贝特类的新用途的制作方法

专利名称：：贝特类的新用途的制作方法
技术领域：
：本发明总体上涉及贝特类(fibrates)、特别是非诺贝特(fenofibrate)的新的治疗用途。具体而言，本发明涉及贝特类在制备用于治疗睡眠呼吸暂停(sleepapnea)和睡眠呼吸暂停综合征、特别是阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnea)和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的药剂方面的用途。
背景技术：
：睡眠呼吸暂停是指呼吸停止至少10秒钟，而在睡眠期间的显著时间段内气流减少50%-80%被称作低通气(hypopnea)。在这些事件中伴随有氧(O2)饱和度降低、动脉压升高和心率降低。将呼吸暂停事件和低通气事件合并为呼吸暂停/低通气指数(AHI)，呼吸暂停/低通气指数是指每小时睡眠中呼吸暂停/低通气事件的总次数。在睡眠呼吸暂停中，AHI通常为10以上。睡眠呼吸暂停有3种类型阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)以及在组成上兼具OSA和CSA的混合性睡眠呼吸暂停。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)归因于在睡眠期间导致无效呼吸努力(ineffectiverespiratoryefforts)的气道闭塞。OSA常常与肥胖有关。其标志性的临床症状为具有以下特点的过度打鼾在呼吸暂停发作期间以及在患者觉醒的短期内会突然停止，然后在患者再次入睡时继续。OSA可引起过度的日间嗜睡，从而导致几乎任何日间活动力的削弱(睡眠呼吸暂停综合征)。中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)较为罕见，通常归因于中枢神经系统功能障碍，并且会引起无呼吸努力。对于患有严重的睡眠呼吸暂停的患者最通用的治疗方式为在睡眠期间，通常通过鼻罩进行的持续气道正压通气(CPAP)。除了起重要作用的减肥或戒酒外，尚无证据表明简单的、非侵入式的、生活方式的改变对睡眠呼吸暂停或其后果具有改善作用。另一方面，据报道贝特类对血浆甘油三酯和胆固醇水平具有降低作用，且有益于在患有LDL胆固醇水平升高的个体中预防缺血性心脏病。它们也可在某种程度上使升高的纤维蛋白原和PAI-I水平降低。贝特类化合物还可升高血浆HDL胆固醇的水平。在本发明中，贝特类被定义为PPARa激动剂(过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂)，包括贝特酸(fibricacid)衍生物(例如非诺贝酸或氯贝酸)和该贝特酸衍生物的药学上可接受的盐和酯。贝特类化合物包括但不限于吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特、环丙贝特；以及它们的类似物、衍生物和药学上可接受的盐。根据本发明，优选的贝特类为非诺贝特、非诺贝酸(非诺贝特的活性代谢产物)和/或非诺贝酸盐，特别是US7，259，186中记载的耐光的(photostable)非诺贝酸盐，尤其是非诺贝酸的胆碱盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、哌嗪盐、钙盐和氨丁三醇盐。自1975年起，非诺贝特在欧洲可商购得到(Lipanthyl);自1998年起，非诺贝特在美国可商购得到(TriCor)。对于治疗患有原发性高胆固醇血症(FredricksonIIa型)或混合性血脂异常(Fredricksonnb型)的患者而言，非诺贝特作为饮食的辅助疗法(adjuncttherapy)。对于治疗患有高甘油三酯血症(FredricksonIV型和V型高脂血症)的成年患者而言，非诺贝特也作为饮食的辅助疗法。在转基因小鼠体内实验和人肝细胞体外培养实验中，已经通过过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARa)的激活对非诺贝特在临床实践中观察到的效果进行了解释。凭借此机制，非诺贝特通过激活脂蛋白脂肪酶并减少载脂蛋白CIII(脂蛋白脂肪酶活性的抑制剂)的生成，使得富甘油三酯颗粒从血浆中脂解和消除的作用增加。非诺贝特还使血脂正常患者和血脂异常患者体内的血浆纤维蛋白原水平降低。已经证明非诺贝特降低纤维蛋白原的效果在-7%至-17%的范围内。纤维蛋白原的这一降低作用伴随有其他急性期蛋白(例如白细胞介素6和C反应蛋白)的减少。非诺贝特实际上不溶于水，这一点限制了它的吸收，且当其随食物进行给药时，有助于显著地增加暴露量(exposure)。目前欧洲市场销售的非诺贝特(剂量强度片剂160mg，微粒化胶囊67mg、200mg*的吸收受到实质的食物效应(substantialfoodeffects)的影响。与在禁食条件下给药相比，160mg的片剂随食物进行给药时，非诺贝酸(非诺贝特的活性代谢产物)的暴露量增加35%。为了提高对患者的便利性，已经开发出了非诺贝特的片剂制剂，该制剂无食物效应，从而可在不考虑用餐的情况下服用。基于利用NanoCrystal技术进一步减小非诺贝特的粒度，这一新的片剂制剂也容许更低强度的片剂(145mg)，从而提供的非诺贝酸暴露量相当于作为参比的200mg微粒化非诺贝特胶囊和160mg片剂。
发明内容本发明基于以下预料不到的发现贝特类、特别是非诺贝特实现了大部分睡眠呼吸暂停指数的改善，特别是阻塞性呼吸暂停次数的减少、睡眠期间氧饱和度的增加以及次日早晨注意力测试的改善。更确切地说，在患有睡眠呼吸暂停综合征的患者中，通过对非诺贝特145mg片剂进行1个月的、安慰剂对照的随机双盲研究，已经证实了贝特类对与睡眠呼吸暂停综合征有关的症状和生物学变化的有益作用。因此，在第一方面，本发明针对贝特类、特别是非诺贝特在药剂制备中的用途，该药剂用于治疗睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合征，特别是阻塞性睡眠呼吸暂停和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；以及改善警觉性(vigilance)。在第二方面，本发明提供一种治疗睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合征、特别是阻塞性睡眠呼吸暂停和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的方法，该方法包括将贝特类、特别是非诺贝特给予对其有需要的受试者。参考余下的说明书和权利要求书部分，可进一步理解本发明的性质和优点。具体实施例方式除非另有定义，本文所使用的所有技术术语和科学术语都与本发明所属领域普通技术人员的通常理解具有相同含义。此外，提供下列定义帮助读者实践本发明。“受试者”优选为哺乳动物，更优选为人类。本文所使用的术语“用于治疗”应理解为涵盖了化合物治疗指定疾病的直接用途。术语“贝特类”将用于表示贝特酸以及该化合物的盐化形式或酯化形式。类似地，术语“非诺贝特”将用于表示非诺贝酸以及该化合物的盐化形式或酯化形式。因此，在本发明的框架内，活性物质可为贝特酸(例如非诺贝酸)以及该贝特酸药学上可接受的盐(例如非诺贝酸盐、特别是耐光的盐，例如胆碱盐或乙醇胺盐、二乙醇胺盐、哌嗪盐、钙盐、氨丁三醇盐)或酯(例如非诺贝特)。为了实践本文记载的、本发明的用途和方法，可使用本领域已知和已有记载的任何贝特类。这样的贝特类化合物包括但不限于非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特、氯贝特、环丙贝特；以及它们的类似物、衍生物和药学上可接受的盐。贝特类优选为非诺贝特或非诺贝酸盐、特别是耐光的盐，例如胆碱盐或乙醇胺盐、二乙醇胺盐、哌嗪盐、钙盐、氨丁三醇盐。本发明所述的贝特类可在无菌条件下直接给予待治疗的受试者。贝特类也可作为药物组合物或药剂的活性成分进行给予。该药物组合物通常包含至少一种贝特类及其一种或多种可接受的载体。药学载体使该组合物增强或保持稳定，或有助于该组合物的制备。药学上可接受的载体部分地由所给予的特定组合物以及用于给予该组合物的特定方法而决定。在与其他成分相容且对受试者无害的意义上，该载体也应同时在药学上和生理上是可接受的。根据给药(例如，口服给药、舌下给药、鼻腔给药或静脉给药)所期望的制剂形式，该载体可采用多种形式。该药物组合物可制备为各种形式，例如颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂和混悬剂(suspensions)等。配方中的治疗学活性化合物的浓度可在约0.I-IOOwt1^的范围内变化。这些组合物通过药学领域公知的任何方法进行制备。这些组合物可同给药说明一起包含于容器(container)、包装物(pack)或分配器(dispenser)中。通常，在本发明所述的睡眠呼吸暂停或睡眠呼吸暂停综合征、特别是阻塞性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的治疗中，贝特类将通过口服、尤其以片剂的形式进行给药。因此，根据有利的实施方式，用于本发明所述的用途和方法的药剂为适于口服给药的形式。根据本发明，通过给予145mg的NanoCrystal片剂，在睡眠呼吸暂停综合征的治疗中已经得到了特别有价值的结果。这种草药形式(galenicalform)及其生产工艺已经记载于对应于产品TriCor145mg片剂的FDA(美国食品与药品管理局)文件中，有关NanoCrystal技术的信息可参见美国专利US5,145，684、US7,276，249和US6,277，405，上述专利以引用的方式并入本文。在使用的安全性已经在大量患者中得到证实的情况下，这一草药形式的非诺贝特的使用特别有价值。在使用的安全性已经在大量患者中得到证实的情况下，非诺贝酸胆碱盐的使用也特别有价值(参见与名为TriLipix的产品有关的FDA(美国食品与药品管理局)文件)。本发明所述的药剂可与其他治疗剂组合或与其他治疗剂联用。例如，可用贝特类、特别是非诺贝特连同其他常规药物一起对受试者进行治疗。此类已知药物的实例包括羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂或他汀类(statin)。因此，本发明所述的用途提供可与羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂或他汀类(例如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀或氟伐他汀)联用的药物。通常用本发明所述的药物组合物，对患有睡眠呼吸暂停或睡眠呼吸暂停综合征、特别是阻塞性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的受试者持续治疗一段时间(例如至少30天、60天、90天或更长)。该药物组合物包含药学上有效量或预防有效量的贝特类、特别是非诺贝特或非诺贝酸胆碱盐。适合的治疗剂量可通过公知的方法确定，例如对哺乳动物进行的临床研究，以确定最大耐受剂量；对正常的人类受试者进行的临床研究，以确定安全剂量。在本文记载的所有用途和方法中，该药剂优选每天进行给予，至少给予30天。该药剂也可至少给予60天、90天或更长。当活性物质为非诺贝特时，每日剂量优选为45_235mg、更优选为135mg，上述剂量以相当于非诺贝酸的量表示(145mg非诺贝特相当于135mg非诺贝酸)。除非另有说明，以对应于非诺贝酸(非诺贝特水解之后)质量为45-235mg、更优选135mg的非诺贝特的量，每日使用该药剂。当活性物质为贝特类时，该药剂将以相当于45_235mg非诺贝酸、优选相当于135mg非诺贝酸的每日剂量进行使用。在以下说明中，将使用下列术语缩写和术语定义缩写缩写完整术语AE不良事件ALT(SGPT)丙氨酸转氨酶ANCOVA协方差分析AHI呼吸暂停/低通气指数AST(SGOT)天冬氨酸转氨酶BMI体重指数bpm每分钟跳动次数CI置信区间CK肌酸激酶权利要求1.贝特类、特别是非诺贝特在制备用于治疗睡眠呼吸暂停或睡眠呼吸暂停综合征、特别是阻塞性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的药剂中的用途。2.如权利要求1所述的用途，所述用途是在制备用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的药剂中的用途。3.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述药剂用于改善警觉性。4.如权利要求1-3中的任一项所述的用途，其中，所述贝特类为非诺贝特。5.如权利要求1-3中的任一项所述的用途，其中，所述贝特类为非诺贝酸的胆碱盐。6.如权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中，所述药剂为适于口服给药的形式。7.如权利要求1-6中的任一项所述的用途，其中，所述药剂每日使用，用药至少30天。8.如权利要求1-7中的任一项所述的用途，其中，所述药剂为非诺贝特，并以45-235mg、更优选135mg的量每日使用，上述用量以相当于非诺贝酸的量表示。9.如权利要求1-8中的任一项所述的用途，其中，所述药剂与已知的羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂或他汀类联合使用。10.如权利要求9所述的用途，其中，所述已知的羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂或他汀类选自于由下列物质所组成的组普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀或氟伐他汀。全文摘要本发明可用于制药工业，涉及贝特类、特别是非诺贝特(尤其是固体口服组合物的形式)在制造用于治疗睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合征、特别是阻塞性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的药物中的用途。文档编号A61K31/192GK102341103SQ200980157806公开日2012年2月1日申请日期2009年12月31日优先权日2009年1月2日发明者埃里克·布鲁克特申请人:爱尔兰福尼雅实验室有限公司