化合物及其用于治疗炎症和调节免疫应答的用途的制作方法
专利名称：化合物及其用于治疗炎症和调节免疫应答的用途的制作方法
化合物及其用于治疗炎症和调节免疫应答的用途相关专利申请的交叉引用本申请要求以2009年1月12日提交的流水号为61/143，925的美国临时申请的优先权，该临时申请通过引用的方式全文——包括所有图和序列——纳入本文。
背景技术：
人对损伤、癌症、微生物侵入等应答时，进行炎性反应以控制所述病理状态并且以开始修复过程。在炎症过程中，多种免疫细胞一包括T淋巴细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞一被募集至感染部位并产生细胞因子以促进免疫应答。在这些细胞因子中，肿瘤坏死因子-a (TNF-Q)是介导所述免疫防御的一种主要的促炎性蛋白。除急性期反应外，TNF- α已被表明参与多种慢性疾病——包括肿瘤发生和类风湿性关节炎(RA)——的发展。TNF-a产生的失调被证明参与肿瘤发生——包括肿瘤生长\细胞增殖2和侵入3的起始——的不同阶段。对于肿瘤细胞增殖，TNF-α上调特定的生长因子从而介导恶性生长。所述细胞因子促进有利于血管生长的血管发生，以支持肿瘤迁移，并因此在肿瘤转移中起到关键作用。例如，胶质母细胞瘤迁移和金属蛋白酶的诱导在对TNF-a 效应的应答中显著增强4。TNF-α介导的慢性疾病发病的实例包括类风湿性关节炎和炎性肠病。类风湿性关节炎患者在滑膜组织中有低级隐性炎症。已经知道，TNF-α在发炎关节处过量产生导致对关节软骨和周围骨的缓慢破坏。在感染的急性期中——例如在脓毒病的情况下，公知TNF-α的不受控制的产生可造成对宿主的有害效应。脓毒病是非冠心病加护病房中的第二常见死亡诱因，和高收入国家中的第10大死亡诱因5。导致脓毒病的感染的临床结果主要与细菌性内毒素(例如脂多糖[LPS])对宿主免疫细胞——特别是单核细胞或巨噬细胞——的过度刺激有关6Λ LPS过度刺激的巨噬细胞还会产生高水平的介导物，例如白细胞介素-1 (IL-I)、IL-6和TNF-α 9。 这些介导物牵涉脓毒病的发病机理之中，并且被发现是对宿主死亡起作用的因素。开发定向抑制TNF-α产生的新型疗法可有助于协助对上述这些急性病和慢性病的治疗。在暴露于病原体和内毒素后，细胞内信号传递通路——包括特异性的激酶和转录因子——被活化，以诱导TNF-a的表达。有丝分裂原激活的蛋白(MAP)激酶和核因子 κ B (NF- κ B)参与病原体诱导的TNF- α表达已被记录1(1_12。分枝杆菌、禽流感和HIV-ITat 蛋白是通过MAP激酶进行的TNF- α诱导物13_15。在人中有三种已知的MAP激酶亚型——包括细胞外信号调节的激酶-1/2 (ERK 1/2)、p38MAP激酶和c-Jun N末端激酶(JNK) 16_2°。它们可通过导致对转录因子例如NF- κ B 的活化的蛋白质磷酸化级联转导多种细胞外刺激。NF- κ B的活化在细胞因子——包括IL-6 和TNF-a——产生中是至关重要的13_15。该过程通过如下方式发生经I-κ B激酶(IKK) 信号体复合物在Ser32和Ser36磷酸化I- κ B,然后是蛋白体降解21以及因此的Ι_ κ B和 NF-kB亚基解离”。然后，将活化的NF-K B从细胞质移位至细胞核，它在细胞核中结合至反应性基因的启动子区中的κ B结合位点，导致起始促炎介导物的转录。因为NF-kB的不适当活化与很多人疾病相关23，它已被认为是治疗介入的可能靶标。非甾体类抗炎药(NSAID)——包括阿司匹林、布洛芬和吲哚美辛——公知用于改善与炎性疾病(例如类风湿性关节炎和炎性肠病)相关的急性和慢性疼痛。然而，它们对于治疗晚期类风湿性关节炎和相关自身免疫性疾病无效。对于这些病症，使用类固醇和细胞性毒药，例如甲氨喋呤和环磷酰胺。这些药物和严重副作用——包括胃肠刺激、严重出血和骨髓抑制——相关。近年来，已经开发了免疫治疗物，其目标是中和TNF-α并抑制其不利的促炎症作用。这些治疗物包括可溶性TNF-α受体(Enbrel)和抗-TNF-α抗体(英夫利昔单抗)。 虽然它们在阻断疾病发展中是新颖且有效的，但它们是非常昂贵的治疗方案。已经进行大量工作来努力从天然来源——特别是从微生物、植物和海洋生物—— 开发生物活性剂。植物可作为新药物的替代性的和补充性的来源，原因是它们包含可能具有强生物效应的多种以前未知的化学物。中药已经被中国人实践了 2-3千年。中药涉及疾病的病理以及诊断、治疗和预防。 中药材已经被记载于许多药典中。草药的经典参考文献之一是李时珍在14世纪晚期写的 《本草纲目》。该书包含约2，500项草药和其他产物(包括动物和矿物)的条目。中药中使用的草药是可市购的。常用草药包括人参(Ginseng radix)、当归 (Angelica sinensis radix)、黄苗(Astragali radix)、甘草(glycyrrhiza uralensis
Fisch. , Glycyrrhiza glabra L.或 Glycyrrhiza inflata Bat-优选 Glycyrrhiza
uralensis Fisch——的根茎)和黄苓(Scutellariae radix)。通常，获得的是干燥形式的草药，有时已经磨成粉末。升麻根茎(Cimicifuga rhizome)在美国东部和加拿大有长久且多样的药用历史 26O在历史上，本土的美洲印第安人使用升麻根茎治疗多种病症，包括全身乏力、疟疾、风湿病、肾功能异常、咽喉痛，月经不调和更年期26_28。在亚洲国家一包括中国、日本和韩国，总状升麻(Cimicifuga racemosa)及其相似物大三叶升麻(Cimicifuga heracleifolia)、升麻(Cimicifuga foetida)和兴安升麻(Cimicifuga dahurica)已被用做中草药来治疗发热、疼痛和炎症29’ 3°。以前的研究证明了总状升麻提取物对组胺、缓激肽和环氧合酶_2(C0XD介导的炎症作用的抑制效应31。通过其对活性氧簇的清除效应，所述提取物还对甲萘醌诱导的DNA 损伤有保护效应32。另外，大三叶升麻提取物已被证明具有抗呼吸道合胞病毒的抗病毒活性 30O在最近的研究中，升麻提取物被证明可诱导肝癌细胞的凋亡和细胞周期停滞，这些是抑制肿瘤进展的关键性效应33。还有，总状升麻对更年期调节反应的作用已被很好地研究36。 这些数据表明，总状升麻的成分可能发挥类似于雌激素的功能。其他研究表明，总状升麻扰乱细胞因子信号传递，目的是介导其他生物功能37。如今，在用于类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的治疗中， 单克隆TNF-α抗体在控制疾病进展中发挥重要作用。类似地，在克罗恩病患者中已经进行了多项随机的、双盲的、安慰剂对照的临床试验。这些临床试验的结果表明，TNF-α抗体 (英夫利昔单抗)对所述患者具有有利效应41。另外，最近的研究表明，炎症反应——包括TNF-α产生——在心血管疾病(CVD) 发病机理中发挥重要作用。已经提出，TNF-α可使动脉粥样硬化生成和导致其破裂的动脉粥样硬化斑块不稳定，导致CVD患者心肌梗塞或中风。在微生物感染中，巨噬细胞被活化以产生介导免疫应答的细胞因子。根据侵入微生物及其生物学性质，宿主免疫系统利用不同组的细胞因子来局部地和全身地对抗侵入病原体。一个好的实例是分枝杆菌感染，其中促炎细胞因子TNF-α通过传播炎症在宿主存活中发挥关键作用，以通过形成肉芽肿而包含所述微生物42。TNF-α在控制分枝杆菌生长中的保护性作用是通过接受抗-TNF-α抗体疗法的患者中结核病复发来举例说明的43。虽然促炎细胞因子的效应是保护性的，但它们的过量产生对所述宿主可能有不利效应。事实上，促炎细胞因子不受控制的诱导可以导致并发症，例如低血压、器官衰竭，甚至死亡44’45。事实上，TNF-α在内毒素血症患者中的过量产生可导致严重的有害症状。在慢性疾病例如类风湿性关节炎中，已知TNF-α过量表达是破坏因素，并且与进行性关节破坏有关46。
发明内容
本发明提供了化合物以及包含这些化合物的组合物，所述化合物和组合物具有免疫调节活性和/或抗炎症活性。在一些实施方案中，由于这些化合物对TNF-α的效应，它们具有并非与炎症特异性相关的免疫调节活性。本发明的一个实施方案涉及一种从草药分离的化合物。有利地，该化合物具有强抗炎效应和免疫调节效应。因此，本发明涉及具有以下结构的基本上纯的抗炎症化合物
权利要求
1. 一种具有下式的分离的化合物
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物来自植物。
3.权利要求1的化合物，其中所述植物选自总状升麻(Cimicifugaracemosa)、升麻 (Cimicifuga foetida)禾口；卩十#) (Cimicifuga heracleifolia)。
4.权利要求1的化合物，其中&是H，R3是H，R4是H。
5.权利要求1的化合物，其中R1是甲基基团。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物调节哺乳动物的免疫活性。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有炎症活性。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物抑制TNF-α的诱导。
9.权利要求8的化合物，其中所述化合物抑制LPS诱导的TNF-α产生达至少50%。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物基本上是纯的。
11.一种药物组合物，包含具有下式的分离的化合物
12.权利要求11的药物组合物，其中所述化合物来自植物。
13.权利要求11的药物组合物，其中&是H，民是H，R4是H。
14.权利要求13的药物组合物，其中R1是甲基基团。
15.权利要求11的药物化合物，其中所述组合物调节免疫活性。
16.权利要求11的药物组合物，其中所述组合物减少炎症。
17.权利要求11的药物组合物，其中所述组合物抑制TNF-α诱导。
18.一种用于治疗受试者以减少炎症并且/或者以调节免疫应答的方法，其中所述方法包括向需要这类治疗的受试者给予有效量的具有下式的分离的化合物其中，R1是烷基； &是H或烷基；R3、R4和&独立地是-H、酰基、卤素、卤代烷基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、羟基烷基或-COOH ；& 是-0 或-NH ；R7是-H、烷基、烷氧基、羟基烷基、羟基或卤素；R8> R9和R12独立地是-H、酰基、卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、羟基烷基或-COOH ； R1。是H或烷基；并且 R11是H或烷基。
19.权利要求18的方法，其中所述受试者是人。
20.权利要求18的方法，其中R2是H，R3是H，R4是H。
21.权利要求20的方法，其中R1是甲基基团。
22.权利要求18的方法，用于减少炎症。
23.权利要求18的方法，其中TNF-α活性被抑制。
24.权利要求18的方法，用于治疗与感染、环境毒素、自身免疫病症、心血管疾病、肠炎症、变态反应、移植物排斥、病理免疫细胞增殖或活性以及/或者呼吸系统炎症相关的病症。
25.权利要求18的方法，用于治疗选自类风湿性关节炎、银屑病、心血管疾病、炎性肠病、感染性休克和移植物抗宿主排斥的病症。
26.权利要求18的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
27.权利要求沈的方法，其中所述哺乳动物是牛。
28.一种用于抑制ERK1/2磷酸化和/或压抑NF-kB活化的方法，其中所述方法包括对其中，R1是烷基； &是H或烷基；R3、R4和&独立地是-H、酰基、卤素、卤代烷基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、羟基烷基或-COOH ；& 是-0 或-NH ；R7是-H、烷基、烷氧基、羟基烷基、羟基或卤素；R8> R9和R12独立地是-H、酰基、卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、羟基烷基或-COOH ； R1。是H或烷基；并且 R11是H或烷基。
29.权利要求观的方法，其中R1是甲基，&是H，R3是H，和R4是H。
30.权利要求28的方法，用于调节NF-kB和/或ERKlA下游的细胞内活性和/或细胞外活性。
全文摘要
本发明提供了化合物和包含这些化合物的组合物，它们具有免疫调节活性和/或抗炎症活性。
文档编号A61K31/09GK102348668SQ200980158058
公开日2012年2月8日 申请日期2009年12月28日 优先权日2009年1月12日
发明者A·S·刘, C·B·J·李, C·C·S·戚, L·H·C·杨 申请人:培力(香港)健康产品有限公司, 港大科桥有限公司
化合物及其用于治疗炎症和调节免疫应答的用途相关专利申请的交叉引用本申请要求以2009年1月12日提交的流水号为61/143，925的美国临时申请的优先权，该临时申请通过引用的方式全文——包括所有图和序列——纳入本文。
背景技术：
人对损伤、癌症、微生物侵入等应答时，进行炎性反应以控制所述病理状态并且以开始修复过程。在炎症过程中，多种免疫细胞一包括T淋巴细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞一被募集至感染部位并产生细胞因子以促进免疫应答。在这些细胞因子中，肿瘤坏死因子-a (TNF-Q)是介导所述免疫防御的一种主要的促炎性蛋白。除急性期反应外，TNF- α已被表明参与多种慢性疾病——包括肿瘤发生和类风湿性关节炎(RA)——的发展。TNF-a产生的失调被证明参与肿瘤发生——包括肿瘤生长\细胞增殖2和侵入3的起始——的不同阶段。对于肿瘤细胞增殖，TNF-α上调特定的生长因子从而介导恶性生长。所述细胞因子促进有利于血管生长的血管发生，以支持肿瘤迁移，并因此在肿瘤转移中起到关键作用。例如，胶质母细胞瘤迁移和金属蛋白酶的诱导在对TNF-a 效应的应答中显著增强4。TNF-α介导的慢性疾病发病的实例包括类风湿性关节炎和炎性肠病。类风湿性关节炎患者在滑膜组织中有低级隐性炎症。已经知道，TNF-α在发炎关节处过量产生导致对关节软骨和周围骨的缓慢破坏。在感染的急性期中——例如在脓毒病的情况下，公知TNF-α的不受控制的产生可造成对宿主的有害效应。脓毒病是非冠心病加护病房中的第二常见死亡诱因，和高收入国家中的第10大死亡诱因5。导致脓毒病的感染的临床结果主要与细菌性内毒素(例如脂多糖[LPS])对宿主免疫细胞——特别是单核细胞或巨噬细胞——的过度刺激有关6Λ LPS过度刺激的巨噬细胞还会产生高水平的介导物，例如白细胞介素-1 (IL-I)、IL-6和TNF-α 9。 这些介导物牵涉脓毒病的发病机理之中，并且被发现是对宿主死亡起作用的因素。开发定向抑制TNF-α产生的新型疗法可有助于协助对上述这些急性病和慢性病的治疗。在暴露于病原体和内毒素后，细胞内信号传递通路——包括特异性的激酶和转录因子——被活化，以诱导TNF-a的表达。有丝分裂原激活的蛋白(MAP)激酶和核因子 κ B (NF- κ B)参与病原体诱导的TNF- α表达已被记录1(1_12。分枝杆菌、禽流感和HIV-ITat 蛋白是通过MAP激酶进行的TNF- α诱导物13_15。在人中有三种已知的MAP激酶亚型——包括细胞外信号调节的激酶-1/2 (ERK 1/2)、p38MAP激酶和c-Jun N末端激酶(JNK) 16_2°。它们可通过导致对转录因子例如NF- κ B 的活化的蛋白质磷酸化级联转导多种细胞外刺激。NF- κ B的活化在细胞因子——包括IL-6 和TNF-a——产生中是至关重要的13_15。该过程通过如下方式发生经I-κ B激酶(IKK) 信号体复合物在Ser32和Ser36磷酸化I- κ B,然后是蛋白体降解21以及因此的Ι_ κ B和 NF-kB亚基解离”。然后，将活化的NF-K B从细胞质移位至细胞核，它在细胞核中结合至反应性基因的启动子区中的κ B结合位点，导致起始促炎介导物的转录。因为NF-kB的不适当活化与很多人疾病相关23，它已被认为是治疗介入的可能靶标。非甾体类抗炎药(NSAID)——包括阿司匹林、布洛芬和吲哚美辛——公知用于改善与炎性疾病(例如类风湿性关节炎和炎性肠病)相关的急性和慢性疼痛。然而，它们对于治疗晚期类风湿性关节炎和相关自身免疫性疾病无效。对于这些病症，使用类固醇和细胞性毒药，例如甲氨喋呤和环磷酰胺。这些药物和严重副作用——包括胃肠刺激、严重出血和骨髓抑制——相关。近年来，已经开发了免疫治疗物，其目标是中和TNF-α并抑制其不利的促炎症作用。这些治疗物包括可溶性TNF-α受体(Enbrel)和抗-TNF-α抗体(英夫利昔单抗)。 虽然它们在阻断疾病发展中是新颖且有效的，但它们是非常昂贵的治疗方案。已经进行大量工作来努力从天然来源——特别是从微生物、植物和海洋生物—— 开发生物活性剂。植物可作为新药物的替代性的和补充性的来源，原因是它们包含可能具有强生物效应的多种以前未知的化学物。中药已经被中国人实践了 2-3千年。中药涉及疾病的病理以及诊断、治疗和预防。 中药材已经被记载于许多药典中。草药的经典参考文献之一是李时珍在14世纪晚期写的 《本草纲目》。该书包含约2，500项草药和其他产物(包括动物和矿物)的条目。中药中使用的草药是可市购的。常用草药包括人参(Ginseng radix)、当归 (Angelica sinensis radix)、黄苗(Astragali radix)、甘草(glycyrrhiza uralensis
Fisch. , Glycyrrhiza glabra L.或 Glycyrrhiza inflata Bat-优选 Glycyrrhiza
uralensis Fisch——的根茎)和黄苓(Scutellariae radix)。通常，获得的是干燥形式的草药，有时已经磨成粉末。升麻根茎(Cimicifuga rhizome)在美国东部和加拿大有长久且多样的药用历史 26O在历史上，本土的美洲印第安人使用升麻根茎治疗多种病症，包括全身乏力、疟疾、风湿病、肾功能异常、咽喉痛，月经不调和更年期26_28。在亚洲国家一包括中国、日本和韩国，总状升麻(Cimicifuga racemosa)及其相似物大三叶升麻(Cimicifuga heracleifolia)、升麻(Cimicifuga foetida)和兴安升麻(Cimicifuga dahurica)已被用做中草药来治疗发热、疼痛和炎症29’ 3°。以前的研究证明了总状升麻提取物对组胺、缓激肽和环氧合酶_2(C0XD介导的炎症作用的抑制效应31。通过其对活性氧簇的清除效应，所述提取物还对甲萘醌诱导的DNA 损伤有保护效应32。另外，大三叶升麻提取物已被证明具有抗呼吸道合胞病毒的抗病毒活性 30O在最近的研究中，升麻提取物被证明可诱导肝癌细胞的凋亡和细胞周期停滞，这些是抑制肿瘤进展的关键性效应33。还有，总状升麻对更年期调节反应的作用已被很好地研究36。 这些数据表明，总状升麻的成分可能发挥类似于雌激素的功能。其他研究表明，总状升麻扰乱细胞因子信号传递，目的是介导其他生物功能37。如今，在用于类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的治疗中， 单克隆TNF-α抗体在控制疾病进展中发挥重要作用。类似地，在克罗恩病患者中已经进行了多项随机的、双盲的、安慰剂对照的临床试验。这些临床试验的结果表明，TNF-α抗体 (英夫利昔单抗)对所述患者具有有利效应41。另外，最近的研究表明，炎症反应——包括TNF-α产生——在心血管疾病(CVD) 发病机理中发挥重要作用。已经提出，TNF-α可使动脉粥样硬化生成和导致其破裂的动脉粥样硬化斑块不稳定，导致CVD患者心肌梗塞或中风。在微生物感染中，巨噬细胞被活化以产生介导免疫应答的细胞因子。根据侵入微生物及其生物学性质，宿主免疫系统利用不同组的细胞因子来局部地和全身地对抗侵入病原体。一个好的实例是分枝杆菌感染，其中促炎细胞因子TNF-α通过传播炎症在宿主存活中发挥关键作用，以通过形成肉芽肿而包含所述微生物42。TNF-α在控制分枝杆菌生长中的保护性作用是通过接受抗-TNF-α抗体疗法的患者中结核病复发来举例说明的43。虽然促炎细胞因子的效应是保护性的，但它们的过量产生对所述宿主可能有不利效应。事实上，促炎细胞因子不受控制的诱导可以导致并发症，例如低血压、器官衰竭，甚至死亡44’45。事实上，TNF-α在内毒素血症患者中的过量产生可导致严重的有害症状。在慢性疾病例如类风湿性关节炎中，已知TNF-α过量表达是破坏因素，并且与进行性关节破坏有关46。
发明内容
本发明提供了化合物以及包含这些化合物的组合物，所述化合物和组合物具有免疫调节活性和/或抗炎症活性。在一些实施方案中，由于这些化合物对TNF-α的效应，它们具有并非与炎症特异性相关的免疫调节活性。本发明的一个实施方案涉及一种从草药分离的化合物。有利地，该化合物具有强抗炎效应和免疫调节效应。因此，本发明涉及具有以下结构的基本上纯的抗炎症化合物
权利要求
1. 一种具有下式的分离的化合物
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物来自植物。
3.权利要求1的化合物，其中所述植物选自总状升麻(Cimicifugaracemosa)、升麻 (Cimicifuga foetida)禾口；卩十#) (Cimicifuga heracleifolia)。
4.权利要求1的化合物，其中&是H，R3是H，R4是H。
5.权利要求1的化合物，其中R1是甲基基团。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物调节哺乳动物的免疫活性。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有炎症活性。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物抑制TNF-α的诱导。
9.权利要求8的化合物，其中所述化合物抑制LPS诱导的TNF-α产生达至少50%。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物基本上是纯的。
11.一种药物组合物，包含具有下式的分离的化合物
12.权利要求11的药物组合物，其中所述化合物来自植物。
13.权利要求11的药物组合物，其中&是H，民是H，R4是H。
14.权利要求13的药物组合物，其中R1是甲基基团。
15.权利要求11的药物化合物，其中所述组合物调节免疫活性。
16.权利要求11的药物组合物，其中所述组合物减少炎症。
17.权利要求11的药物组合物，其中所述组合物抑制TNF-α诱导。
18.一种用于治疗受试者以减少炎症并且/或者以调节免疫应答的方法，其中所述方法包括向需要这类治疗的受试者给予有效量的具有下式的分离的化合物其中，R1是烷基； &是H或烷基；R3、R4和&独立地是-H、酰基、卤素、卤代烷基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、羟基烷基或-COOH ；& 是-0 或-NH ；R7是-H、烷基、烷氧基、羟基烷基、羟基或卤素；R8> R9和R12独立地是-H、酰基、卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、羟基烷基或-COOH ； R1。是H或烷基；并且 R11是H或烷基。
19.权利要求18的方法，其中所述受试者是人。
20.权利要求18的方法，其中R2是H，R3是H，R4是H。
21.权利要求20的方法，其中R1是甲基基团。
22.权利要求18的方法，用于减少炎症。
23.权利要求18的方法，其中TNF-α活性被抑制。
24.权利要求18的方法，用于治疗与感染、环境毒素、自身免疫病症、心血管疾病、肠炎症、变态反应、移植物排斥、病理免疫细胞增殖或活性以及/或者呼吸系统炎症相关的病症。
25.权利要求18的方法，用于治疗选自类风湿性关节炎、银屑病、心血管疾病、炎性肠病、感染性休克和移植物抗宿主排斥的病症。
26.权利要求18的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
27.权利要求沈的方法，其中所述哺乳动物是牛。
28.一种用于抑制ERK1/2磷酸化和/或压抑NF-kB活化的方法，其中所述方法包括对其中，R1是烷基； &是H或烷基；R3、R4和&独立地是-H、酰基、卤素、卤代烷基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、羟基烷基或-COOH ；& 是-0 或-NH ；R7是-H、烷基、烷氧基、羟基烷基、羟基或卤素；R8> R9和R12独立地是-H、酰基、卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、羟基烷基或-COOH ； R1。是H或烷基；并且 R11是H或烷基。
29.权利要求观的方法，其中R1是甲基，&是H，R3是H，和R4是H。
30.权利要求28的方法，用于调节NF-kB和/或ERKlA下游的细胞内活性和/或细胞外活性。
全文摘要
本发明提供了化合物和包含这些化合物的组合物，它们具有免疫调节活性和/或抗炎症活性。
文档编号A61K31/09GK102348668SQ200980158058
公开日2012年2月8日 申请日期2009年12月28日 优先权日2009年1月12日
发明者A·S·刘, C·B·J·李, C·C·S·戚, L·H·C·杨 申请人:培力(香港)健康产品有限公司, 港大科桥有限公司
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