、与支架置入后管理相关的病症、神经源性高血压、先兆子痫、腹主动脉瘤和具有血液动力学组分的任何心血管病症。
32.权利要求30所述的方法，其中所述心血管病症是急性心血管病症。
33.权利要求30所述的方法，其中所述急性心血管病症是急性高血压危象、妊娠毒血症、急性心肌梗死、急性充血性心力衰竭、急性缺血性心脏病、肺动脉高压、手术后高血压、 偏头痛、视网膜病变和手术后心脏/瓣膜手术。
34.一种治疗与ATlR相关的病毒感染性疾病的方法，包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的组合物。
35.权利要求34所述的方法，其中所述一种或多种组合物通过静脉内注射施用。
36.一种治疗心血管病症的方法，包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种肽或模拟肽，所述一种或多种肽或模拟肽包括下列的序列Sar-Arg-Val-ffw-Zz-His—Pro—Cc,其中Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-酪氨酸组成的组；h选自由L-缬氨酸、L-异亮氨酸和L-谷氨酸盐组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-丙氨酸组成的组。
37.权利要求36所述的方法，其中所述一种或多种肽或模拟肽选自由SEQID NOs :3、 5、7、9、11、14和16组成的组。
38.权利要求36所述的方法，其中所述心血管病症选自由下列各项组成的组慢性高血压、高血压危象、急性充血性心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗死、左心室衰竭、脑血管功能不全、颅内出血、心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、原发性高血压、手术后高血压、高血压性心脏病、高血压性肾病、肾血管性高血压、恶性高血压、肾移植后患者稳定、扩张型心肌病、心肌炎、心脏移植后患者稳定、与支架置入后管理相关的病症、神经源性高血压、先兆子痫、腹主动脉瘤和具有血液动力学组分的任何心血管病症。
39.权利要求36所述的方法，其中所述心血管病症是急性心血管病症。
40.权利要求39所述的方法，其中所述急性心血管病症是急性高血压危象、妊娠毒血症、急性心肌梗死、急性充血性心力衰竭、急性缺血性心脏病、肺动脉高压、手术后高血压、 偏头痛、视网膜病变和手术后心脏/瓣膜手术。
41.一种治疗与ATlR相关的病毒感染性疾病的方法，包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的一种或多种肽或模拟肽，所述一种或多种肽或模拟肽包括下列序列Sar-Arg-Val-ffw-Zz-His—Pro—Cc,其中Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-酪氨酸组成的组；h选自由L-缬氨酸、L-异亮氨酸和L-谷氨酸盐组成的组；和Cc选自由L-异亮氨酸、甘氨酸和L-丙氨酸组成的组。
42.权利要求41所述的方法，其中所述一种或多种肽或模拟肽选自由SEQID NOs :3、 5、7、9、11、14和16组成的组。
43.一种激动抑制蛋白的方法，包括向需要所述方法的受试者施用有效量的一种或多种权利要求1的组合物。
全文摘要
本申请描述了起β-抑制蛋白效应器作用的化合物家族。这样的化合物可以在慢性和急性心血管疾病的治疗中提供显著的治疗益处。
文档编号A61K38/01GK102333536SQ200980157647
公开日2012年1月25日 申请日期2009年12月28日 优先权日2008年12月29日
发明者丹尼斯·亚玛西塔, 陈小涛 申请人:特维那公司
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