采用含有中性乙烯基聚合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响的控释药物组合物的制作方法
专利名称：采用含有中性乙烯基聚合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响的控释药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有耐乙醇影响的控释药物组合物领域。
背景技术：
US 2003/0118641 Al描述了用于降低包含可提取的阿片类物质的口服药物形式的滥用误用可能的方法。在该方法中，应当特别地阻碍通过常规家用溶剂手段的活性化合物提取，所述溶剂如异丙基醇、伏特加酒、白葡萄酒醋、热水或过氧化物、稀释的醇中的0. 01 HCl。建议以微粒化形式将活性化合物与基质-形成聚合物和离子交换材料例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物配制。所述离子交换材料是提高阻碍活性化合物提取的功能的关键。所述基质-形成聚合物显然用作为药芯的结构赋予剂。一长列可能的物质被明确用于基质-形成聚合物，尤其还包括聚甲基丙烯酸酯类。优选的基质-形成剂是C1-C6-羟烷基纤维素。US 2004/0052731 Al描述了药物形式，特别适于类阿片活性化合物，其应当降低作为不正当施用的结果的滥用误用可能。建议将亲脂活性化合物变体与水不溶性添加剂组合，例如脂肪酸或交联的水溶性多糖类。US 2005/0163856 Al描述了用含有羟考酮的药物形式治疗遭受疼痛的患者的方法，所述药物形式具有降低作为在溶剂中溶解和之后不正当施用的结果的滥用误用可能。 在这方面，所述活性化合物应当是用选自下组的基质-形成聚合物配制的羟丙基-纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素。WO 2006/094083 Al描述了具有控释文拉法辛(venlafaxine)特性的药物形式。 为了降低通过添加乙醇的滥用误用可能，所述活性化合物被整合入凝胶化的交联聚合物 (例如黄原胶)的基质。进一步可以加入疏水性聚合物作为添加剂，尤其是聚甲基丙烯酸酯。WO 1994/022431 Al描述了用于施用的含有治疗有效量的吗啡的口服药物制剂。 其由至少50个各具有0. 7至1. 4mm范围内的粒径的颗粒组成。每个颗粒具有包含有阻隔层包衣的吗啡盐的芯。所述阻隔层包含至少一种选自下组的水不溶性组分乙基纤维素、由丙烯酸或甲基丙烯酸的酯合成的共聚物和天然蜡，和增塑剂，通过基本上与1. 0至7. 0范围的PH无关的包衣阻隔层用以提供药物释放。在施用所述制剂的单剂量后至少12小时内所获得的吗啡血清浓度是最大血清浓度的至少50%。US 2007/053698揭示了持续释放施用阿片类物质的方法，所述阿片类物质包括但不限于氢吗啡酮(hydromorphone)和羟考酮(oxycodone)，该方法就与含水醇的共消化而言呈现改良的性质。问题和解决方案以可重现释放特征的方式设计释放活性成分的药物组合物。这应当导致可希望和可靠的血中浓度特征，其应当提供最佳的治疗效果。如果血中浓度水平太低，所述活性成分不引起足够的治疗效果。如果血中浓度水平太高，这可引起毒性效应。在这两种情况中活性成分的非最佳血中浓度水平对于患者而言可能是危险的并因此应当是被避免的。存在的问题是，在设计药物组合物期间针对活性成分的释放所假设的理想比率会通过患者与乙醇或含乙醇的饮料相关的一般生活习惯、无意识或通过成瘾行为而被改变。在这些情况下，实际上仅为含水介质设计的所述药物形式被额外地暴露于或强或弱的含乙醇的介质。既然健康权威机构如the Food and Drug Administration (FDA)愈来愈多地关注乙醇问题，在不久的将来耐乙醇性可能是重要的注册要求。既然不是所有患者知道同时摄入控释药物形式和含乙醇的饮料的风险或者不遵循或不能遵循适当的警示、忠告或建议，任务是设计控释药物组合物以使它们的作用模式尽可能小地受乙醇存在的影响。或包衣或无包衣的常规药物组合物通常根本不耐乙醇。本发明的问题是提供耐乙醇的影响的控释药物组合物。所采用的手段对于所存在的控释药物组合物应当是通用的并且是可实施的而不实质性改变它们的已经最佳化的释放特征。所采用的手段对于新控释药物组合物的设计还应当是通用的和可实施的并且可适用于宽范围的药物活性成分。所述问题和主题是通过以下控释药物组合物解决的，所述控释药物组合物包含含有(一种或多种)药物活性成分的芯，其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述包衣层具有赋予药物活性成分的如下释放特征的效果，所述释放特征在添加有40% (ν/ν)乙醇的根据USP的缓冲介质中于 PH 1. 2和/或于ρΗ 6. 8的体外条件下耐乙醇的影响。其中耐乙醇的影响表示与无乙醇的相同介质中所确定的释放特性相比，在含有 40%乙醇的介质的影响下释放特性加速不超过20%且延缓不超过20%。其中赋予耐乙醇性的包衣层包含至少70重量％的聚合物部分a)与赋形剂部分b) 的混合物，其中所述聚合物部分a)由水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物组成，且赋形剂部分b)由如下赋形剂组成bl) 100至250重量％的非多孔型惰性润滑剂，b2) 1至35重量％的纤维素化合物，b 3)0. 1至25重量％的乳化剂和附加或可替代于b3)的，b4)0. 1至30重量％的增塑剂，其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a)的干重计算。从具有特定活性成分和希望释放特征的给定的芯出发，技术人员能够使用所述聚合物部分a)和赋形剂部分b)的组分来调节在具有乙醇的介质中介于加速和延缓的平衡以使得在有乙醇和无乙醇的介质中尽可能地接近所希望的释放特征。作为进一步的调节工具，技术人员还可以应用赋予耐乙醇性的包衣层的厚度。药物组合物根据本发明的术语药物组合物应当作广义理解。该术语包括需要应对健康权威机构审批的高标准的药物组合物以及具有较低的审批要求或根本不需要具有特定审批的药物组合物，例如所谓的医疗装置或营养制品。控释药物组合物控释药物组合物表示包含与制药可接受的膜形成聚合物和任选地与制药可接受的赋形剂配制的活性药物成分的药物组合物，其中药物组合物显示PH依赖性或非pH依赖性的可重现的释放特征。控释药物组合物的实例是即刻释放的药物组合物、肠包衣药物组合物、脉冲释放的药物组合物或持续释放的药物组合物。药物活性成分在水中或在乙醇中的溶解性分类本发明涉及根据在此引用的USP药典参照表药物活性成分在水中或在乙醇中的溶解性分类
分类一份溶质需要的溶剂份(介于15°C和25V )极易溶的少于1易溶的1至10可溶的多于10至30略溶的多于30至100微溶的多于100至1000极微溶的多于1000至10000实质上不溶的多于10000实例
药物水中的溶解性乙醇中的溶解性吗啡破υ酸盐可溶的微溶的地尔疏萆盐酸盐(diltiazem HCl )易溶的略溶的美托洛尔琥珀酸盐(metoprolol易溶的略溶的succinate)卡马西平(carbamazepine )实质上不溶的可溶的茶械(theophylline)微溶的略溶的纳洛酮(naloxone)可溶的微溶的美沙拉秦(mesalazine )极微溶的实质上不溶的根据本发明的控释药物组合物用于在乙醇中的溶解性分类为微溶的药物活性成分，如阿片类物质，例如吗啡硫酸盐，或类阿片拮抗剂，例如纳洛酮。其水中的溶解性优选地分类为可溶的。根据本发明的控释药物组合物用于在乙醇中的溶解性分类为略溶的药物活性成分，如地尔硫$ (diltiazem)、美托洛尔或茶碱。其水中的溶解性在该情况下可在易溶至微溶的范围内。根据本发明的控释药物组合物用于在乙醇中的溶解性分类为实质上不溶的的药物活性成分，如美沙拉秦(mesalazine)。其水中的溶解性在该情况下为极微溶的但可在可溶至极微溶的范围内。活性物质根据本发明的多层剂型理论上适于任何活性物质。关于常规医药制品的信息可以在参考书如German Red List或Merck Index中找到。在本发明的范围内使用的药物是意图用于人或动物体表或体内以1.治愈、减轻、预防或检测病、疾病、身体损伤或病患；2.鉴定病症、身体状态或功能或精神状态；3.替代产于人体或动物体的活性物质或体液；4.避免、消除或中和病原体、寄生虫或外源物质；或者5.影响病症、身体状态或功能或精神状态。根据本发明的配制剂适合，原则上，用于施用优选地能够作为多颗粒剂型、包含丸粒的片剂、微片剂、胶囊、囊剂、泡腾片剂或用于口服悬浮液的干粉剂的成分的任何活性药用物质或生物活性物质。治疗分类这些药物活性物质可属于一种或多种活性物质分类，如减体重剂(食欲抑制剂、 减肥剂)、抗酸剂(anti-acidosis agents)、回苏药(抗缺氧药)、镇痛药(抗风湿药)、抗蠕虫药、抗过敏药、抗贫血药、抗心律失常剂，抗生素类(抗感染药)、抗痴呆药剂(促智药)、 抗糖尿病药、解毒剂、止吐药(抗眩晕试剂)、抗癫痫药、抗出血药试剂(抗纤维蛋白溶解药和其它止血剂)、抗高血压药、抗低血糖药剂、抗低血压药剂、抗凝药、抗真菌药、抗寄生虫药剂、抗炎药、止咳药(祛痰药)、抗动脉硬化剂、浴疗剂和热疗剂、受体阻断剂、钙通道阻断剂和肾素-血管紧张素-醛留酮体系抑制剂，支气管药(止喘药)、利胆药和胆道治疗剂、胆碱能药物、肾上腺皮质激素类、皮肤药、消毒剂(抗菌药)、饮食剂(营养剂)、诊断剂和准备诊断的药剂、利尿药、促进血液循环的药剂、脱瘾剂(用于治疗成瘾的药剂)、酶抑制齐U、用于酶缺陷的制剂、转运蛋白、纤溶剂、老年病药、抗痛风制剂、感冒和流感药和咳嗽和喷嚏药、妇科药、痔疮药(直肠药)、肝脏药、催眠药(镇静药)、脑下垂体激素类、下丘脑激素类和其它调节性肽及其抑制剂、免疫调节剂、输注和标准注射液、器官灌流液、心脏药、防龋剂、牙周变性药和其它牙科制剂、冠脉制剂、轻泻药、降脂药、局部麻醉药(神经治疗剂)、 胃肠药、偏头痛药物、矿物质制剂、口服和咽喉药、肌肉松弛药、麻醉药、神经病制剂和其它亲神经性药剂、眼药、抗骨质疏松剂(钙-和骨代谢调节剂)、耳科药剂、抗帕金森药剂和其它用于锥体外束障碍的药、精神病药物、鼻科药物(窦药剂)、强壮药(补药)、甲状腺制剂、 血清、免疫球蛋白和疫苗、性激素类及其抑制剂、解痉药(抗胆碱能药)、血小板凝集抑制剂、结核药、情绪改变药剂、泌尿药、用于静脉病症的药剂、维生素类、创伤和疤痕治疗剂、细胞生长抑制剂和其它抗肿瘤药剂和保护剂、生物材料、医药合成剂。活性物质适宜活性物质的实例包括5-氨基水杨酸(salicylica cid)、阿巴卡韦 (abacayir)、阿巴瑞克(abarelix)、阿巴西普(abatac印t)、阿坎酸(acamprosate)、阿卡波糖(acarbose)、醋氯芬酸(aceclofenac)、乙酰水杨酸、阿维A (acitretin)、阿柔比星 (aclarubicin)、放线菌素(actinomycin)、阿昔洛韦(acyclovir)、阿达木单抗(adalimumab)、阿德福韦(adefovir)、阿德福韦二匹伏酯(adefovir dipivoxil)、腺苷、腺苷甲硫氨酸(adenosyl methionine)、肾上腺素、阿霉素(adriacin)、α-半乳糖苷酶、 β -阿加西酶、阿地白介素(aldesleukin)、阿来西普(alefac印t)、阿仑珠单抗 (alemtuzumab)、阿仑膦酸盐(alendronate)、阿法骨化醇(alfacalcidol)、阿夫唑嗪 (alfuzosin)、阿葡糖苷酶 α (alglucosidase alfa)、阿利吉仑(aliskiren)、阿利维 A 酸 (alitretinoin)、别嘌醇(allopurinol)、阿莫曲坦(almotriptan)、阿洛司琼 (alosetron)、阿来西普(alefac印t)、阿普唑仓(alprazolam)、前列地尔(alprostadil)、 金刚烷胺(amantadine)、安立生坦(ambrisentan)、氨溴索(ambroxol)、氨磷汀 (amifostin)、胺碘酮(amiodarone)、氨磺必利(amisulpride)、阿米替林 (amitriptyline)、氨氯地平(amlodipine)、阿莫西林(amoxicillin)、两性霉素 B (amphotericin B)、氨普那韦(amprenavir)、阿那格雷(anagrelide)、阿那白滞素 (anakinra)、阿那曲唑(anastrozole)、雄性激素、硫胺(thiamin，aneurin)、阿尼芬净 (anidulafungin)、阿扑吗啡(apomorphine)、阿瑞吡坦(aprepitant),抑肽酶 (aprotinin)、阿加曲班(argatroban)、阿立哌唑(aripiprazole)、三氧化砷、蒿甲醚 (artemether)、抗坏血酸、阿扎那韦(atazanavir)、阿替洛尔(atenolol)、阿托西汀 (atomoxetine)、阿托伐他汀(atorvastatin)、阿托西班(atosiban)、抗干眼醇、硫唑嘌呤 (azathioprine)、壬二酸、阿奇霉素(azithromycin)、氨曲南(aztreonam)、巴柳氮 (balsalazide)、巴比土酸衍生物、巴利昔单抗(basiliximab)、beclapermin、倍氯米松 (beclometasone)、bemiparin、贝那普利(benazepril)、贝尼地平(benidipine)、苯二氮卓、倍他司汀(betahistin)、倍他米松(betamethasone)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、苯扎贝特(bezafibrate)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比马前列素 (bimatoprost)、生物素、比索洛尔(bisoprolol)、比伐卢定(bivalirudin)、硼替佐米 (bortezomib)、波生坦(bosentan)、肉毒毒素(botulinum toxin)、溴莫尼定 (brimonidine)、布林唑胺(brinzolamide)、布西拉明(buci 1 lamine)、布地奈德 (budesonide)、布地品(budipine)、丁苯轻酸(bufexamac)、布美他尼(bumetanide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、安非他酮(bupropion)、butizine、降 丐素(calcitonin)、 丐、 丐拮抗剂、坎地沙坦(candesartan)、卡培他滨(capecitabine)、卡托普利(captopril)、卡马西平(carbamazepine)、卡贝缩宫素(carbetocin)、卡比多巴(carbidopa)、卡怕 (carboplatin)、卡谷氨酸(carglumic acid)、卡维地洛(carvedilol)、卡泊芬净 (caspofungin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢轻氨节(cefadroxil)、头孢氨节(cefalexin)、 头孢菌素(c印halosporin)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢吡月亏 (cef印ime)、头孢克月亏(cefixime)、头孢替安(cefotiam)、头孢唑兰(cefozopran)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢曲松(ceftriaxon)、头孢呋辛(cefuroxime)、塞来考昔(celecoxib)、 cepecitabine、西立伐他汀(cerivastatin)、西替利嗪(cetirizine)、西曲瑞克 (cetroreiix)、西妥昔单抗(cetuximab)、西维美林(cevimeline)、鹅去氧胆酸 (chenodeoxycholic acid)、绒促性素(choriogonadotropin)、环索奈德(ciclesonide)、环胞素(cyclosporine)、西多福韦(cidofovir)、西司他丁(cilastatin)、西洛他唑 (cilostazol)、西咪替丁 (cimetidine)、西那卡塞特(cinacalcet)、环丙沙星 (ciprofloxacin)、顺钼(cisplatin)、西酞普兰(citalopram)、克拉屈滨(cladribine)、克拉霉素(clarithromycin)、克拉维酸(clavulanic acid)、克林霉素(clindamycin)、氯倍他索(clobetasol)、氯丁替诺(clobutinol)、氯法拉滨(clofarabine)、可乐定 (clonidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、钴胺素、可待因(codeine)、咖啡因(caffeine)、考来维仓(colesevelam)、考来烯胺(cholestyramine)、复方新诺明(cotrimoxazole)、色甘酸(cromoglicic acid)、色甘酸(cromolyn)> 香豆素(coumarin)、环磷酉先胺 (cyclophosphamide)、环胞素(cyclosporine)、环丙孕酮(cyproterone)、半胱胺 (cysteamine)、半胱氨酸(cysteine)、阿糖胞苷(cytarabine)、达比加群酯 (dabigatranetexilate) >(dacIizumab)、iilMHtT (dalfopristine)、iiJPH1F
素(danaparoid)、达喊唾(dapiprazole)、达托霄素(daptomycin)、达贝泊汀 (darbepoetin)、达非那新(darifenacin)、达声那韦(darunavir)、达沙替尼(dasatinib)、 去铁酮(deferiprone)、地拉罗司(deferasirox)、地昔帕明(desipramine)、地西卢定 (desirudin)、地洛他定(desloratadine)、去氨力口压素(desmopressine)、去氧孕烯 (desogestrel)、地奈德(desonide)、右布洛芬(dexibuprofen)、右酮洛芬 (dexketoprofen)、右雷佐生(dexrazoxane)、地西泮(diazepam)、代勃特明 α (dibotermin alfa)、双氯芬酸(diclofenac)、去羟肌苷(didanosine)、双胼屈嗪(dihydralazine)、地尔硫萆(diltiazem)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二甲亚砜(二甲基 sulfoxide)、二甲硅油 (dimethicone)、特戊酰氧甲基(dipivoxil)、双嘧达莫(dipyridamole)、disoproxil、丙吡月安(disopyramide)、 divalproex^ ^ H ftk ^ (docetaxel)、二 + 二；^ _1_ 酉享、$目 3 (dolasetron)、多潘立酮(domperidone)、多奈哌齐(don印ezil)、多巴胺(dopamine)、阿法链道酶(dornase alfa)、多佐胺(dorzolamide)、多沙唑嗪(doxazosine)、度骨化醇 (doxercalciferol)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicine)、多西拉敏 (doxylamine)、屈大麻酚(dronabinol)、氟哌利多(droperidol)、屈螺酮(drospirenone)、 屈曲克凝 α (drotrecogin alpha)、度洛西汀(duloxetine)、度他雄胺(dutasteride)、依巴斯汀(ebastine)、依卡倍特(ecabet)、益康唑(econazole)、依库珠单抗(eculizumab)、 依法珠单抗(efalizumab)、依法韦仑(efavirenz)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、依来曲普坦(eletriptan)、依美斯汀(emedastine)、恩曲他滨(emtricitabine)、依那普利 (enalapril) > encepur> enfurvirtide、依i若月干素(enoxaparin) >Mftk^iK (entacapone) > 恩替卡韦(entecavir)、依帕司他(epairestat)、麻黄碱(ephedrine)、依匹斯汀 (epinastine)、肾上腺素(epinephrine)、表柔比星(epirubicine)、依普禾丨J 酮 (eplerenone)、依泊汀(epoetin)、依普洛沙坦(eprosartan)、依他 疑血素 α (eptacog alfa)、依替巴肽(印 tifibatide)、依托特明 α (印 toterminalfa)、厄洛替尼(erlotinib)、 厄他培南(ertapenem)、依他普仓(escitalopram)、艾美拉唑(esom印razole)、雌二醇、雌性激素、依那西普(etanercept)、乙水杨胺(ethenzamide)、炔雌醇、依托芬那酯 (etofenamate)、依托贝特(etofibrate)、乙羟茶碱(etofylline)、依托孕烯 (etonogestrel)、依托泊昔(etoposide)、艾托考昔(etoricoxib)、依维莫司 (everolimus)、依西美坦(exemestane)、艾塞那肽(exenatide)、依泽麦布(ezetimibe)、泛昔洛韦(famciclovir)、法莫替丁(famotidine)、表阿霉素(farmorubicin)、法罗培南达洛酯(faropenem daloxate)、联苯乙酸(felbinac)、非洛地平(felodipine)、非诺贝特 (fenofibrate)、芬太尼(fentanyl)、芬替康唑(fenticonazole)、非索非那定(fexofenadine)、非格司亭(f ilgastrim)、非那雄胺(finasteride)、氟康唑 (fluconazole) > 氟达拉滨(fludarabine) > 氟桂禾丨J 嗪(flunarizine)、氟米龙 (fluorometholone)> 氟尿啼唆(fluorouracil)> 氟西汀(fluoxetine)> 氟口比汀 (flupirtine)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟他胺(f lutamide)、氟替卡松(fluticasone)、 氟伐他汀(f luvastatin)、氟伏沙明(f luvoxamine)、促滤泡素(follitropin)、叶酸、甲吡唑(fomepizole)、福米韦生(fomivirsen)、fondaparinux、福莫特罗(formoterol)、呋山那韦(fosamprenavir)、福沙匹坦普胺(fosaprepitant dimeglumine)、fosfomicin、福辛普利(fosinopril)、夫罗曲坦(frovatriptan)、氟维司群(fulvestrant)、呋塞米 (furosemide)、夫西地酸(fusidic acid)、加巴喷丁 (gabapentin)、钆贝酸盐 (gadobenate)、轧贝酸(gadobenic acid)、轧布酉享(gadobutrol)、轧双胺(gadodiamide)、 钆喷酸(gadopentetic acid)、加兰他敏(galantamine)、戈洛帕米(gal Iopami 1)、戈硫酯酶(galsulfase)、更昔洛韦(ganciclovir)、加尼瑞克(ganirelix)、加替沙星 (gatifloxacin)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉非贝齐 (gemfibrozil)、庆大霉素(gentamicin)、吉哌隆(g印irone)、促孕素、孕二烯酮、银杏、格拉默(glatiramer)、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲 (glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、高血糖素(glucagon)、葡糖醇、氨基葡萄糖 (glucosamine)、谷胱甘肽(glutathione)、格列本脲(glyburide)、甘油、三硝酸甘油、糖苷抗生素类、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司琼(granisetron)、格帕沙星(gr印afloxacin)、 胍乙啶(guanethidine)、促旋酶(gyrase)抑制剂、卤泛群(halofantrine)、氟哌啶醇 (haloperidol)、氯化高铁血红素(haemin)、作为口服抗糖尿病药的脲衍生物、肝素 (h印arin)、强心苷(cardiacg lycosides)、透明质酸、胼屈嗪(hydralazine)、氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)、基奥美拉P坐(hydroxy omeprazole) ^ (hydroxyzine) >Τ" 丘脑激素类、伊班膦酸(ibandronic acid)、ibritumomab、布洛芬(ibuprofen)、伊达比星 (idarubicin)、艾度硫酸酯酶(idursulfase)、ifliximab、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊洛前列素(iloprost)、伊马替尼(imatinib)、咪达普利(imidapril)、伊米苷酶 (imiglucerase)、亚胺培南(imipenem)、丙米嗪(imipramine)、咪喹莫特(imiquimod)、弗地那韦(indinavir)、吲哚美辛(indometacin)、吲哚拉明(indoramin)、英利昔单抗 (infliximab)、甘精胰岛素制剂(insulin glargin)、胰岛素(insulin)、干扰素 (interferon)、白细胞介素、碘海醇(iohexol)、碘帕醇(iopamidol)、碘普胺(iopromide)、 碘沙考(iosarcol)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、厄贝沙坦(irbesartan)、伊立替康(irinotecan)、异康唑(isoconazole)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、异山梨醇 (isosorbide)、伊曲康唑(itraconazole)、伊伐布雷定(ivabradine)、碘、小连翘属植物、 钾盐、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮替芬(ketotifen)、拉西地平 (Iacidipine)、拉米夫定(Iamivudine)、拉莫三嗪(Iamotrigine)、兰瑞酞(Ianreotide)、 兰索拉唑(lansoprazole)、镧碳酸盐(酯)、拉罗尼酶(laronidase)、拉坦前列素 (Iatanoprost)、来氟米特(Ieflunomide)、来那度胺(Ienalidomide)、来匹卢定 (Iepirudin)、乐卡地平(Iercanidipine)、来普立宁(Ieteprinim) > JfeftR^ (Ietrozole)、 亮丙立德(Ieuprolide)、左醋美沙朵(Ievacetylmethadol)、左氧氟沙星(Ievafloxacin)、 左乙拉西坦(Ievetiracetam)、左布比卡因(Ievobupivacaine)、左卡巴其Jf汀(Ievocabastin)、左西替利嗪(Ievocetirizine)、左旋多巴(Ievodopa)、左羟丙哌嗪 (Ievodropropizine)、左氧氟沙星(Ievofloxazine)、左美沙酮(Ievomethadone)、左炔诺孕酮(Ievonorgestrel)、左甲状腺素(Ievothyroxine)、利考非隆(Iicofelone)、利多卡因 (Iidocaine)、利马前列素(Iimaprost)、利奈唑胺(Iinezolid)、碘塞罗宁 (Iiothyronine)、脂酮酸、赖诺普利(Iisinopril)、利舒脲(Iisuride)、洛度沙胺 (Iodoxamide)、洛非帕明(Iofepramine)、洛美沙星(Iomefloxacin)、洛莫司汀 (Iomustine)、洛哌丁胺(loperamide)、洛匹那韦(Iopinavir)、氯雷他定(Ioratadine)、氯诺昔康(Iornoxicam)、氯沙坦(Iosartan)、氯替泼诺依碳酸酯(loteprednol etabonate)、 洛伐他汀(Iovastatin)、洛索洛芬(Ioxoprofen)、本芴醇(Iumefantrine)、芦米考昔 (Iumiracoxib)、促黄体素(Iutropin)、镁、大环内酯(macrolide)抗生素类、锰福地吡 (mangafodipir)、马尼地平(manidipine)、马普替林(maprotiline)、马拉韦罗 (maraviroc)、马沙骨化醇(maxacalcitol)、甲苯达唑(mebendazole)、美贝维林 (mebeverine)、美卡舍明(mecasermin)、美克洛嗪(meclozine)、甲芬那酸(mefenamic 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calcium)、萘呋胺(naftidrofuryl)、纳布啡(nalbuphine)、纳洛酮(naloxone)、萘普生 (naproxen)、J|3拉曲坦(naratriptan)、J|3可丁(narcotine)、男|3他珠单抗(natalizumab)、 那他霉素(natamycin)、那格列奈(nateglinide)、苯基丁酸钠、奈必洛尔(nebivolol)、奈法唑酮(nefazodone)、奈拉滨(nelarabine)、奈非那韦(nelfinayir)、新斯的明 (neostigmine)、奈拉美生(neramexane)、奈西立肽(nesiritide)、奈韦拉平 (neyirapine)、烟酸(niacin)、尼卡地平(nicardipine)、尼麦角林(nicergoline)、尼可刹米(nikethamide)、尼可地尔(nicorandil)、烟酸、硝苯地平(nifedipine)、尼氟酸 (niflumic acid)、尼洛替尼(nilotinib)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平 (nimodipine)、尼莫唑(nimorazole)、尼莫司汀(nimustine)、尼索地平(nisoldipine)、尼替西农(nitisinone)、诺孕曲敏(norelgestromin)、诺氟沙星(norfloxacin)、诺其Jf卡品 (noscapin)、安乃近(novaminsulfon)、制霉菌素(nystatin)、奥曲妝(octreotide)、氧氟沙星(ofloxacin)、奥曲肽(octreotride)、奥氮平(olanzapine)、奥美沙坦(olmesartan)、 奥洛他定(olopatadine)、奥沙拉秦(olsalazine)、奥马珠单抗(omalizumab)、奥美拉唑 (omeprazole)、奥莫康唑(omoconazole)、昂丹司琼(ondansetron)、奥利司他(orlistat)、 奥塞米韦(oseltamivir)、氧头孢烯(oxac印hem)、奥沙西罗(oxaceprol)、苯唑西林 (oxacillin)、奥沙利钼(oxaliplatin)、奥沙普秦(oxaprozin)、奥卡西平 (oxcarbazepine)、奥昔康唑(oxiconazole)、轻考酮(oxycodone)、轻甲唑啉 (oxymetazoline)、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、帕潘立酮 (paliperidone)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕尼培南 (Panipenem)、帕尼单抗(panitumumab)、泮托拉唑(pantoprazole)、泛酸、对乙酰氨基酚 (paracetamol)、副甲状腺激素、帕瑞考昔(parecoxib)、帕立骨化醇(paricalcitol)、帕罗西汀(paroxetine)、培力口他尼(pegaptanib)、培门冬酶(pegaspargase)、pegfilgrastrim、 聚乙二醇化干扰素(peginterferon)、培美曲塞(pemetrexed)、喷昔洛韦(penciclovir)、 青霉素(口服)、喷他佐辛(pentazocine)、喷替茶碱(pentifylline)、己酮可可碱 (pentoxifylline)、肽抗生素类、全氟丙烷(perflutren)、培哚普利(perindopril)、奋乃静(perphenazine)、哌替啶(pethidine)、植物提取物、安替比林(phenazone)、非尼拉敏 (pheniramine)、盼噻嗪(phenothiazines)、芬赛林(phenserine)、保泰松 (phenylbutazone)、苯基丁酸、苯妥英(phenytoin)、叶绿醌、吡西卡尼(pilsicainide)、吡美莫司(pimecrolimus)、匹莫齐特(pimozide)、吲哚洛尔(pindolol)、吡格列酮 (pioglitazone)、哌拉西林(piperacillin)、哌嗪、卩比拉西坦(piracetam)、哌仑西平 (pirenz印ine)、吡贝地尔(piribedil)、吡吲哚(pirlindole)、吡罗昔康(pifoxicam)、卟吩姆(porfimer)、泊沙康唑(posaconazole)、普拉克索(pramipexole)、普兰林肽 (pramlintide)、普仓司特(pranlukast)、普伐他汀(pravastatin)、哌唑嗪(prazosin)、普瑞巴林(pregabalin)、普鲁卡因(procaine)、丙嗪(promazine)、丙酸衍生物、丙哌维林 (propiverine)、丙泊酚(propofol)、普萘洛尔(propranolol)、异丙安替比林 (propyphenazone)、前列腺素、丙硫异烟胺(protionamide)、丙轻茶碱(proxyphylline)、 吡哆醇、喹硫平(quetiapine)、喹那普利(quinapril)、奎奴普丁(quinupristin)、雷贝拉唑(rabeprazole)、消旋卡多曲(racecadotril)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉替拉韦 (raltegravir)、雷米普禾丨J (ramipril)、雷珠单抗(ranibizumab)、雷尼替丁(ranitidine)、 雷诺嗪(ranolazine)、雷沙吉兰(rasagiline)、拉布立酶(rasburicase)、瑞波西汀 (reboxetine)、瑞格列奈(repaglinide)、瑞普特罗(reproterol)、利舍平(reserpine)、瑞他莫林(retapamulin)、视黄醇、revofloxacin、利巴韦林(ribavirin)、核黄素、利福平 (rifampicin)、利福昔明(rifaximin)、利鲁唑(riluzole)、利美索龙(rimexolone)、利莫纳班(rimonabant)、利塞膦酸盐(risedronate)、利培酮(risperidone)、利托那韦 (ritonavir)、利妥昔单抗(rituximab)、利凡斯的明(rivastigmine)、利扎曲普坦 (rizatriptan)、罗非考昔(rofecoxib)、罗匹尼罗(ropinirole)、罗哌卡因 (ropivacaine)、罗格列酮(rosiglitazone)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、罗替伐汀 (rotigotine)、罗沙替丁 (roxatidine)、罗红霉素(roxithromycin)、卢非酰胺(rufinamide)、螺可吉宁(ruscogenin)、芦丁(rutoside)、沙巴草(sabadilia)、沙丁胺醇 (salbutamol)、水杨酸(salicylic acid)、沙美特罗(salmeterol)、沙康唑 (saperconazole)、沙格司亭(sargramostim)、甲状腺激素类、东茛菪碱(scopolamine)、司来吉兰(selegiline)、舍他康唑(sertaconazole)、舍吲哚(sertindol)、舍曲林 (sertraline)、司维拉姆(sevelamer)、七氟烧(sevofluran)、西布曲明(sibutramine)、 sildenafil、硅酸盐、辛伐他汀(simvastatin)、西罗莫司(sirolimus)、西格列汀 (sitagliptine)、西他生坦(sitaxentan)、谷甾醇(sitosterol)、西维来司他 (sivelestat)、索禾丨J那新(solifenacin)、生长激素(somatropin)、索拉非尼(sofafenib) > 索他洛尔(sotalol)、司谷氨酸(spagluminic acid)、司氟沙星(sparf loxacin)、大观霉素 (spectinomycin)、螺旋霉素(spiramycin) > 螺普禾丨J (spirapril) > 螺内酉旨 (spironolactone)、司他夫定(stavudine)、司替戊酉享(stiripentol)、链霉素 (streptomycin)、雷尼酸银(strontium ranelate)、硫糖招(sucralfate)、舒芬太尼 (sufentanil)、舒巴坦(sulbactam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、磺酰胺、舒必利 (sulpiride)、舒他西林(sultamicillin)、舒噻美(sultiame)、舒马普坦(sumatriptan)、 舒尼替尼(sunitinib)、氯琥拍胆碱(suxamethonium chloride)、他克林(tacrine)、他克莫司(tacrolimus)、他达拉非(tadalaf il)、他氟前列素(tafluprost)、taliolol、他沙利定(talsaclidine)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦洛新(tamsulosin)、坦度螺酮 (tandospirone)、他索纳明(tasonermin)、他扎罗汀(tazarotene)、三 P坐巴坦 (tazobactam)、替力卩氟(tegafur)、替加色罗(tegaserod)、替比夫定(telbivudine)、泰利霄素(telithromycin)、替米沙坦(telmisartan)、替莫普利(temocapril)、替莫泊芬 (temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替那拉唑 (tenatoprazole)、替奈普 Bl (tenecteplase)、替尼泊昔(teniposide)、替诺福韦 (tenofovir)、替诺昔康(tenoxicam)、特拉唑嗪(terazosin)、特比萘芬(terbinafine)、特布他林(terbutaline)、特非那定(terfenadine)、特立帕肽(teriparatide)、特利加压素 (terlipressin)、特他洛尔(tertatolol)、辜丽(testosterone)、 丁苯 β 嚷 (tetrabenazine) > 0 ^F (tetracycline) > 0 S1 # (tetryzoline) > # ^ fi (tezosentan)、可可碱(theobromine)、茶碱(theophylline)、甲巯咪唑(thiamazole)、硫胺、塞替派(thiot印a)、凝血酶(thrombin)、促甲状腺素α (thyrotropin alfa)、甲状腺素 (thyroxine)、噻加宾(tiagabine)、硫必利(tiapride)、替勃龙(tibolone)、噻氯匹定 (ticlopidine)、替吉环素(tigecycline)、替利定(tilidine)、噻吗洛尔(timolol)、替硝唑(tinidazole)、噻康唑(tioconazole)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、tiotropium、噻克索酮 (thioxolone)、替拉那韦(tipranavir)、替罗非班(tirofiban)、替罗拉胺(tiropramide)、 替扎尼定(tizanidine)、妥布霉素(tobramycin)、生育酚α/β/Υ/δ、妥拉唑林 (tolazoline)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、托卡朋(tolcapone)、托萘酯(tolnaftate)、托哌酮(tolperisone)、托特罗定(tolterodine)、托吡酯(topiramate)、托泊替康 (topotecan)、托拉塞米(torasemide)、曲贝替定(trabectedin)、曲马朵(tramadol)、曲马唑啉(tramazoline)、群多普禾Ij (trandolapril)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲匹地尔(trapidil)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲伏前列素(travoprost)、曲唑酮 (trazodone)、trepostinil、曲安西龙(triamcinolone)、氨苯噪唆(triamterene)、三氟哌多(trifluperidol)、曲氟尿苷(trifluridine)、曲磷胺(trofosfamide)、曲美他嗪 (trimetazidine)、甲氧苄啶(trimethoprim)、曲米帕明(trimipramine)、曲批那敏 (tripelennamine)、曲普利啶(triprolidine)、替罗非班(tirofiban),曲金刚胺 (tromantadine)、氨丁三酉享(trometamol)、托烧(tropalpin)、曲伐沙星(trovaf loxacin) > 曲克芦丁(troxerutin)、胰蛋白酶(trypsin)、妥洛特罗(tulobuterol)、酪胺、短杆菌素 (tyrothricin)、乌拉地尔(urapidil)、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)、熊去氧胆酸 (ursodiol)、伐昔洛韦(valaciclovir)、伐地考昔(valdecoxib)、缬更昔洛韦 (valganciclovir)、丙戊酸(valproic acid)、缴沙坦(valsartan)、万古霉素 (vancomycin)、伐地那非(vardenafil)、伐尼克兰(vareniclin)、维库氯铵(vecuronium chloride)、文拉法辛(venlafaxine)、维拉中白米(verapamil)、维替泊芬(vett印orfin)、阿糖腺苷(vidarabine)、氨己烯酸(vigabatrin)、维格列汀(vildagliptin)、维洛沙秦 (viloxazine)、长春喊(vinblastine)、长春胺(vincamin)、长春新喊(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春西丁(vinpocetine)、维喹地尔 (viquidil)、伏格列波糖(voglibose)、伏立康唑(voriconazole)、华法林(warfarin)、尼克占替诺(xantinol nicotinate)、希美力口群(ximelagatran)、希中白胺(xipamide) 特(zafirlukast)、扎西他滨(zalcitabine)、扎来普隆(zal印Ion)、扎那米韦 (zanamivir)、齐考诺月太(ziconotide)、齐多夫定(zidovudine)、齐拉西酮(ziprasidon)、 唑来膦酸(zoledronic acid)、佐米曲(zolmitriptan)、唑吡坦(Zolpidem)、唑尼沙胺 (zonisamide)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)等。如果希望，活性物质还可以它们的药物使用盐或具有可比(如果必要，略微改变的作用谱)的化学衍生物的形式使用，并且在手性活性物质的情况下，旋光异构体和外消旋混合物或非对映异构的混合物都是可以使用的。如果希望，本发明的化合物还可以包括两种或更多种活性药用物质。赋予耐乙醇性的包衣层术语赋予耐乙醇性的包衣层表示芯上的包衣，包含药物活性成分，其中所述包衣包含至少70、至少80、至少90、至少95、至少99或100重量％的聚合物部分a)和赋形剂部分b)的混合物，其中所述聚合物部分a)由水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物组成和赋形剂部分b)由如下赋形剂组成bl) 100至250、110至240、150至220重量％的非多孔型惰性润滑剂，b2) 1至35、2至30、5至观或15至25重量％的纤维素化合物，b3)0. 1至25,0. 8至20、1至15或5至12重量％的乳化剂和附加或可替代于b3) 的，b4)0. 1至30、1至25、2至22或5至15重量％的增塑剂其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a)的干重计算。所述聚合物部分a)和赋形剂部分b)是彼此均勻混合的。针对乙醇影响的耐性耐乙醇性药物配制剂是具有不受乙醇的存在显著影响的释放动力学的配制剂。在不久的将来耐乙醇性可能是重要的注册要求。包衣或无包衣的常规药物组合物针对醇通常是根本不耐的。令人惊奇地发现如果将根据本发明的包含赋予耐乙醇性的包衣层的包衣施涂至即刻释放的药物组合物、持续释放的药物组合物、肠包衣药物组合物或脉冲释放的药物组合物的芯，这些包衣提供可接受的耐醇性。耐乙醇性配制剂有时也称为rugged配制剂。针对乙醇影响的耐性(耐乙醇性药物配制剂)定义为在添加有40% (ν/ν)乙醇的根据USP的缓冲介质中于PH 1.2和/或于PH 6. 8的体外条件下测定的释放特征，与无乙醇的相同介质中所确定的释放特性相比，在含有40%乙醇的介质的影响下加速不超过20%， 优选不超过10 %，且延缓不超过20 %，优选不超过10 %。一般而言，释放特征的加速比延缓更危险。因此，释放特征加速的上限优选不超过10%，更优选不超过5%，甚至更优选根本没有释放特征的加速。取决于特定的药物组合物，USP测试的可应用条件会变化，例如如果不得不用桨式或篮式法或者搅拌不得不在50、100或150rpm。对于耐乙醇性的测定，只要针对特定药物组合物的相关测试和有无乙醇的测试条件是相同的，将何种USP测试应用于特定药物组合物是无关紧要的。在本发明的意义中，针对乙醇影响的耐性应当在活性成分释放的可期待有意义的结果的相关时段内测定。所述有意义的选择的时段从或介于10至80%的在无乙醇的介质中释放的总剂量。在该时段，针对乙醇影响的耐性应当以η的数目为至少η = 3，但优选地多于3，例如η = 4、5、6、7、8、9、10、11或12均勻分布的测试点进行测定。有意义的所选择的测试点的数目取决于从或介于10至80%的总剂量释放的释放特征的总的时段。时段越长可有意义地选择的均勻分布的测试点越多。第一个测试点应当是在10%的释放点之时或之后的第一个完整小时或半小时的时间点。最后的测试点应当是在80%释放点之时或之前的最后一个完整小时或半小时的时间点。其它测试点应当是在10和80%释放相或之内的中间(n = 3)或均勻分布的(η > 3)的整小时或半小时的时间点。加速或延缓的百分比通过η值的算术平均值(算术平均)以获得算术平均值释放。“于ρΗ 1. 2和/或于ρΗ 6. 8的体外条件下”中的术语“和/或”表示对于不同的药物组合物会有不同的有意义的条件。针对乙醇影响的耐性应当仅在活性成分释放的相关时段内测定。例如即刻释放的药物组合物将通常在少于2小时的短时段内释放活性成分。在该情况下，模拟胃液的于PH 1.2的体外条件足以用于测试。通常无需测试于ρΗ6.8。另一方面，持续释放的药物组合物具有例如6至12小时或甚至更多的小时的活性成分释放，通常在前两个小时内释放超过10%。在该情况下于PH 1.2和于PH 6. 8的体外条件下的测试是有意义的。肠包衣药物组合物被定义为于ρΗ 1. 2前两个小时内几乎没有活性成分的释放或少于10%的释放。在该情况下有意义的测试要求额外地在有和无40%乙醇的介质中2小时后于ρΗ 1.2相末测试耐乙醇性。如果于ρΗ 1.2在具有40%乙醇的介质中2小时后的释放不超过10%的总剂量，该测试可以于ρΗ 6. 8在10%至80%释放相中如上所述地继续进行。如果于PH 1.2在具有40%乙醇的介质中2小时后应当已经释放超过了 10%，该肠药物组合物被认为不耐乙醇的影响且不需要于PH 6. 8再进行测试。
1
脉冲释放的药物组合物被定义为于pH 6. 8在活性成分于脉冲相中相对短的时段 (可以是1或2小时)内释放之前显示几乎没有活性成分释放或少于10%释放的经定义的数小时(可以是4、5、或6小时)的滞后时间。在该情况下有意义的测试要求额外地在具有 40%乙醇的介质中于滞后状态末测试耐乙醇性。如果于pH 6. 8在具有40%乙醇的介质中于滞后状态末释放不超过10%的总剂量，该测试可以于pH 6. 8在10%至80%释放相中如上所述地继续进行。如果于PH 6. 8在具有40%乙醇的介质中于滞后状态末应当已经释放了超过总剂量的10%，该脉冲药物组合物被认为是不耐乙醇的影响且不需要于pH 6.8再进行测试。在40%含乙醇的介质的影响下加速或延缓的百分比通过相应的单释放值与它们所计算的算术平均的减法来计算。取自具有乙醇的介质的η释放值与取自无乙醇的介质的相应η释放值相减并且计算差值的算术平均。正结果表示释放的加速；负结果表示延缓释放。满足这些条件的控释药物组合物可被考虑为在与乙醇或含乙醇的饮料的使用相关的患者无意或瘾行为时阻碍危险的加速释放或延缓活性化合物。该情形基本与同时或相续地摄入控释药物形式一起饮用酒精饮料，以致药物形式在胃或肠中暴露于高的含乙醇的介质。然而，本发明的目的明确地不是刺激、促进或使得与延缓-释放药物形式一起消费含乙醇的饮料成为可能，而是缓和或避免故意的或无意的误用或滥用的可能的致命结^ ο计算实施例1 如果由在具有乙醇的介质和无乙醇的介质中的活性成分释放计算的算术平均为 8% (=正8%)，则由乙醇的影响引起8%的加速。在该情况下控释药物组合物被认为是耐乙醇影响的，因为在不超过20 %加速的限度内。计算实施例2 如果由在具有乙醇的介质和无乙醇的介质中的活性成分释放计算的算术平均为负23%，则由乙醇的影响引起23%的延缓。在该情况下控释药物组合物不被认为是耐乙醇影响的，因为在不超过20%延缓的限度外。测量方法释放的活性成分的百分比量的测量可以通过在线UV光谱于适于各活性化合物的波长进行。HPLC测定也是可能的。所述方法对于本领域技术人员是熟悉的。活性成分的释放可根据USP测定，特别是USP 32-NF27, General Chapter<711>， Dissolution, Apparatus 2 (篮法)，Method<724> "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General, General Drug Release Standard，，，方法 B (lOOrpm，37°C ), I 型篮,具有以下变动将上述药物形式于PH 1. 2用0. IN HCl介质或者于pH 6. 8用相应于人造肠介质的磷酸盐缓冲剂(欧洲药典(EP))测试前2小时。使用介质中的40%乙醇(ν/ν)进行在含乙醇的含水介质中的测试。如果适当的或对于特定的控释药物组合物所需要的，取决于所包括的活性成分和释放形式的类型和大小(小或大的丸粒或小或大的片剂)，与篮法不同桨法可以采用50、100或150rpm。芯
根据本发明的控释药物组合物包含含有药物活性成分的芯且其可以是无包衣的丸粒或经包衣的丸粒。术语丸粒应当就此包括可以被理解为大尺寸丸粒的颗粒和片。无包衣的丸粒作为芯所述芯可包含无包衣的中性载体丸粒，例如中性空白丸芯(non-pareilles)，其上活性成分被粘结在粘合剂中，如乳糖或聚乙烯吡咯烷酮。所述芯可备选地，包含以无包衣的其中结合活性成分的聚合物基质的形式的无包衣的丸粒。所述芯可包含由结晶化的活性成分构成的无包衣的丸粒。在芯为无包衣的丸粒的情况下，所述具有赋予耐乙醇性的包衣层的包衣具有首先为药物组合物提供所希望的释放性质的功能和其次针对乙醇的影响提供耐性的功能。包衣丸粒作为芯所述芯可包含含有药物活性成分的包衣丸粒。所述包衣丸粒可以是易于配制的或商购可得的药物组合物，其应当被赋予耐乙醇性的包衣层包衣以致赋予所包含的药物活性成分的释放特性耐乙醇的影响。所述包衣丸粒可以是即刻释放的药物配制剂。所述包衣丸粒可以是持续释放的药物配制剂。所述包衣丸粒可以是肠包衣药物配制剂。在芯为包衣丸粒的情况下，所述具有赋予耐乙醇性的包衣层的包衣具有提供抵消乙醇的影响以致保持原有的释放特征在可接受的加速或延缓的经定义的限度内实际上没有改变的功能。包衣或无包衣的片作为芯所述芯可以是包衣或无包衣的片，优选地在一个方向上具有1 50或10 25mm 的尺寸或长度。所述片可例如具有球、球体、盘或鱼雷形。优选肠包衣(耐胃性)片可用作
-I-H心。包衣工艺本发明揭示了通过喷雾工艺优选流化床喷雾包衣用赋予耐乙醇性的包衣层包衣含有活性成分的无包衣或经包衣的芯用于制备控释药物组合物的方法。无包衣的丸粒的芯的丸粒化无包衣的丸粒的芯可以在丸粒化工艺中制造。整圆的、具有或不具有中性载体的包含活性成分的丸粒被制造出来。整圆的、具有或不具有中性载体的包含活性成分的底物被制造出来。在流化床处理器方法的情况下，液体可施涂于安慰剂丸粒或其它适宜的载体材料，溶剂或抗沉降剂被蒸发。根据制备工艺，可添加干燥步骤。喷雾步骤和随后的干燥可重复数次直至完全施涂了所意图的药物活性成分的量。备选地，湿法挤出、熔融挤出、喷雾干燥、熔融造粒或湿法造粒可用于制造无包衣的丸粒。所述活性成分原则上被带入有机溶剂或水并混合。为了保证混合物的可喷雾性的满意度，通常有必要配制具有相对低粘度的混合物。添加清洁剂，例如Tween，以0. 1至20、 优选0. 5至10重量％的浓度，可有利于表面张力的降低。在活性成分之外，所述喷雾悬浮液可包含其它药物赋形剂粘合剂如乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，保湿剂，崩解助剂，崩解剂，淀粉及其衍生物，糖增溶剂或其它。适当的施涂工艺例如已知于Bauer，Lehmann, Os terwald, Rothgang ‘‘ UberZOgene Arzneiformen ‘‘[经包衣药物形式 Jffissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Chap. 7, pp. 165—196。
从教科书中本领域技术人员已知更多的细节。参见，例如-Voigt, R. (1984) Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [制药学工艺教禾斗书]；Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basle。-Sucker，H.，Fuchs, P.，Spei ser，P. :Pharmazeutische Technologie [制药学工艺]，George Thieme Verlag Stuttgart (1991)，特别是 15 和 16 章，pp. 626-642。-Gennaro, Α.，R. (Edi tor)，Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co. , Easton Pennsylvania(1985), Chapter 88,pp.1567一1573。-List，P. H. (1982) :Arzneiformenlehre[药物形式理论]，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart0丸粒芯可通过如转子凝聚、沉淀或喷雾工艺的方法整圆。特别是超声涡喷雾工艺可被应用以获得尚无包衣的丸粒芯的定义大小，例如100-5000 μ m。这具有全部芯体积可用于负载活性成分的优点。活性成分的负载相对于具有惰性芯的实例可由此再度被提高。直接压缩的工艺可用于制造微片芯。在药物活性成分之外，无包衣的丸粒芯可包含其它药物赋形剂粘合剂如乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，保湿剂，崩解助剂，崩解剂，淀粉及其衍生物，糖增溶剂或其它。包衣丸粒剂根据本发明的控释药物组合物，其特征在于赋予耐乙醇性的包衣层基于芯的重量计算以至少2、至少3、至少4、至少5、优选地10至500重量％的量存在。所述控释药物组合物可优选地以具有总体平均直径100-5000 μ m、优选100至 2000、最优选300至1000 μ m的包衣丸粒(芯)剂、微片剂的形式存在。根据本发明的控释药物组合物以具有总体介于100至700 μ m的范围内的平均直径、优选超过200 μ m或超过500 μ m或者在介于250和400 μ m的范围内的包衣丸粒(芯) 剂的形式存在。根据本发明的控释药物组合物以具有总体平均直径介于1400至5000 μ m、优选地 1500至4000、最优选地1800至3500 μ m的范围内的微片剂或片剂的形式存在。当包衣丸粒(芯)具有介于100至700μπι范围内、优选超过200μπι或超过500μπι 或在介于250和400 μ m范围内的总体平均直径，赋予耐乙醇性的包衣层基于芯的重量计算可以至少20、至少30、至少50、至少100重量％的量存在。当包衣丸粒(芯)具有介于1400至5000 μ m范围内、优选超过2000 μ m或超过 2500 μ m或者介于2500和3500 μ m范围内的总体平均直径，包衣层应当基于芯的重量计算以至少10、至少20、至少30重量％的量存在。微片剂在实现本发明时可以提供微片剂，例如以1至5mm的尺寸，具有赋予耐乙醇性的包衣层。片剂在实现本发明时可以提供片剂，例如以1至50mm的尺寸，具有耐胃性和耐乙醇性包衣。聚合物部分a)所述聚合物部分a)由一种或多种水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物组成。优选地所述聚合物部分a)基于芯的重量计算以至少3.0、至少3. 2、至少3. 5、 至少9、至少15、至少25、至少35重量％的量存在。水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物术语水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物无须表示一种聚合物或共聚物 al)。术语水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物表示一种或多种聚合物或共聚物 al)的意义。术语水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物表示囊括在1至14的全部PH范围内水不溶的或仅在水中可溶胀的那些聚合物或共聚物。乙烯基聚合物源自具有乙烯基基团的单体诸如(甲基)丙烯酸单体的聚合反应。所述水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物al)基于所述聚合物部分a)的干重以60 至99、75至98、80至95或85至95重量％的量存在于所述聚合物部分a)中。基本中性表示其中如果根本上可包含仅小量离子基团的聚合物。即使存在小量的离子基团，此种聚合物的物理-化学行为与没有任何离子基团的聚合物的物理-化学行为几乎相同。基本中性特别表示其中包含少于5、少于4、少于3、少于2或少于1重量％的单体残基具有阴离子型或阳离子型侧基团的聚合物。优选地水不溶性中性乙烯基聚合物或共聚物不包含任何阳离子型基团。最优选地水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物根本不包含任何离子基团并因此是中性的水不溶性乙烯基聚合物(100%中性)。由5或10重量％的含阳离子型季铵基团的单体残基构成的水不溶性(甲基)丙烯酸聚合物，例如类型EUDRAGIT RS或EUDRAGIT RL,不适于本发明的目的，因为所获得的药物组合物不足以耐40%乙醇的影响。因此包含至少ι重量％、至少2%、至少3%、至少4%或至少5重量％的单体残基具有阳离子型季铵基团的水不溶性(甲基)丙烯酸聚合物可排除于本发明的范围。一般而言，只有一种或一类水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物存在于药物组合物中。然而，还可能的是，如果适当地，两种或更多种水不溶性聚合物或共聚物或者类型的此种聚合物或共聚物彼此相邻或在混合物中存在。聚乙酸乙烯酯型水不溶性聚合物适宜的水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物可以是聚乙酸乙烯酯聚合物类或衍生自其的共聚物。水不溶性聚乙酸乙烯酯类聚合物或共聚物的实例是聚乙酸乙烯酯(PVAc， Kollicoat)、乙烯乙酸酯-乙烯吡咯烷酮-共聚物(Kollidon VA64)。水不溶性(甲基)丙烯酸系共聚物适宜的水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物可以最优选(甲基)丙烯酸系共聚物类。中性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIT NE型)中性或基本中性甲基丙烯酸酯共聚物由至少多于95重量％程度的、特别是至少 98重量％程度的、优选至少99重量％程度的、更优选100重量％程度的(甲基)丙烯酸酯单体具有中性残基，特别是C1-至C4-烷基残基。适宜的具有中性残基的(甲基)丙烯酸酯单体是，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。优选是甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。具有离子残基的甲基丙烯酸酯单体，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸，可以以少于5 重量％、优选不超过2重量％、更优选不超过1或0. 05至1重量％的小量存在。适宜的实例是由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0至少于5重量％、优选地0至2或0. 05至1重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸构成的中性或实际上中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAG IT NE型)。EUDRAGIT NE和Eudragi t 匪是由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合单元构成的共聚物。适宜的水不溶性聚合物是由多于95直至100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的 C1-至C4-烷基酯和少于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元构成的共聚物。赋形剂部分b)所述赋予耐乙醇性的包衣层还包含由如下赋形剂组成的赋形剂部分b)bl) 100至250重量％的非多孔型惰性润滑剂，1^2)1至35重量％的纤维素化合物，b3)0. 1至25重量％的乳化剂和附加或可替代于b3)的，
b4) 0. 1至30重量％的增塑剂其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a)的干重计算。所述赋形剂部分b)可由赋形剂bl)、b2)、b3)和b4)组成。所述赋形剂部分b)可由赋形剂bl)、b2)和b3)组成。所述赋形剂部分b)可由赋形剂bl)、b2)和b4)组成。在所有情况下所引用的赋形剂加至100%。惰性非多孔型润滑剂bl)赋予耐乙醇性的包衣层的所述赋形剂部分b)基于所述聚合物部分a)的干重计算包含60至250,90至240、110至230或140至220重量％的非多孔型惰性润滑剂。润滑剂(有时也称为助流剂)是制药可接受的物质，其有助于防止经聚合物包衣的芯在包衣工艺期间凝集。多孔润滑剂如硅土粉末不适于本发明的目的，多孔结构可能引起毛细作用效果以致促进含水的含醇(乙醇)介质对包衣的增强渗透。惰性表示润滑剂通常不与其它物质发生化学作用并且是不溶或仅微溶于水和/ 或乙醇。不溶或仅微溶表示1重量份溶质需要多于10重量份的溶剂。此外，惰性非多孔型润滑剂基本不影响包衣的聚合物混合物的玻璃化转变温度。不能以足够的量施用于包衣层以实现针对含乙醇的含水介质的耐性的润滑剂如单硬脂酸甘油酯(GMS)本身是不适于在本发明的意义中的。因此单硬脂酸甘油酯(GMS)在本发明的意义中是非惰性的并因此排除。所述非多孔型惰性润滑剂可以是层化的硅土组分、颜料或硬脂酸盐化合物。惰性润滑剂可以是Ca-或Mg-硬脂酸盐。惰性润滑剂可以是Ti02。最优选的是惰性非多孔型润滑剂滑石粉。在滑石粉的不同类型中，具有通过激光衍射测定的平均粒径在12至50、优选15-25 μ m范围内的滑石粉优选于具有通过激光衍射测定的平均粒径少于12 μ m的滑石粉。具有通过激光衍射测定的平均粒径在12至50、优选15-25 μ m范围内的滑石粉是优选的，因为其看来相对于芯增强赋予耐乙醇性的包衣层总量的影响(参见实施例1-6)，既然加速和延缓值两者均被观察到了(实施例1-3)。这开启了通过使用包衣的厚度作为校准工具介于加速和延缓进行精细调准的可能。当使用具有通过激光衍射测定的平均粒径少于12 μ m的滑石粉，仅观察到加速值(实施例4-6)，其允许对加速方面的精细调准而不能介于加速和延缓进行精细调准。纤维素化合物1^2)赋予耐乙醇性的包衣层的赋形剂部分b)基于所述聚合物部分a)的干重计算包含 1至35、2至30、5至观或15至25重量％的纤维素化合物W)。所述纤维素化合物优选中性纤维素化合物，更优选水溶性纤维素衍生物。中性纤维素化合物可以是纤维素的中性衍生物并可以优选纤维素的甲基醚、乙基醚或丙基醚。最优选的中性纤维素化合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、钠-羧甲基纤维素(Na-CMC)或甲基纤维素。所述纤维素化合物被考虑用于保护赋予耐乙醇性的包衣层免于被乙醇侵入。在乙醇的存在下可能发生一种封闭包衣层中的孔的膨胀。乳化剂b3)赋予耐乙醇性的包衣层的所述赋形剂部分b)基于所述聚合物部分a)的干重计算可包含0. 1至25、0.8至20、1至15或5至12重量％的乳化剂，优选非离子型乳化剂。发明人发现在包衣中添加一种或多种看来会间接改良药物组合物的耐性。推测在喷雾悬浮液中存在的清洁剂促进膜形成过程变得更完善。更完善的膜看来会比在包衣中不存在特定量的乳化剂所形成的膜更耐乙醇的影响。在包衣中不存在特定量的乳化剂所形成膜据推测比存在乳化剂所形成的膜具有稍多的孔隙。因此乳化剂在膜形成过程中的作用尽管不能完全被理解但可能相似于但不一致于施于包衣丸粒的固化过程。进一步令人惊奇的是无论乙醇是否存在于介质中看来对释放特征本身没有负面影响或变化。优选地乳化剂是失水山梨糖醇酯或失水山梨糖醇醚的聚氧化乙烯衍生物。最优选地，所述清洁剂是聚氧化乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(聚乙二醇失水山梨糖醇单油酸酯CAS注册号9005-65-6，例如Tween 80)。增塑剂b4)赋予耐乙醇性的包衣层的所述赋形剂部分b)基于所述聚合物部分a)的干重计算可包含0. 1至30、1至25、2至22或5至15重量％的(一种或多种)增塑剂。增塑剂可部分或全部地替代乳化剂组分。技术效果可能与乳化剂所产生的相似。增塑剂取决于类型(亲脂型或亲水型)和添加量，增塑剂可影响赋予耐乙醇性的包衣层的功能性。取决于所添加的量，增塑剂通过与所述聚合物混合物的聚合物的相互物理作用实现玻璃化转变温度的降低和促进膜形成。适宜的物质通常具有介于100和20000的分子量并在分子中包含一个或多个亲水基团，例如羟基、酯或氨基基团。适宜的增塑剂的实例是柠檬酸烷酯，甘油酯类，邻苯二甲酸烷酯，癸二酸烷酯，蔗糖酯类，失水山梨糖醇酯类，癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯和聚乙二醇200至12 000。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)，乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC)，癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯(DBS)。还应当提及的是于室温下通常为液态的酯，如柠檬酸酯类，邻苯二甲酸酯类，癸二酸酯类或蓖麻油。柠檬酸和癸二酸(sebacinic acid)的酯类是优选使用的。将增塑剂添加至配制剂可以按已知的方式进行，直接，加至水溶液或在混合物的热预处理之后。还可能的是采用增塑剂的混合物。其它药物赋形剂如果赋予耐乙醇性的包衣层包含少于100重量％ (可以是70、80、90、95或99重量％ )的所述聚合物部分a)和赋形剂部分b)，其可还包含直至30、直至20、直至10、直至 5或直至1重量％ (可以是30、20、10、5或1重量％)的不同于聚合物部分a)的聚合物和不同于赋形剂部分b)的赋形剂的其它药物赋形剂。因此术语其它药物赋形剂在本发明的意义中不包括水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物，非多孔型惰性润滑剂， 纤维素化合物，乳化剂或增塑剂。所述赋予耐乙醇性的包衣层和其它赋形剂加至100%。所述其它赋形剂不实质性赋予或影响或与归因于聚合物部分a)和赋形剂部分b)的混合物的赋予耐乙醇性的效果反应。此种其它赋形剂可以是例如色素。最优选在赋予耐乙醇性的包衣层不存在其它药物赋形剂。在药学中常规的其它药物赋形剂有时也指常规添加剂，优选在制备颗粒或粉末期间被加入到本发明的配制剂。当然，始终必要的是所有采用的赋形剂或常规添加剂是毒理学可接受的和可用的，特别是在药物中对于患者无风险的。在以上提及的框架内所采用的量和在药学中用于药物包衣的其它药物赋形剂对于技术人员是熟悉的。在药学中常规的可能的其它药物赋形剂的实例可以是例如抗氧化剂、孔形成剂、光泽剂、芳香物质或调味剂。它们可用作工艺助剂并意图确保可靠的且可重现的制备过程和良好的长期贮存稳定性或者它们实现药物形式中其它有利的性质。其它药物赋形剂可以在通过喷雾工艺实施包衣之前添加至赋予耐乙醇性的包衣层制剂。多颗粒药物形式根据本发明的控释药物组合物可具有在多颗粒药物形式中包含丸粒的形式，例如以压片剂、胶囊、囊剂、泡腾片剂或可重构的粉末的形式。顶层包衣(Top Coats)和次层包衣(Sub Coats)根据本发明的控释药物组合物进一步用次层包衣和/或顶层包衣装配或包衣。次层包衣可位于芯和控制药物活性物质释放的包衣层(控制层)之间。次层包衣可具有将芯的物质隔离于可以是彼此不兼容的控制层的物质的功能。所述次层包衣基本上不影响释放特性或耐乙醇性。次层包衣优选基本上是水溶性的，例如其可由物质如羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为成膜剂组成。所述次层包衣层的平均厚度非常薄，例如不超过 15 μ m、优选不超过10 μ m。顶层包衣可以存在并优选基本上是水溶性的。顶层包衣可具有染色药物形式或在贮存期间避免环境例如湿气的影响。所述顶层包衣可以由粘合剂组成，例如水溶性聚合物如多糖或HPMC，或者糖化合物如蔗糖。所述顶层包衣可以小量进一步包含药物赋形剂如色素或润滑剂。所述顶层包衣所述顶层包衣基本上不影响释放特性或耐乙醇性。所述表达次层包衣和顶层包衣是本领域技术人员所熟知的。顶层包衣中的饩素如已经说明的色素可以用于包衣层充当促进针对乙醇影响的耐性的非多孔型惰性润滑剂的作用。如果色素是作为对本发明无贡献的赋形剂添加的，它们可以被添加至包衣层上的顶层包衣以获得一些颜色。在包衣层中充当非多孔型惰性润滑剂作用或者作为对本发明无贡献的赋形剂作用的所使用的色素通常当然是无毒性并适于药物目的的。与此相关的，还参见例如Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fiir Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978) ；Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p.156(1978) ；Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980。色素的实例是二氧化钛、桔黄、cochineal red lake、基于矾土或偶氮染料染色的色素，磺酸染料、桔黄S(E110，C. I. 15985,FD&C Yellow6)，靛胭脂(indigo carmine) (E132, C. 1.73015，FD&C Blue 2)，酒石黄(Ε 102，C. I. 19140，FD&C Yellow 5)，Ponceau 4R(E 125，C. I. 16255，FD&C Cochineal Red A)，喹啉黄(Ε 104，C. I. 47005，FD&C Yellow 10)，赤藓红(E127，C. I. 45430，FD&C Red 3)，偶氮玉红(Ε 122，C. I. 14720，FD&C Carmoisine)，苋菜红(Ε 123，C. I. 16185，FD&C Red 2)，acid 亮绿(Ε 142，C. I. 44090，FD&C Green S)。用于色素指代的E码涉及Eu编号。与此相关地，还参见“Deutsche Forschungsgemeinschaft， Farbstoffe fiir Lebensmittel， Harald Boldt Verlag KG, Boppard(1978) ；Deutsche Lebensmittelrundschau74，No. 4，p. 156 (1978)； Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980。 FD&C ㈱ ^ ^ & ^ M 食品和药物机构(FDA)的食品、药品和化妆品审批，其描述于U.S. R)od md Drug Administration， Center for Food Safety and Applied Nutrition， Office of Cosmetics and Colors :Code of Federal Regulations-Title 21 Color Additive Regulations Part 82， Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82)。制备根据本发明的药物形式的方法根据本发明的控释药物组合物可以本身已知的方式通过药物常规工艺制备，如直接压制，干、湿或烧结颗粒的压制和相续的整圆，湿法和熔融挤出，湿法或干法造粒或者直接丸粒化或者通过粘结粉末(粉末层)到无活性成分的小珠或中性芯(空白丸芯)上或到包含活性成分的颗粒上或者通过在喷雾工艺中施涂聚合物包衣或者通过流化床造粒。赋予耐乙醇性的包衣层相对于芯的量根据本发明的控释药物组合物，其特征在于所述聚合物部分a)基于芯的重量计算以至少3. O、至少3. 2、至少3. 5重量％的量存在。根据本发明的控释药物组合物表征为所述芯可以是包衣或无包衣的具有平均直径介于100至5000 μ m范围内的丸粒。所述芯也可以是包衣或无包衣的在至少一个方向上具有1至50或10至25mm的尺寸的片剂。所述片可例如具有球、球体、盘或鱼雷形。相对于大芯，小芯具有大的表面。因此待喷雾到小芯的以重量％计的赋予耐乙醇性的包衣层的量一般高于用于加大芯的量以赋予相同或相近的效果。既然难以定义和测量以μ m计的包衣厚度，发明人将具有不同平均直径的芯分类为三个类型用来以重量％定义赋予耐乙醇性的包衣层的量的适宜范围。根据本发明的控释药物组合物可以表征为所述芯具有介于100至700 μ m的范围内的平均直径(小芯)和在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分a)的聚合物干物质的量基于芯的重量计算为15至200、25至300或50至500重量％。根据本发明的控释药物组合物可以表征为所述芯具有超过700并直至1400 μ m的范围内的平均直径(中等尺寸的芯)和在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分a)的聚合物干物质的量基于芯的重量计算为10至150、15至200或25至300重量％。
根据本发明的控释药物组合物可以表征为所述芯具有超过1400并直至5000 μ m 的范围内的平均直径(大芯)和在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分a)的聚合物干物质的量基于芯的重量计算为5至100、10至120或20至150重量％。使用根据本发明的pH依赖性控释药物组合物可用于降低所包含的药物活性成分在口服摄入后被同时或相续的含乙醇饮料消费增强释放的风险(误用)。
实施例药物模型使用美托洛尔琥珀酸盐和纳洛酮盐酸盐作为药物模型进行研究。溶解研究包衣丸粒被如下测试根据USP 32-NF27,General Chapter<711>，Dissolution，前两个小时在模拟胃液 PH 1. 2中和然后在缓冲的介质于pH 6. 8中。溶解参数纳洛酮盐酸盐仪器USP类型-I (篮法)RPM:100/min。温度37.5 士 0. 5 °C溶解量500ml。回取量使用移液管手工取回5ml，无回补介质。检测模式HPLC美托洛尔琥珀酸盐仪器USP类型-II (桨法)RPM:100/min。温度37.5 士 0. 5 °C溶解量900ml。检测模式在线UV-VIS溶解介质1:模拟的胃液pH 1. 2 (欧洲药典=EP)溶解介质2:模拟的胃液pH 1. 2 (欧洲药典=EP)含有40% (ν/ν)乙醇溶解介质3:磷酸盐缓冲的盐水pH 6. 8 (欧洲药典=EP)溶解介质4:磷酸盐缓冲的盐水pH 6. 8 (欧洲药典=EP)含有40% (ν/ν)乙醇聚合物部分a)水不溶性、基本中性的乙烯基共聚物EUDRAGIT NE用作为水不溶性、基本中性的乙烯基共聚物(聚合物部分a))。EUDRAGIT NE由30重量％的丙烯
酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合单元构成。
赋形剂部分b)非多孔型惰件润滑剂bl)制药用滑石粉经激光衍射测定的具有平均粒径为19. 3 μ m(经沉降法测定为 10 μ m)的滑石粉制药用滑石粉M 经激光衍射测定的具有平均粒径为10. 5μπι(经沉降法测定为 4. 7 μ m)的滑石粉纤维素化合物b2)羟丙基甲基纤维素乳化剂 b3) :Polysorbat 80制备包含活性成分的芯使用底喷雾在流化床处理器中用美托洛尔琥珀酸盐或纳洛酮盐酸盐加载 1700-2000微米的糖球(空白丸芯)。纳洛酮盐酸盐聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K25)用作为粘合剂。用结合于80g粘合剂 (Kollidon K25)中的270g美托洛尔琥珀酸盐包衣900g的空白丸芯。美托洛尔璁珀酸盐聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K25)用作为粘合剂。用结合于4.5g粘合剂 (Kollidon K20的90g美托洛尔琥珀酸盐包衣900g的空白丸芯。进一步I20g滑石粉和30g 二氧化硅被用作芯上的润滑剂。药物包层温和搅拌下将聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K25)和活性成分溶于水。应用高剪切力将润滑剂分散于水中。将所述润滑剂悬浮液在温和搅拌下浇入聚乙烯吡咯烷酮 (Kollidon K25)溶液。继续搅拌贯穿整个包衣过程。用赋予耐乙醇性的包衣层包衣芯包衣悬浮液制剂应用高剪切力将非多孔型惰性润滑剂、乳化剂和纤维素化合物(赋形剂部分b)) 溶于或分散于水中。在温和搅拌下将润滑剂悬浮液浇入EUDRAGIT NE分散液。继续搅拌贯穿整个包衣过程。包衣过程在流化床设备中适当的条件下将药物包层的丸粒用不同的包衣悬浮液包衣，所述适当条件为喷雾速率约为10-20g/min包衣悬浮液每kg芯和床温度约为2548°C。在直径为1. 2mm的喷嘴处喷雾压为1. 5至2. 2巴。在将丸粒进行包衣后在流化床处理器中于约 40°C和约45%相对湿度流化半小时。经包衣的丸粒具有平均直径约沈00-3000 μ m。所获得的包含活性成分的经包衣的芯在于pH 1. 2和/或pH 6. 8有和无40% (ν/ ν)乙醇的相应的溶解介质中进行测试。结果展示于表1-2和2-2。黑体字的释放值被用于计算之前就“针对乙醇影响的耐性”讨论的算术平均。实施例讨论实施例1至3对比实施例4至6显示滑石粉类型的影响。对比实施例Cl显示单独使用滑石粉但没有纤维素化合物(HPMC =羟丙基甲基纤维素)和没有乳化剂(Polysortat 80)不能实现耐乙醇性。对比实施例C2则无纤维素化合物(HPMC)。对比实施例C3则无乳化剂(Polysortat 80)。在这两种情况中没有观察到耐乙醇性。根据本发明耐乙醇性被发现于实施例1至9。实施例2和6显示在具有乙醇的介质少于10%的加速。
权利要求
1.控释药物组合物，其包含含有药物活性成分的芯，其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述耐乙醇性的包衣层在添加有40% (ν/ ν)乙醇的根据USP的缓冲介质中于ρΗ 1.2和/或于ρΗ 6. 8的体外条件下具有赋予药物活性成分释放特征耐乙醇影响的效果，其中耐乙醇的影响表示与无乙醇的相同介质中所确定的释放特征相比，在含有40%乙醇的介质的影响下的释放特征加速不超过20%且延缓不超过20%，其中赋予耐乙醇性的包衣层包含至少70重量％的聚合物部分a)和赋形剂部分b)的混合物，其中所述聚合物部分a)由水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物组成和赋形剂部分b)由如下赋形剂组成bl) 100至250重量％的非多孔型惰性润滑剂，b2) 1至35重量％的纤维素化合物，b 3)0. 1至25重量％的乳化剂和附加或可替代于b 3)的，b4)0. 1至30重量％的增塑剂其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a)的干重计算。
2.根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述含有药物活性成分的芯是无包衣的丸粒。
3.根据权利要求2的控释药物组合物，其特征在于所述芯包含在其上活性成分结合于粘合剂中的中性载体丸粒。
4.根据权利要求2的控释药物组合物，其特征在于所述芯包含在其中结合活性成分的聚合物基质。
5.根据权利要求2的控释药物组合物，其特征在于所述芯包含由结晶化的活性成分组成的丸粒。
6.根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述含有药物活性成分的芯是包衣丸粒。
7.根据权利要求6的控释药物组合物，其特征在于所述包衣丸粒是持续释放的药物配制剂。
8.根据权利要求6的控释药物组合物，其特征在于所述包衣丸粒是肠包衣药物配制剂。
9.根据一项或多项权利要求1至8的控释药物组合物，其特征在于所述赋予耐乙醇性的包衣层包含直至20重量％的不同于聚合物部分a)的聚合物和不同于赋形剂部分b)的赋形剂的其它药物赋形剂。
10.根据一项或多项权利要求1至9的控释药物组合物，其特征在于所述水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物是由多于95直至100重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的(^-至 C4-烷基酯和少于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元构成的共聚物。
11.根据一项或多项权利要求1至9的控释药物组合物，其特征在于所述水不溶性基本中性聚合物或共聚物是聚乙酸乙烯酯类型聚合物或聚乙酸乙烯酯类型共聚物。
12.根据一项或多项权利要求1至11的控释药物组合物，其特征在于所述非多孔型惰性润滑剂是层化的硅土组分、颜料或硬脂酸盐化合物。
13.根据权利要求12的控释药物组合物，其特征在于所述非多孔型惰性润滑剂是滑石。
14.根据权利要求12的控释药物组合物，其特征在于所述非多孔型惰性润滑剂是 Ca-或Mg-硬脂酸盐。
15.根据一项或多项权利要求1至14的控释药物组合物，其特征在于所述纤维素化合物是水溶性纤维素衍生物。
16.根据权利要求15的控释药物组合物，其特征在于所述中性纤维素化合物是羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、钠-羧甲基纤维素或甲基纤维素。
17.根据一项或多项权利要求1至16的控释药物组合物，其特征在于所述乳化剂是非离子型乳化剂。
18.根据权利要求17的控释药物组合物，其特征在于所述清洁剂是失水山梨糖醇酯或失水山梨糖醇醚的聚氧化乙烯衍生物。
19.根据权利要求17或18的控释药物组合物，其特征在于所述清洁剂是聚乙氧基失水山梨糖醇单油酸酯。
20.根据一项或多项权利要求1至19的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分具有分类为微溶的在乙醇中的溶解性。
21.根据权利要求1或20的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是类阿片或类阿片拮抗剂。
22.根据权利要求21的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是吗啡或纳洛酮或其制药可接受的盐。
23.根据一项或多项权利要求1至19的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分具有分类为略溶的在乙醇中的溶解性。
24.根据权利要求23的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是美托洛尔或其制药可接受的盐。
25.根据一项或多项权利要求1至M的控释药物组合物，其特征在于其是以在多颗粒药物形式中包含的丸粒的形式，以压片剂、胶囊、囊剂、泡腾片剂或可重构的粉末的形式。
26.根据一项或多项权利要求1至25的控释药物组合物，其特征在于还另外配备有顶层包衣。
27.根据一项或多项权利要求1至沈的控释药物组合物，其特征在于所述聚合物部分 a)基于芯的重量计算以至少3.0重量％的量存在。
28.根据一项或多项权利要求1至27的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有在 100至5000 μ m范围内的平均直径。
29.根据权利要求28的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有介于100至700μ m范围内的平均直径和基于芯的重量计算在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分a)的聚合物干物质的量为15至200重量％。
30.根据权利要求观的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有超过700并直至 1400 μ m的范围内的平均直径和基于芯的重量计算在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分 a)的聚合物干物质的量为10至150重量％。
31.根据权利要求观的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有超过1400并直至 5000 μ m的范围内的平均直径和基于芯的重量计算在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分 a)的聚合物干物质的量为5至100重量％。
32.根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述含有药物活性成分的芯是无包衣的或经包衣的片剂。
33.制备根据一项或多项权利要求1至32的控释药物组合物的方法，其通过喷雾方法或流化床喷雾包衣将包含活性成分的无包衣的或经包衣的芯用赋予耐乙醇性的包衣层进行包衣。
34.根据一项或多项权利要求1至32的控释药物组合物的用途，其用于降低所包含的药物活性成分在口服摄入后被同时或相续的含乙醇饮料消费增强或减少释放的风险。
全文摘要
本发明涉及控释药物组合物，其包含含有药物活性成分的芯，其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述赋予耐乙醇性的包衣层具有赋予药物活性成分的释放特征耐乙醇影响的效果，其中赋予耐乙醇性的包衣层包含至少70重量％的聚合物部分a)和赋形剂部分b)的混合物，其中所述聚合物部分a)由水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物组成且赋形剂部分b)由如下赋形剂组成b1)100至250重量％的非多孔型惰性润滑剂，b2)1至35重量％的纤维素化合物，b3)0.1至25重量％的乳化剂和附加或可替代于b3)的，b4)0.1至30重量％的增塑剂，其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a)的干重计算。
文档编号A61K31/485GK102355893SQ200980158104
公开日2012年2月15日 申请日期2009年3月18日 优先权日2009年3月18日
发明者G·雷恩纳, H·巴尔, M·古特沙尔克, T·弗尔斯特 申请人:赢创罗姆有限公司
技术领域：
本发明涉及具有耐乙醇影响的控释药物组合物领域。
背景技术：
US 2003/0118641 Al描述了用于降低包含可提取的阿片类物质的口服药物形式的滥用误用可能的方法。在该方法中，应当特别地阻碍通过常规家用溶剂手段的活性化合物提取，所述溶剂如异丙基醇、伏特加酒、白葡萄酒醋、热水或过氧化物、稀释的醇中的0. 01 HCl。建议以微粒化形式将活性化合物与基质-形成聚合物和离子交换材料例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物配制。所述离子交换材料是提高阻碍活性化合物提取的功能的关键。所述基质-形成聚合物显然用作为药芯的结构赋予剂。一长列可能的物质被明确用于基质-形成聚合物，尤其还包括聚甲基丙烯酸酯类。优选的基质-形成剂是C1-C6-羟烷基纤维素。US 2004/0052731 Al描述了药物形式，特别适于类阿片活性化合物，其应当降低作为不正当施用的结果的滥用误用可能。建议将亲脂活性化合物变体与水不溶性添加剂组合，例如脂肪酸或交联的水溶性多糖类。US 2005/0163856 Al描述了用含有羟考酮的药物形式治疗遭受疼痛的患者的方法，所述药物形式具有降低作为在溶剂中溶解和之后不正当施用的结果的滥用误用可能。 在这方面，所述活性化合物应当是用选自下组的基质-形成聚合物配制的羟丙基-纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素。WO 2006/094083 Al描述了具有控释文拉法辛(venlafaxine)特性的药物形式。 为了降低通过添加乙醇的滥用误用可能，所述活性化合物被整合入凝胶化的交联聚合物 (例如黄原胶)的基质。进一步可以加入疏水性聚合物作为添加剂，尤其是聚甲基丙烯酸酯。WO 1994/022431 Al描述了用于施用的含有治疗有效量的吗啡的口服药物制剂。 其由至少50个各具有0. 7至1. 4mm范围内的粒径的颗粒组成。每个颗粒具有包含有阻隔层包衣的吗啡盐的芯。所述阻隔层包含至少一种选自下组的水不溶性组分乙基纤维素、由丙烯酸或甲基丙烯酸的酯合成的共聚物和天然蜡，和增塑剂，通过基本上与1. 0至7. 0范围的PH无关的包衣阻隔层用以提供药物释放。在施用所述制剂的单剂量后至少12小时内所获得的吗啡血清浓度是最大血清浓度的至少50%。US 2007/053698揭示了持续释放施用阿片类物质的方法，所述阿片类物质包括但不限于氢吗啡酮(hydromorphone)和羟考酮(oxycodone)，该方法就与含水醇的共消化而言呈现改良的性质。问题和解决方案以可重现释放特征的方式设计释放活性成分的药物组合物。这应当导致可希望和可靠的血中浓度特征，其应当提供最佳的治疗效果。如果血中浓度水平太低，所述活性成分不引起足够的治疗效果。如果血中浓度水平太高，这可引起毒性效应。在这两种情况中活性成分的非最佳血中浓度水平对于患者而言可能是危险的并因此应当是被避免的。存在的问题是，在设计药物组合物期间针对活性成分的释放所假设的理想比率会通过患者与乙醇或含乙醇的饮料相关的一般生活习惯、无意识或通过成瘾行为而被改变。在这些情况下，实际上仅为含水介质设计的所述药物形式被额外地暴露于或强或弱的含乙醇的介质。既然健康权威机构如the Food and Drug Administration (FDA)愈来愈多地关注乙醇问题，在不久的将来耐乙醇性可能是重要的注册要求。既然不是所有患者知道同时摄入控释药物形式和含乙醇的饮料的风险或者不遵循或不能遵循适当的警示、忠告或建议，任务是设计控释药物组合物以使它们的作用模式尽可能小地受乙醇存在的影响。或包衣或无包衣的常规药物组合物通常根本不耐乙醇。本发明的问题是提供耐乙醇的影响的控释药物组合物。所采用的手段对于所存在的控释药物组合物应当是通用的并且是可实施的而不实质性改变它们的已经最佳化的释放特征。所采用的手段对于新控释药物组合物的设计还应当是通用的和可实施的并且可适用于宽范围的药物活性成分。所述问题和主题是通过以下控释药物组合物解决的，所述控释药物组合物包含含有(一种或多种)药物活性成分的芯，其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述包衣层具有赋予药物活性成分的如下释放特征的效果，所述释放特征在添加有40% (ν/ν)乙醇的根据USP的缓冲介质中于 PH 1. 2和/或于ρΗ 6. 8的体外条件下耐乙醇的影响。其中耐乙醇的影响表示与无乙醇的相同介质中所确定的释放特性相比，在含有 40%乙醇的介质的影响下释放特性加速不超过20%且延缓不超过20%。其中赋予耐乙醇性的包衣层包含至少70重量％的聚合物部分a)与赋形剂部分b) 的混合物，其中所述聚合物部分a)由水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物组成，且赋形剂部分b)由如下赋形剂组成bl) 100至250重量％的非多孔型惰性润滑剂，b2) 1至35重量％的纤维素化合物，b 3)0. 1至25重量％的乳化剂和附加或可替代于b3)的，b4)0. 1至30重量％的增塑剂，其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a)的干重计算。从具有特定活性成分和希望释放特征的给定的芯出发，技术人员能够使用所述聚合物部分a)和赋形剂部分b)的组分来调节在具有乙醇的介质中介于加速和延缓的平衡以使得在有乙醇和无乙醇的介质中尽可能地接近所希望的释放特征。作为进一步的调节工具，技术人员还可以应用赋予耐乙醇性的包衣层的厚度。药物组合物根据本发明的术语药物组合物应当作广义理解。该术语包括需要应对健康权威机构审批的高标准的药物组合物以及具有较低的审批要求或根本不需要具有特定审批的药物组合物，例如所谓的医疗装置或营养制品。控释药物组合物控释药物组合物表示包含与制药可接受的膜形成聚合物和任选地与制药可接受的赋形剂配制的活性药物成分的药物组合物，其中药物组合物显示PH依赖性或非pH依赖性的可重现的释放特征。控释药物组合物的实例是即刻释放的药物组合物、肠包衣药物组合物、脉冲释放的药物组合物或持续释放的药物组合物。药物活性成分在水中或在乙醇中的溶解性分类本发明涉及根据在此引用的USP药典参照表药物活性成分在水中或在乙醇中的溶解性分类
分类一份溶质需要的溶剂份(介于15°C和25V )极易溶的少于1易溶的1至10可溶的多于10至30略溶的多于30至100微溶的多于100至1000极微溶的多于1000至10000实质上不溶的多于10000实例
药物水中的溶解性乙醇中的溶解性吗啡破υ酸盐可溶的微溶的地尔疏萆盐酸盐(diltiazem HCl )易溶的略溶的美托洛尔琥珀酸盐(metoprolol易溶的略溶的succinate)卡马西平(carbamazepine )实质上不溶的可溶的茶械(theophylline)微溶的略溶的纳洛酮(naloxone)可溶的微溶的美沙拉秦(mesalazine )极微溶的实质上不溶的根据本发明的控释药物组合物用于在乙醇中的溶解性分类为微溶的药物活性成分，如阿片类物质，例如吗啡硫酸盐，或类阿片拮抗剂，例如纳洛酮。其水中的溶解性优选地分类为可溶的。根据本发明的控释药物组合物用于在乙醇中的溶解性分类为略溶的药物活性成分，如地尔硫$ (diltiazem)、美托洛尔或茶碱。其水中的溶解性在该情况下可在易溶至微溶的范围内。根据本发明的控释药物组合物用于在乙醇中的溶解性分类为实质上不溶的的药物活性成分，如美沙拉秦(mesalazine)。其水中的溶解性在该情况下为极微溶的但可在可溶至极微溶的范围内。活性物质根据本发明的多层剂型理论上适于任何活性物质。关于常规医药制品的信息可以在参考书如German Red List或Merck Index中找到。在本发明的范围内使用的药物是意图用于人或动物体表或体内以1.治愈、减轻、预防或检测病、疾病、身体损伤或病患；2.鉴定病症、身体状态或功能或精神状态；3.替代产于人体或动物体的活性物质或体液；4.避免、消除或中和病原体、寄生虫或外源物质；或者5.影响病症、身体状态或功能或精神状态。根据本发明的配制剂适合，原则上，用于施用优选地能够作为多颗粒剂型、包含丸粒的片剂、微片剂、胶囊、囊剂、泡腾片剂或用于口服悬浮液的干粉剂的成分的任何活性药用物质或生物活性物质。治疗分类这些药物活性物质可属于一种或多种活性物质分类，如减体重剂(食欲抑制剂、 减肥剂)、抗酸剂(anti-acidosis agents)、回苏药(抗缺氧药)、镇痛药(抗风湿药)、抗蠕虫药、抗过敏药、抗贫血药、抗心律失常剂，抗生素类(抗感染药)、抗痴呆药剂(促智药)、 抗糖尿病药、解毒剂、止吐药(抗眩晕试剂)、抗癫痫药、抗出血药试剂(抗纤维蛋白溶解药和其它止血剂)、抗高血压药、抗低血糖药剂、抗低血压药剂、抗凝药、抗真菌药、抗寄生虫药剂、抗炎药、止咳药(祛痰药)、抗动脉硬化剂、浴疗剂和热疗剂、受体阻断剂、钙通道阻断剂和肾素-血管紧张素-醛留酮体系抑制剂，支气管药(止喘药)、利胆药和胆道治疗剂、胆碱能药物、肾上腺皮质激素类、皮肤药、消毒剂(抗菌药)、饮食剂(营养剂)、诊断剂和准备诊断的药剂、利尿药、促进血液循环的药剂、脱瘾剂(用于治疗成瘾的药剂)、酶抑制齐U、用于酶缺陷的制剂、转运蛋白、纤溶剂、老年病药、抗痛风制剂、感冒和流感药和咳嗽和喷嚏药、妇科药、痔疮药(直肠药)、肝脏药、催眠药(镇静药)、脑下垂体激素类、下丘脑激素类和其它调节性肽及其抑制剂、免疫调节剂、输注和标准注射液、器官灌流液、心脏药、防龋剂、牙周变性药和其它牙科制剂、冠脉制剂、轻泻药、降脂药、局部麻醉药(神经治疗剂)、 胃肠药、偏头痛药物、矿物质制剂、口服和咽喉药、肌肉松弛药、麻醉药、神经病制剂和其它亲神经性药剂、眼药、抗骨质疏松剂(钙-和骨代谢调节剂)、耳科药剂、抗帕金森药剂和其它用于锥体外束障碍的药、精神病药物、鼻科药物(窦药剂)、强壮药(补药)、甲状腺制剂、 血清、免疫球蛋白和疫苗、性激素类及其抑制剂、解痉药(抗胆碱能药)、血小板凝集抑制剂、结核药、情绪改变药剂、泌尿药、用于静脉病症的药剂、维生素类、创伤和疤痕治疗剂、细胞生长抑制剂和其它抗肿瘤药剂和保护剂、生物材料、医药合成剂。活性物质适宜活性物质的实例包括5-氨基水杨酸(salicylica cid)、阿巴卡韦 (abacayir)、阿巴瑞克(abarelix)、阿巴西普(abatac印t)、阿坎酸(acamprosate)、阿卡波糖(acarbose)、醋氯芬酸(aceclofenac)、乙酰水杨酸、阿维A (acitretin)、阿柔比星 (aclarubicin)、放线菌素(actinomycin)、阿昔洛韦(acyclovir)、阿达木单抗(adalimumab)、阿德福韦(adefovir)、阿德福韦二匹伏酯(adefovir dipivoxil)、腺苷、腺苷甲硫氨酸(adenosyl methionine)、肾上腺素、阿霉素(adriacin)、α-半乳糖苷酶、 β -阿加西酶、阿地白介素(aldesleukin)、阿来西普(alefac印t)、阿仑珠单抗 (alemtuzumab)、阿仑膦酸盐(alendronate)、阿法骨化醇(alfacalcidol)、阿夫唑嗪 (alfuzosin)、阿葡糖苷酶 α (alglucosidase alfa)、阿利吉仑(aliskiren)、阿利维 A 酸 (alitretinoin)、别嘌醇(allopurinol)、阿莫曲坦(almotriptan)、阿洛司琼 (alosetron)、阿来西普(alefac印t)、阿普唑仓(alprazolam)、前列地尔(alprostadil)、 金刚烷胺(amantadine)、安立生坦(ambrisentan)、氨溴索(ambroxol)、氨磷汀 (amifostin)、胺碘酮(amiodarone)、氨磺必利(amisulpride)、阿米替林 (amitriptyline)、氨氯地平(amlodipine)、阿莫西林(amoxicillin)、两性霉素 B (amphotericin B)、氨普那韦(amprenavir)、阿那格雷(anagrelide)、阿那白滞素 (anakinra)、阿那曲唑(anastrozole)、雄性激素、硫胺(thiamin，aneurin)、阿尼芬净 (anidulafungin)、阿扑吗啡(apomorphine)、阿瑞吡坦(aprepitant),抑肽酶 (aprotinin)、阿加曲班(argatroban)、阿立哌唑(aripiprazole)、三氧化砷、蒿甲醚 (artemether)、抗坏血酸、阿扎那韦(atazanavir)、阿替洛尔(atenolol)、阿托西汀 (atomoxetine)、阿托伐他汀(atorvastatin)、阿托西班(atosiban)、抗干眼醇、硫唑嘌呤 (azathioprine)、壬二酸、阿奇霉素(azithromycin)、氨曲南(aztreonam)、巴柳氮 (balsalazide)、巴比土酸衍生物、巴利昔单抗(basiliximab)、beclapermin、倍氯米松 (beclometasone)、bemiparin、贝那普利(benazepril)、贝尼地平(benidipine)、苯二氮卓、倍他司汀(betahistin)、倍他米松(betamethasone)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、苯扎贝特(bezafibrate)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比马前列素 (bimatoprost)、生物素、比索洛尔(bisoprolol)、比伐卢定(bivalirudin)、硼替佐米 (bortezomib)、波生坦(bosentan)、肉毒毒素(botulinum toxin)、溴莫尼定 (brimonidine)、布林唑胺(brinzolamide)、布西拉明(buci 1 lamine)、布地奈德 (budesonide)、布地品(budipine)、丁苯轻酸(bufexamac)、布美他尼(bumetanide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、安非他酮(bupropion)、butizine、降 丐素(calcitonin)、 丐、 丐拮抗剂、坎地沙坦(candesartan)、卡培他滨(capecitabine)、卡托普利(captopril)、卡马西平(carbamazepine)、卡贝缩宫素(carbetocin)、卡比多巴(carbidopa)、卡怕 (carboplatin)、卡谷氨酸(carglumic acid)、卡维地洛(carvedilol)、卡泊芬净 (caspofungin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢轻氨节(cefadroxil)、头孢氨节(cefalexin)、 头孢菌素(c印halosporin)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢吡月亏 (cef印ime)、头孢克月亏(cefixime)、头孢替安(cefotiam)、头孢唑兰(cefozopran)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢曲松(ceftriaxon)、头孢呋辛(cefuroxime)、塞来考昔(celecoxib)、 cepecitabine、西立伐他汀(cerivastatin)、西替利嗪(cetirizine)、西曲瑞克 (cetroreiix)、西妥昔单抗(cetuximab)、西维美林(cevimeline)、鹅去氧胆酸 (chenodeoxycholic acid)、绒促性素(choriogonadotropin)、环索奈德(ciclesonide)、环胞素(cyclosporine)、西多福韦(cidofovir)、西司他丁(cilastatin)、西洛他唑 (cilostazol)、西咪替丁 (cimetidine)、西那卡塞特(cinacalcet)、环丙沙星 (ciprofloxacin)、顺钼(cisplatin)、西酞普兰(citalopram)、克拉屈滨(cladribine)、克拉霉素(clarithromycin)、克拉维酸(clavulanic acid)、克林霉素(clindamycin)、氯倍他索(clobetasol)、氯丁替诺(clobutinol)、氯法拉滨(clofarabine)、可乐定 (clonidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、钴胺素、可待因(codeine)、咖啡因(caffeine)、考来维仓(colesevelam)、考来烯胺(cholestyramine)、复方新诺明(cotrimoxazole)、色甘酸(cromoglicic acid)、色甘酸(cromolyn)> 香豆素(coumarin)、环磷酉先胺 (cyclophosphamide)、环胞素(cyclosporine)、环丙孕酮(cyproterone)、半胱胺 (cysteamine)、半胱氨酸(cysteine)、阿糖胞苷(cytarabine)、达比加群酯 (dabigatranetexilate) >(dacIizumab)、iilMHtT (dalfopristine)、iiJPH1F
素(danaparoid)、达喊唾(dapiprazole)、达托霄素(daptomycin)、达贝泊汀 (darbepoetin)、达非那新(darifenacin)、达声那韦(darunavir)、达沙替尼(dasatinib)、 去铁酮(deferiprone)、地拉罗司(deferasirox)、地昔帕明(desipramine)、地西卢定 (desirudin)、地洛他定(desloratadine)、去氨力口压素(desmopressine)、去氧孕烯 (desogestrel)、地奈德(desonide)、右布洛芬(dexibuprofen)、右酮洛芬 (dexketoprofen)、右雷佐生(dexrazoxane)、地西泮(diazepam)、代勃特明 α (dibotermin alfa)、双氯芬酸(diclofenac)、去羟肌苷(didanosine)、双胼屈嗪(dihydralazine)、地尔硫萆(diltiazem)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二甲亚砜(二甲基 sulfoxide)、二甲硅油 (dimethicone)、特戊酰氧甲基(dipivoxil)、双嘧达莫(dipyridamole)、disoproxil、丙吡月安(disopyramide)、 divalproex^ ^ H ftk ^ (docetaxel)、二 + 二；^ _1_ 酉享、$目 3 (dolasetron)、多潘立酮(domperidone)、多奈哌齐(don印ezil)、多巴胺(dopamine)、阿法链道酶(dornase alfa)、多佐胺(dorzolamide)、多沙唑嗪(doxazosine)、度骨化醇 (doxercalciferol)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicine)、多西拉敏 (doxylamine)、屈大麻酚(dronabinol)、氟哌利多(droperidol)、屈螺酮(drospirenone)、 屈曲克凝 α (drotrecogin alpha)、度洛西汀(duloxetine)、度他雄胺(dutasteride)、依巴斯汀(ebastine)、依卡倍特(ecabet)、益康唑(econazole)、依库珠单抗(eculizumab)、 依法珠单抗(efalizumab)、依法韦仑(efavirenz)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、依来曲普坦(eletriptan)、依美斯汀(emedastine)、恩曲他滨(emtricitabine)、依那普利 (enalapril) > encepur> enfurvirtide、依i若月干素(enoxaparin) >Mftk^iK (entacapone) > 恩替卡韦(entecavir)、依帕司他(epairestat)、麻黄碱(ephedrine)、依匹斯汀 (epinastine)、肾上腺素(epinephrine)、表柔比星(epirubicine)、依普禾丨J 酮 (eplerenone)、依泊汀(epoetin)、依普洛沙坦(eprosartan)、依他 疑血素 α (eptacog alfa)、依替巴肽(印 tifibatide)、依托特明 α (印 toterminalfa)、厄洛替尼(erlotinib)、 厄他培南(ertapenem)、依他普仓(escitalopram)、艾美拉唑(esom印razole)、雌二醇、雌性激素、依那西普(etanercept)、乙水杨胺(ethenzamide)、炔雌醇、依托芬那酯 (etofenamate)、依托贝特(etofibrate)、乙羟茶碱(etofylline)、依托孕烯 (etonogestrel)、依托泊昔(etoposide)、艾托考昔(etoricoxib)、依维莫司 (everolimus)、依西美坦(exemestane)、艾塞那肽(exenatide)、依泽麦布(ezetimibe)、泛昔洛韦(famciclovir)、法莫替丁(famotidine)、表阿霉素(farmorubicin)、法罗培南达洛酯(faropenem daloxate)、联苯乙酸(felbinac)、非洛地平(felodipine)、非诺贝特 (fenofibrate)、芬太尼(fentanyl)、芬替康唑(fenticonazole)、非索非那定(fexofenadine)、非格司亭(f ilgastrim)、非那雄胺(finasteride)、氟康唑 (fluconazole) > 氟达拉滨(fludarabine) > 氟桂禾丨J 嗪(flunarizine)、氟米龙 (fluorometholone)> 氟尿啼唆(fluorouracil)> 氟西汀(fluoxetine)> 氟口比汀 (flupirtine)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟他胺(f lutamide)、氟替卡松(fluticasone)、 氟伐他汀(f luvastatin)、氟伏沙明(f luvoxamine)、促滤泡素(follitropin)、叶酸、甲吡唑(fomepizole)、福米韦生(fomivirsen)、fondaparinux、福莫特罗(formoterol)、呋山那韦(fosamprenavir)、福沙匹坦普胺(fosaprepitant dimeglumine)、fosfomicin、福辛普利(fosinopril)、夫罗曲坦(frovatriptan)、氟维司群(fulvestrant)、呋塞米 (furosemide)、夫西地酸(fusidic acid)、加巴喷丁 (gabapentin)、钆贝酸盐 (gadobenate)、轧贝酸(gadobenic acid)、轧布酉享(gadobutrol)、轧双胺(gadodiamide)、 钆喷酸(gadopentetic acid)、加兰他敏(galantamine)、戈洛帕米(gal Iopami 1)、戈硫酯酶(galsulfase)、更昔洛韦(ganciclovir)、加尼瑞克(ganirelix)、加替沙星 (gatifloxacin)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉非贝齐 (gemfibrozil)、庆大霉素(gentamicin)、吉哌隆(g印irone)、促孕素、孕二烯酮、银杏、格拉默(glatiramer)、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲 (glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、高血糖素(glucagon)、葡糖醇、氨基葡萄糖 (glucosamine)、谷胱甘肽(glutathione)、格列本脲(glyburide)、甘油、三硝酸甘油、糖苷抗生素类、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司琼(granisetron)、格帕沙星(gr印afloxacin)、 胍乙啶(guanethidine)、促旋酶(gyrase)抑制剂、卤泛群(halofantrine)、氟哌啶醇 (haloperidol)、氯化高铁血红素(haemin)、作为口服抗糖尿病药的脲衍生物、肝素 (h印arin)、强心苷(cardiacg lycosides)、透明质酸、胼屈嗪(hydralazine)、氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)、基奥美拉P坐(hydroxy omeprazole) ^ (hydroxyzine) >Τ" 丘脑激素类、伊班膦酸(ibandronic acid)、ibritumomab、布洛芬(ibuprofen)、伊达比星 (idarubicin)、艾度硫酸酯酶(idursulfase)、ifliximab、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊洛前列素(iloprost)、伊马替尼(imatinib)、咪达普利(imidapril)、伊米苷酶 (imiglucerase)、亚胺培南(imipenem)、丙米嗪(imipramine)、咪喹莫特(imiquimod)、弗地那韦(indinavir)、吲哚美辛(indometacin)、吲哚拉明(indoramin)、英利昔单抗 (infliximab)、甘精胰岛素制剂(insulin glargin)、胰岛素(insulin)、干扰素 (interferon)、白细胞介素、碘海醇(iohexol)、碘帕醇(iopamidol)、碘普胺(iopromide)、 碘沙考(iosarcol)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、厄贝沙坦(irbesartan)、伊立替康(irinotecan)、异康唑(isoconazole)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、异山梨醇 (isosorbide)、伊曲康唑(itraconazole)、伊伐布雷定(ivabradine)、碘、小连翘属植物、 钾盐、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮替芬(ketotifen)、拉西地平 (Iacidipine)、拉米夫定(Iamivudine)、拉莫三嗪(Iamotrigine)、兰瑞酞(Ianreotide)、 兰索拉唑(lansoprazole)、镧碳酸盐(酯)、拉罗尼酶(laronidase)、拉坦前列素 (Iatanoprost)、来氟米特(Ieflunomide)、来那度胺(Ienalidomide)、来匹卢定 (Iepirudin)、乐卡地平(Iercanidipine)、来普立宁(Ieteprinim) > JfeftR^ (Ietrozole)、 亮丙立德(Ieuprolide)、左醋美沙朵(Ievacetylmethadol)、左氧氟沙星(Ievafloxacin)、 左乙拉西坦(Ievetiracetam)、左布比卡因(Ievobupivacaine)、左卡巴其Jf汀(Ievocabastin)、左西替利嗪(Ievocetirizine)、左旋多巴(Ievodopa)、左羟丙哌嗪 (Ievodropropizine)、左氧氟沙星(Ievofloxazine)、左美沙酮(Ievomethadone)、左炔诺孕酮(Ievonorgestrel)、左甲状腺素(Ievothyroxine)、利考非隆(Iicofelone)、利多卡因 (Iidocaine)、利马前列素(Iimaprost)、利奈唑胺(Iinezolid)、碘塞罗宁 (Iiothyronine)、脂酮酸、赖诺普利(Iisinopril)、利舒脲(Iisuride)、洛度沙胺 (Iodoxamide)、洛非帕明(Iofepramine)、洛美沙星(Iomefloxacin)、洛莫司汀 (Iomustine)、洛哌丁胺(loperamide)、洛匹那韦(Iopinavir)、氯雷他定(Ioratadine)、氯诺昔康(Iornoxicam)、氯沙坦(Iosartan)、氯替泼诺依碳酸酯(loteprednol etabonate)、 洛伐他汀(Iovastatin)、洛索洛芬(Ioxoprofen)、本芴醇(Iumefantrine)、芦米考昔 (Iumiracoxib)、促黄体素(Iutropin)、镁、大环内酯(macrolide)抗生素类、锰福地吡 (mangafodipir)、马尼地平(manidipine)、马普替林(maprotiline)、马拉韦罗 (maraviroc)、马沙骨化醇(maxacalcitol)、甲苯达唑(mebendazole)、美贝维林 (mebeverine)、美卡舍明(mecasermin)、美克洛嗪(meclozine)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氟喹(mefloquine)、褪黑激素(melatonin)、美洛昔康(meIoxicam)、美法仑 (melphalan)、美金刚(memantine)、甲萘醌(menaquinone)、甲萘醌(menadione)、甲吲洛尔 (mepindolol)、甲丙氨酉旨(m印robamate)、美罗培南(meropenem)、5-氨基水杨酸 (mesalamine)、美沙拉秦(mesalazine)、甲玻胺(mesuximide)、安乃近(metamizole)、美他沙酮(metaxalone)、二甲双胍(metformin)、美沙酮(methadone)、甲氨喋呤 (methotrexate)、甲氧基-聚乙二醇_倍他依泊汀(epoetin beta)、甲基_(5_氨基~4~氧代戊酸酯)、甲基-(5-氨基-4-氧代戊酸酯)甲基纳洛酮(naloxone)、甲基纳曲酮 (methylnaltrexone)、哌甲酉旨(methylphenidate)、甲拨尼龙(methy!prednisolone)、美噻吨(metixen)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、美托洛尔、甲硝唑(metronidazole)、米安色林(mianserin)、米贝拉地尔(mibefradil)、米卡芬净(micafungin)、咪康唑 (miconazole)、米非司酮(mif印ristone)、米格列醇(miglitol)、麦格司他(miglustat)、 米诺环素(minocycline)、米诺地尔(minoxidil)、米氮平(mirtazapine)、米索前列醇 (misoprostol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、咪唑斯汀 (mizolastine)、莫达非尼(modafinil)、莫昔普利(moexipril)、莫米松(mometasone)糠酸盐(酯)、孟鲁司特(montelukast)、莫罗凝血素α (moroctocog alfa)、吗啡、莫沙必利 (mosapride)、莫西沙星(moxifloxacin)、麦角(ergot)生物碱、麦考酚酸酯 (mycophenolate mofetil) > JP M ^ M (nadifloxacin) > 屈月干素 I丐(nadroparine calcium)、萘呋胺(naftidrofuryl)、纳布啡(nalbuphine)、纳洛酮(naloxone)、萘普生 (naproxen)、J|3拉曲坦(naratriptan)、J|3可丁(narcotine)、男|3他珠单抗(natalizumab)、 那他霉素(natamycin)、那格列奈(nateglinide)、苯基丁酸钠、奈必洛尔(nebivolol)、奈法唑酮(nefazodone)、奈拉滨(nelarabine)、奈非那韦(nelfinayir)、新斯的明 (neostigmine)、奈拉美生(neramexane)、奈西立肽(nesiritide)、奈韦拉平 (neyirapine)、烟酸(niacin)、尼卡地平(nicardipine)、尼麦角林(nicergoline)、尼可刹米(nikethamide)、尼可地尔(nicorandil)、烟酸、硝苯地平(nifedipine)、尼氟酸 (niflumic acid)、尼洛替尼(nilotinib)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平 (nimodipine)、尼莫唑(nimorazole)、尼莫司汀(nimustine)、尼索地平(nisoldipine)、尼替西农(nitisinone)、诺孕曲敏(norelgestromin)、诺氟沙星(norfloxacin)、诺其Jf卡品 (noscapin)、安乃近(novaminsulfon)、制霉菌素(nystatin)、奥曲妝(octreotide)、氧氟沙星(ofloxacin)、奥曲肽(octreotride)、奥氮平(olanzapine)、奥美沙坦(olmesartan)、 奥洛他定(olopatadine)、奥沙拉秦(olsalazine)、奥马珠单抗(omalizumab)、奥美拉唑 (omeprazole)、奥莫康唑(omoconazole)、昂丹司琼(ondansetron)、奥利司他(orlistat)、 奥塞米韦(oseltamivir)、氧头孢烯(oxac印hem)、奥沙西罗(oxaceprol)、苯唑西林 (oxacillin)、奥沙利钼(oxaliplatin)、奥沙普秦(oxaprozin)、奥卡西平 (oxcarbazepine)、奥昔康唑(oxiconazole)、轻考酮(oxycodone)、轻甲唑啉 (oxymetazoline)、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、帕潘立酮 (paliperidone)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕尼培南 (Panipenem)、帕尼单抗(panitumumab)、泮托拉唑(pantoprazole)、泛酸、对乙酰氨基酚 (paracetamol)、副甲状腺激素、帕瑞考昔(parecoxib)、帕立骨化醇(paricalcitol)、帕罗西汀(paroxetine)、培力口他尼(pegaptanib)、培门冬酶(pegaspargase)、pegfilgrastrim、 聚乙二醇化干扰素(peginterferon)、培美曲塞(pemetrexed)、喷昔洛韦(penciclovir)、 青霉素(口服)、喷他佐辛(pentazocine)、喷替茶碱(pentifylline)、己酮可可碱 (pentoxifylline)、肽抗生素类、全氟丙烷(perflutren)、培哚普利(perindopril)、奋乃静(perphenazine)、哌替啶(pethidine)、植物提取物、安替比林(phenazone)、非尼拉敏 (pheniramine)、盼噻嗪(phenothiazines)、芬赛林(phenserine)、保泰松 (phenylbutazone)、苯基丁酸、苯妥英(phenytoin)、叶绿醌、吡西卡尼(pilsicainide)、吡美莫司(pimecrolimus)、匹莫齐特(pimozide)、吲哚洛尔(pindolol)、吡格列酮 (pioglitazone)、哌拉西林(piperacillin)、哌嗪、卩比拉西坦(piracetam)、哌仑西平 (pirenz印ine)、吡贝地尔(piribedil)、吡吲哚(pirlindole)、吡罗昔康(pifoxicam)、卟吩姆(porfimer)、泊沙康唑(posaconazole)、普拉克索(pramipexole)、普兰林肽 (pramlintide)、普仓司特(pranlukast)、普伐他汀(pravastatin)、哌唑嗪(prazosin)、普瑞巴林(pregabalin)、普鲁卡因(procaine)、丙嗪(promazine)、丙酸衍生物、丙哌维林 (propiverine)、丙泊酚(propofol)、普萘洛尔(propranolol)、异丙安替比林 (propyphenazone)、前列腺素、丙硫异烟胺(protionamide)、丙轻茶碱(proxyphylline)、 吡哆醇、喹硫平(quetiapine)、喹那普利(quinapril)、奎奴普丁(quinupristin)、雷贝拉唑(rabeprazole)、消旋卡多曲(racecadotril)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉替拉韦 (raltegravir)、雷米普禾丨J (ramipril)、雷珠单抗(ranibizumab)、雷尼替丁(ranitidine)、 雷诺嗪(ranolazine)、雷沙吉兰(rasagiline)、拉布立酶(rasburicase)、瑞波西汀 (reboxetine)、瑞格列奈(repaglinide)、瑞普特罗(reproterol)、利舍平(reserpine)、瑞他莫林(retapamulin)、视黄醇、revofloxacin、利巴韦林(ribavirin)、核黄素、利福平 (rifampicin)、利福昔明(rifaximin)、利鲁唑(riluzole)、利美索龙(rimexolone)、利莫纳班(rimonabant)、利塞膦酸盐(risedronate)、利培酮(risperidone)、利托那韦 (ritonavir)、利妥昔单抗(rituximab)、利凡斯的明(rivastigmine)、利扎曲普坦 (rizatriptan)、罗非考昔(rofecoxib)、罗匹尼罗(ropinirole)、罗哌卡因 (ropivacaine)、罗格列酮(rosiglitazone)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、罗替伐汀 (rotigotine)、罗沙替丁 (roxatidine)、罗红霉素(roxithromycin)、卢非酰胺(rufinamide)、螺可吉宁(ruscogenin)、芦丁(rutoside)、沙巴草(sabadilia)、沙丁胺醇 (salbutamol)、水杨酸(salicylic acid)、沙美特罗(salmeterol)、沙康唑 (saperconazole)、沙格司亭(sargramostim)、甲状腺激素类、东茛菪碱(scopolamine)、司来吉兰(selegiline)、舍他康唑(sertaconazole)、舍吲哚(sertindol)、舍曲林 (sertraline)、司维拉姆(sevelamer)、七氟烧(sevofluran)、西布曲明(sibutramine)、 sildenafil、硅酸盐、辛伐他汀(simvastatin)、西罗莫司(sirolimus)、西格列汀 (sitagliptine)、西他生坦(sitaxentan)、谷甾醇(sitosterol)、西维来司他 (sivelestat)、索禾丨J那新(solifenacin)、生长激素(somatropin)、索拉非尼(sofafenib) > 索他洛尔(sotalol)、司谷氨酸(spagluminic acid)、司氟沙星(sparf loxacin)、大观霉素 (spectinomycin)、螺旋霉素(spiramycin) > 螺普禾丨J (spirapril) > 螺内酉旨 (spironolactone)、司他夫定(stavudine)、司替戊酉享(stiripentol)、链霉素 (streptomycin)、雷尼酸银(strontium ranelate)、硫糖招(sucralfate)、舒芬太尼 (sufentanil)、舒巴坦(sulbactam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、磺酰胺、舒必利 (sulpiride)、舒他西林(sultamicillin)、舒噻美(sultiame)、舒马普坦(sumatriptan)、 舒尼替尼(sunitinib)、氯琥拍胆碱(suxamethonium chloride)、他克林(tacrine)、他克莫司(tacrolimus)、他达拉非(tadalaf il)、他氟前列素(tafluprost)、taliolol、他沙利定(talsaclidine)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦洛新(tamsulosin)、坦度螺酮 (tandospirone)、他索纳明(tasonermin)、他扎罗汀(tazarotene)、三 P坐巴坦 (tazobactam)、替力卩氟(tegafur)、替加色罗(tegaserod)、替比夫定(telbivudine)、泰利霄素(telithromycin)、替米沙坦(telmisartan)、替莫普利(temocapril)、替莫泊芬 (temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替那拉唑 (tenatoprazole)、替奈普 Bl (tenecteplase)、替尼泊昔(teniposide)、替诺福韦 (tenofovir)、替诺昔康(tenoxicam)、特拉唑嗪(terazosin)、特比萘芬(terbinafine)、特布他林(terbutaline)、特非那定(terfenadine)、特立帕肽(teriparatide)、特利加压素 (terlipressin)、特他洛尔(tertatolol)、辜丽(testosterone)、 丁苯 β 嚷 (tetrabenazine) > 0 ^F (tetracycline) > 0 S1 # (tetryzoline) > # ^ fi (tezosentan)、可可碱(theobromine)、茶碱(theophylline)、甲巯咪唑(thiamazole)、硫胺、塞替派(thiot印a)、凝血酶(thrombin)、促甲状腺素α (thyrotropin alfa)、甲状腺素 (thyroxine)、噻加宾(tiagabine)、硫必利(tiapride)、替勃龙(tibolone)、噻氯匹定 (ticlopidine)、替吉环素(tigecycline)、替利定(tilidine)、噻吗洛尔(timolol)、替硝唑(tinidazole)、噻康唑(tioconazole)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、tiotropium、噻克索酮 (thioxolone)、替拉那韦(tipranavir)、替罗非班(tirofiban)、替罗拉胺(tiropramide)、 替扎尼定(tizanidine)、妥布霉素(tobramycin)、生育酚α/β/Υ/δ、妥拉唑林 (tolazoline)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、托卡朋(tolcapone)、托萘酯(tolnaftate)、托哌酮(tolperisone)、托特罗定(tolterodine)、托吡酯(topiramate)、托泊替康 (topotecan)、托拉塞米(torasemide)、曲贝替定(trabectedin)、曲马朵(tramadol)、曲马唑啉(tramazoline)、群多普禾Ij (trandolapril)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲匹地尔(trapidil)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲伏前列素(travoprost)、曲唑酮 (trazodone)、trepostinil、曲安西龙(triamcinolone)、氨苯噪唆(triamterene)、三氟哌多(trifluperidol)、曲氟尿苷(trifluridine)、曲磷胺(trofosfamide)、曲美他嗪 (trimetazidine)、甲氧苄啶(trimethoprim)、曲米帕明(trimipramine)、曲批那敏 (tripelennamine)、曲普利啶(triprolidine)、替罗非班(tirofiban),曲金刚胺 (tromantadine)、氨丁三酉享(trometamol)、托烧(tropalpin)、曲伐沙星(trovaf loxacin) > 曲克芦丁(troxerutin)、胰蛋白酶(trypsin)、妥洛特罗(tulobuterol)、酪胺、短杆菌素 (tyrothricin)、乌拉地尔(urapidil)、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)、熊去氧胆酸 (ursodiol)、伐昔洛韦(valaciclovir)、伐地考昔(valdecoxib)、缬更昔洛韦 (valganciclovir)、丙戊酸(valproic acid)、缴沙坦(valsartan)、万古霉素 (vancomycin)、伐地那非(vardenafil)、伐尼克兰(vareniclin)、维库氯铵(vecuronium chloride)、文拉法辛(venlafaxine)、维拉中白米(verapamil)、维替泊芬(vett印orfin)、阿糖腺苷(vidarabine)、氨己烯酸(vigabatrin)、维格列汀(vildagliptin)、维洛沙秦 (viloxazine)、长春喊(vinblastine)、长春胺(vincamin)、长春新喊(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春西丁(vinpocetine)、维喹地尔 (viquidil)、伏格列波糖(voglibose)、伏立康唑(voriconazole)、华法林(warfarin)、尼克占替诺(xantinol nicotinate)、希美力口群(ximelagatran)、希中白胺(xipamide) 特(zafirlukast)、扎西他滨(zalcitabine)、扎来普隆(zal印Ion)、扎那米韦 (zanamivir)、齐考诺月太(ziconotide)、齐多夫定(zidovudine)、齐拉西酮(ziprasidon)、 唑来膦酸(zoledronic acid)、佐米曲(zolmitriptan)、唑吡坦(Zolpidem)、唑尼沙胺 (zonisamide)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)等。如果希望，活性物质还可以它们的药物使用盐或具有可比(如果必要，略微改变的作用谱)的化学衍生物的形式使用，并且在手性活性物质的情况下，旋光异构体和外消旋混合物或非对映异构的混合物都是可以使用的。如果希望，本发明的化合物还可以包括两种或更多种活性药用物质。赋予耐乙醇性的包衣层术语赋予耐乙醇性的包衣层表示芯上的包衣，包含药物活性成分，其中所述包衣包含至少70、至少80、至少90、至少95、至少99或100重量％的聚合物部分a)和赋形剂部分b)的混合物，其中所述聚合物部分a)由水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物组成和赋形剂部分b)由如下赋形剂组成bl) 100至250、110至240、150至220重量％的非多孔型惰性润滑剂，b2) 1至35、2至30、5至观或15至25重量％的纤维素化合物，b3)0. 1至25,0. 8至20、1至15或5至12重量％的乳化剂和附加或可替代于b3) 的，b4)0. 1至30、1至25、2至22或5至15重量％的增塑剂其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a)的干重计算。所述聚合物部分a)和赋形剂部分b)是彼此均勻混合的。针对乙醇影响的耐性耐乙醇性药物配制剂是具有不受乙醇的存在显著影响的释放动力学的配制剂。在不久的将来耐乙醇性可能是重要的注册要求。包衣或无包衣的常规药物组合物针对醇通常是根本不耐的。令人惊奇地发现如果将根据本发明的包含赋予耐乙醇性的包衣层的包衣施涂至即刻释放的药物组合物、持续释放的药物组合物、肠包衣药物组合物或脉冲释放的药物组合物的芯，这些包衣提供可接受的耐醇性。耐乙醇性配制剂有时也称为rugged配制剂。针对乙醇影响的耐性(耐乙醇性药物配制剂)定义为在添加有40% (ν/ν)乙醇的根据USP的缓冲介质中于PH 1.2和/或于PH 6. 8的体外条件下测定的释放特征，与无乙醇的相同介质中所确定的释放特性相比，在含有40%乙醇的介质的影响下加速不超过20%， 优选不超过10 %，且延缓不超过20 %，优选不超过10 %。一般而言，释放特征的加速比延缓更危险。因此，释放特征加速的上限优选不超过10%，更优选不超过5%，甚至更优选根本没有释放特征的加速。取决于特定的药物组合物，USP测试的可应用条件会变化，例如如果不得不用桨式或篮式法或者搅拌不得不在50、100或150rpm。对于耐乙醇性的测定，只要针对特定药物组合物的相关测试和有无乙醇的测试条件是相同的，将何种USP测试应用于特定药物组合物是无关紧要的。在本发明的意义中，针对乙醇影响的耐性应当在活性成分释放的可期待有意义的结果的相关时段内测定。所述有意义的选择的时段从或介于10至80%的在无乙醇的介质中释放的总剂量。在该时段，针对乙醇影响的耐性应当以η的数目为至少η = 3，但优选地多于3，例如η = 4、5、6、7、8、9、10、11或12均勻分布的测试点进行测定。有意义的所选择的测试点的数目取决于从或介于10至80%的总剂量释放的释放特征的总的时段。时段越长可有意义地选择的均勻分布的测试点越多。第一个测试点应当是在10%的释放点之时或之后的第一个完整小时或半小时的时间点。最后的测试点应当是在80%释放点之时或之前的最后一个完整小时或半小时的时间点。其它测试点应当是在10和80%释放相或之内的中间(n = 3)或均勻分布的(η > 3)的整小时或半小时的时间点。加速或延缓的百分比通过η值的算术平均值(算术平均)以获得算术平均值释放。“于ρΗ 1. 2和/或于ρΗ 6. 8的体外条件下”中的术语“和/或”表示对于不同的药物组合物会有不同的有意义的条件。针对乙醇影响的耐性应当仅在活性成分释放的相关时段内测定。例如即刻释放的药物组合物将通常在少于2小时的短时段内释放活性成分。在该情况下，模拟胃液的于PH 1.2的体外条件足以用于测试。通常无需测试于ρΗ6.8。另一方面，持续释放的药物组合物具有例如6至12小时或甚至更多的小时的活性成分释放，通常在前两个小时内释放超过10%。在该情况下于PH 1.2和于PH 6. 8的体外条件下的测试是有意义的。肠包衣药物组合物被定义为于ρΗ 1. 2前两个小时内几乎没有活性成分的释放或少于10%的释放。在该情况下有意义的测试要求额外地在有和无40%乙醇的介质中2小时后于ρΗ 1.2相末测试耐乙醇性。如果于ρΗ 1.2在具有40%乙醇的介质中2小时后的释放不超过10%的总剂量，该测试可以于ρΗ 6. 8在10%至80%释放相中如上所述地继续进行。如果于PH 1.2在具有40%乙醇的介质中2小时后应当已经释放超过了 10%，该肠药物组合物被认为不耐乙醇的影响且不需要于PH 6. 8再进行测试。
1
脉冲释放的药物组合物被定义为于pH 6. 8在活性成分于脉冲相中相对短的时段 (可以是1或2小时)内释放之前显示几乎没有活性成分释放或少于10%释放的经定义的数小时(可以是4、5、或6小时)的滞后时间。在该情况下有意义的测试要求额外地在具有 40%乙醇的介质中于滞后状态末测试耐乙醇性。如果于pH 6. 8在具有40%乙醇的介质中于滞后状态末释放不超过10%的总剂量，该测试可以于pH 6. 8在10%至80%释放相中如上所述地继续进行。如果于PH 6. 8在具有40%乙醇的介质中于滞后状态末应当已经释放了超过总剂量的10%，该脉冲药物组合物被认为是不耐乙醇的影响且不需要于pH 6.8再进行测试。在40%含乙醇的介质的影响下加速或延缓的百分比通过相应的单释放值与它们所计算的算术平均的减法来计算。取自具有乙醇的介质的η释放值与取自无乙醇的介质的相应η释放值相减并且计算差值的算术平均。正结果表示释放的加速；负结果表示延缓释放。满足这些条件的控释药物组合物可被考虑为在与乙醇或含乙醇的饮料的使用相关的患者无意或瘾行为时阻碍危险的加速释放或延缓活性化合物。该情形基本与同时或相续地摄入控释药物形式一起饮用酒精饮料，以致药物形式在胃或肠中暴露于高的含乙醇的介质。然而，本发明的目的明确地不是刺激、促进或使得与延缓-释放药物形式一起消费含乙醇的饮料成为可能，而是缓和或避免故意的或无意的误用或滥用的可能的致命结^ ο计算实施例1 如果由在具有乙醇的介质和无乙醇的介质中的活性成分释放计算的算术平均为 8% (=正8%)，则由乙醇的影响引起8%的加速。在该情况下控释药物组合物被认为是耐乙醇影响的，因为在不超过20 %加速的限度内。计算实施例2 如果由在具有乙醇的介质和无乙醇的介质中的活性成分释放计算的算术平均为负23%，则由乙醇的影响引起23%的延缓。在该情况下控释药物组合物不被认为是耐乙醇影响的，因为在不超过20%延缓的限度外。测量方法释放的活性成分的百分比量的测量可以通过在线UV光谱于适于各活性化合物的波长进行。HPLC测定也是可能的。所述方法对于本领域技术人员是熟悉的。活性成分的释放可根据USP测定，特别是USP 32-NF27, General Chapter<711>， Dissolution, Apparatus 2 (篮法)，Method<724> "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General, General Drug Release Standard，，，方法 B (lOOrpm，37°C ), I 型篮,具有以下变动将上述药物形式于PH 1. 2用0. IN HCl介质或者于pH 6. 8用相应于人造肠介质的磷酸盐缓冲剂(欧洲药典(EP))测试前2小时。使用介质中的40%乙醇(ν/ν)进行在含乙醇的含水介质中的测试。如果适当的或对于特定的控释药物组合物所需要的，取决于所包括的活性成分和释放形式的类型和大小(小或大的丸粒或小或大的片剂)，与篮法不同桨法可以采用50、100或150rpm。芯
根据本发明的控释药物组合物包含含有药物活性成分的芯且其可以是无包衣的丸粒或经包衣的丸粒。术语丸粒应当就此包括可以被理解为大尺寸丸粒的颗粒和片。无包衣的丸粒作为芯所述芯可包含无包衣的中性载体丸粒，例如中性空白丸芯(non-pareilles)，其上活性成分被粘结在粘合剂中，如乳糖或聚乙烯吡咯烷酮。所述芯可备选地，包含以无包衣的其中结合活性成分的聚合物基质的形式的无包衣的丸粒。所述芯可包含由结晶化的活性成分构成的无包衣的丸粒。在芯为无包衣的丸粒的情况下，所述具有赋予耐乙醇性的包衣层的包衣具有首先为药物组合物提供所希望的释放性质的功能和其次针对乙醇的影响提供耐性的功能。包衣丸粒作为芯所述芯可包含含有药物活性成分的包衣丸粒。所述包衣丸粒可以是易于配制的或商购可得的药物组合物，其应当被赋予耐乙醇性的包衣层包衣以致赋予所包含的药物活性成分的释放特性耐乙醇的影响。所述包衣丸粒可以是即刻释放的药物配制剂。所述包衣丸粒可以是持续释放的药物配制剂。所述包衣丸粒可以是肠包衣药物配制剂。在芯为包衣丸粒的情况下，所述具有赋予耐乙醇性的包衣层的包衣具有提供抵消乙醇的影响以致保持原有的释放特征在可接受的加速或延缓的经定义的限度内实际上没有改变的功能。包衣或无包衣的片作为芯所述芯可以是包衣或无包衣的片，优选地在一个方向上具有1 50或10 25mm 的尺寸或长度。所述片可例如具有球、球体、盘或鱼雷形。优选肠包衣(耐胃性)片可用作
-I-H心。包衣工艺本发明揭示了通过喷雾工艺优选流化床喷雾包衣用赋予耐乙醇性的包衣层包衣含有活性成分的无包衣或经包衣的芯用于制备控释药物组合物的方法。无包衣的丸粒的芯的丸粒化无包衣的丸粒的芯可以在丸粒化工艺中制造。整圆的、具有或不具有中性载体的包含活性成分的丸粒被制造出来。整圆的、具有或不具有中性载体的包含活性成分的底物被制造出来。在流化床处理器方法的情况下，液体可施涂于安慰剂丸粒或其它适宜的载体材料，溶剂或抗沉降剂被蒸发。根据制备工艺，可添加干燥步骤。喷雾步骤和随后的干燥可重复数次直至完全施涂了所意图的药物活性成分的量。备选地，湿法挤出、熔融挤出、喷雾干燥、熔融造粒或湿法造粒可用于制造无包衣的丸粒。所述活性成分原则上被带入有机溶剂或水并混合。为了保证混合物的可喷雾性的满意度，通常有必要配制具有相对低粘度的混合物。添加清洁剂，例如Tween，以0. 1至20、 优选0. 5至10重量％的浓度，可有利于表面张力的降低。在活性成分之外，所述喷雾悬浮液可包含其它药物赋形剂粘合剂如乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，保湿剂，崩解助剂，崩解剂，淀粉及其衍生物，糖增溶剂或其它。适当的施涂工艺例如已知于Bauer，Lehmann, Os terwald, Rothgang ‘‘ UberZOgene Arzneiformen ‘‘[经包衣药物形式 Jffissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Chap. 7, pp. 165—196。
从教科书中本领域技术人员已知更多的细节。参见，例如-Voigt, R. (1984) Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [制药学工艺教禾斗书]；Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basle。-Sucker，H.，Fuchs, P.，Spei ser，P. :Pharmazeutische Technologie [制药学工艺]，George Thieme Verlag Stuttgart (1991)，特别是 15 和 16 章，pp. 626-642。-Gennaro, Α.，R. (Edi tor)，Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co. , Easton Pennsylvania(1985), Chapter 88,pp.1567一1573。-List，P. H. (1982) :Arzneiformenlehre[药物形式理论]，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart0丸粒芯可通过如转子凝聚、沉淀或喷雾工艺的方法整圆。特别是超声涡喷雾工艺可被应用以获得尚无包衣的丸粒芯的定义大小，例如100-5000 μ m。这具有全部芯体积可用于负载活性成分的优点。活性成分的负载相对于具有惰性芯的实例可由此再度被提高。直接压缩的工艺可用于制造微片芯。在药物活性成分之外，无包衣的丸粒芯可包含其它药物赋形剂粘合剂如乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，保湿剂，崩解助剂，崩解剂，淀粉及其衍生物，糖增溶剂或其它。包衣丸粒剂根据本发明的控释药物组合物，其特征在于赋予耐乙醇性的包衣层基于芯的重量计算以至少2、至少3、至少4、至少5、优选地10至500重量％的量存在。所述控释药物组合物可优选地以具有总体平均直径100-5000 μ m、优选100至 2000、最优选300至1000 μ m的包衣丸粒(芯)剂、微片剂的形式存在。根据本发明的控释药物组合物以具有总体介于100至700 μ m的范围内的平均直径、优选超过200 μ m或超过500 μ m或者在介于250和400 μ m的范围内的包衣丸粒(芯) 剂的形式存在。根据本发明的控释药物组合物以具有总体平均直径介于1400至5000 μ m、优选地 1500至4000、最优选地1800至3500 μ m的范围内的微片剂或片剂的形式存在。当包衣丸粒(芯)具有介于100至700μπι范围内、优选超过200μπι或超过500μπι 或在介于250和400 μ m范围内的总体平均直径，赋予耐乙醇性的包衣层基于芯的重量计算可以至少20、至少30、至少50、至少100重量％的量存在。当包衣丸粒(芯)具有介于1400至5000 μ m范围内、优选超过2000 μ m或超过 2500 μ m或者介于2500和3500 μ m范围内的总体平均直径，包衣层应当基于芯的重量计算以至少10、至少20、至少30重量％的量存在。微片剂在实现本发明时可以提供微片剂，例如以1至5mm的尺寸，具有赋予耐乙醇性的包衣层。片剂在实现本发明时可以提供片剂，例如以1至50mm的尺寸，具有耐胃性和耐乙醇性包衣。聚合物部分a)所述聚合物部分a)由一种或多种水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物组成。优选地所述聚合物部分a)基于芯的重量计算以至少3.0、至少3. 2、至少3. 5、 至少9、至少15、至少25、至少35重量％的量存在。水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物术语水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物无须表示一种聚合物或共聚物 al)。术语水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物表示一种或多种聚合物或共聚物 al)的意义。术语水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物表示囊括在1至14的全部PH范围内水不溶的或仅在水中可溶胀的那些聚合物或共聚物。乙烯基聚合物源自具有乙烯基基团的单体诸如(甲基)丙烯酸单体的聚合反应。所述水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物al)基于所述聚合物部分a)的干重以60 至99、75至98、80至95或85至95重量％的量存在于所述聚合物部分a)中。基本中性表示其中如果根本上可包含仅小量离子基团的聚合物。即使存在小量的离子基团，此种聚合物的物理-化学行为与没有任何离子基团的聚合物的物理-化学行为几乎相同。基本中性特别表示其中包含少于5、少于4、少于3、少于2或少于1重量％的单体残基具有阴离子型或阳离子型侧基团的聚合物。优选地水不溶性中性乙烯基聚合物或共聚物不包含任何阳离子型基团。最优选地水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物根本不包含任何离子基团并因此是中性的水不溶性乙烯基聚合物(100%中性)。由5或10重量％的含阳离子型季铵基团的单体残基构成的水不溶性(甲基)丙烯酸聚合物，例如类型EUDRAGIT RS或EUDRAGIT RL,不适于本发明的目的，因为所获得的药物组合物不足以耐40%乙醇的影响。因此包含至少ι重量％、至少2%、至少3%、至少4%或至少5重量％的单体残基具有阳离子型季铵基团的水不溶性(甲基)丙烯酸聚合物可排除于本发明的范围。一般而言，只有一种或一类水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物存在于药物组合物中。然而，还可能的是，如果适当地，两种或更多种水不溶性聚合物或共聚物或者类型的此种聚合物或共聚物彼此相邻或在混合物中存在。聚乙酸乙烯酯型水不溶性聚合物适宜的水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物可以是聚乙酸乙烯酯聚合物类或衍生自其的共聚物。水不溶性聚乙酸乙烯酯类聚合物或共聚物的实例是聚乙酸乙烯酯(PVAc， Kollicoat)、乙烯乙酸酯-乙烯吡咯烷酮-共聚物(Kollidon VA64)。水不溶性(甲基)丙烯酸系共聚物适宜的水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物可以最优选(甲基)丙烯酸系共聚物类。中性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIT NE型)中性或基本中性甲基丙烯酸酯共聚物由至少多于95重量％程度的、特别是至少 98重量％程度的、优选至少99重量％程度的、更优选100重量％程度的(甲基)丙烯酸酯单体具有中性残基，特别是C1-至C4-烷基残基。适宜的具有中性残基的(甲基)丙烯酸酯单体是，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。优选是甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。具有离子残基的甲基丙烯酸酯单体，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸，可以以少于5 重量％、优选不超过2重量％、更优选不超过1或0. 05至1重量％的小量存在。适宜的实例是由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0至少于5重量％、优选地0至2或0. 05至1重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸构成的中性或实际上中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAG IT NE型)。EUDRAGIT NE和Eudragi t 匪是由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合单元构成的共聚物。适宜的水不溶性聚合物是由多于95直至100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的 C1-至C4-烷基酯和少于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元构成的共聚物。赋形剂部分b)所述赋予耐乙醇性的包衣层还包含由如下赋形剂组成的赋形剂部分b)bl) 100至250重量％的非多孔型惰性润滑剂，1^2)1至35重量％的纤维素化合物，b3)0. 1至25重量％的乳化剂和附加或可替代于b3)的，
b4) 0. 1至30重量％的增塑剂其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a)的干重计算。所述赋形剂部分b)可由赋形剂bl)、b2)、b3)和b4)组成。所述赋形剂部分b)可由赋形剂bl)、b2)和b3)组成。所述赋形剂部分b)可由赋形剂bl)、b2)和b4)组成。在所有情况下所引用的赋形剂加至100%。惰性非多孔型润滑剂bl)赋予耐乙醇性的包衣层的所述赋形剂部分b)基于所述聚合物部分a)的干重计算包含60至250,90至240、110至230或140至220重量％的非多孔型惰性润滑剂。润滑剂(有时也称为助流剂)是制药可接受的物质，其有助于防止经聚合物包衣的芯在包衣工艺期间凝集。多孔润滑剂如硅土粉末不适于本发明的目的，多孔结构可能引起毛细作用效果以致促进含水的含醇(乙醇)介质对包衣的增强渗透。惰性表示润滑剂通常不与其它物质发生化学作用并且是不溶或仅微溶于水和/ 或乙醇。不溶或仅微溶表示1重量份溶质需要多于10重量份的溶剂。此外，惰性非多孔型润滑剂基本不影响包衣的聚合物混合物的玻璃化转变温度。不能以足够的量施用于包衣层以实现针对含乙醇的含水介质的耐性的润滑剂如单硬脂酸甘油酯(GMS)本身是不适于在本发明的意义中的。因此单硬脂酸甘油酯(GMS)在本发明的意义中是非惰性的并因此排除。所述非多孔型惰性润滑剂可以是层化的硅土组分、颜料或硬脂酸盐化合物。惰性润滑剂可以是Ca-或Mg-硬脂酸盐。惰性润滑剂可以是Ti02。最优选的是惰性非多孔型润滑剂滑石粉。在滑石粉的不同类型中，具有通过激光衍射测定的平均粒径在12至50、优选15-25 μ m范围内的滑石粉优选于具有通过激光衍射测定的平均粒径少于12 μ m的滑石粉。具有通过激光衍射测定的平均粒径在12至50、优选15-25 μ m范围内的滑石粉是优选的，因为其看来相对于芯增强赋予耐乙醇性的包衣层总量的影响(参见实施例1-6)，既然加速和延缓值两者均被观察到了(实施例1-3)。这开启了通过使用包衣的厚度作为校准工具介于加速和延缓进行精细调准的可能。当使用具有通过激光衍射测定的平均粒径少于12 μ m的滑石粉，仅观察到加速值(实施例4-6)，其允许对加速方面的精细调准而不能介于加速和延缓进行精细调准。纤维素化合物1^2)赋予耐乙醇性的包衣层的赋形剂部分b)基于所述聚合物部分a)的干重计算包含 1至35、2至30、5至观或15至25重量％的纤维素化合物W)。所述纤维素化合物优选中性纤维素化合物，更优选水溶性纤维素衍生物。中性纤维素化合物可以是纤维素的中性衍生物并可以优选纤维素的甲基醚、乙基醚或丙基醚。最优选的中性纤维素化合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、钠-羧甲基纤维素(Na-CMC)或甲基纤维素。所述纤维素化合物被考虑用于保护赋予耐乙醇性的包衣层免于被乙醇侵入。在乙醇的存在下可能发生一种封闭包衣层中的孔的膨胀。乳化剂b3)赋予耐乙醇性的包衣层的所述赋形剂部分b)基于所述聚合物部分a)的干重计算可包含0. 1至25、0.8至20、1至15或5至12重量％的乳化剂，优选非离子型乳化剂。发明人发现在包衣中添加一种或多种看来会间接改良药物组合物的耐性。推测在喷雾悬浮液中存在的清洁剂促进膜形成过程变得更完善。更完善的膜看来会比在包衣中不存在特定量的乳化剂所形成的膜更耐乙醇的影响。在包衣中不存在特定量的乳化剂所形成膜据推测比存在乳化剂所形成的膜具有稍多的孔隙。因此乳化剂在膜形成过程中的作用尽管不能完全被理解但可能相似于但不一致于施于包衣丸粒的固化过程。进一步令人惊奇的是无论乙醇是否存在于介质中看来对释放特征本身没有负面影响或变化。优选地乳化剂是失水山梨糖醇酯或失水山梨糖醇醚的聚氧化乙烯衍生物。最优选地，所述清洁剂是聚氧化乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(聚乙二醇失水山梨糖醇单油酸酯CAS注册号9005-65-6，例如Tween 80)。增塑剂b4)赋予耐乙醇性的包衣层的所述赋形剂部分b)基于所述聚合物部分a)的干重计算可包含0. 1至30、1至25、2至22或5至15重量％的(一种或多种)增塑剂。增塑剂可部分或全部地替代乳化剂组分。技术效果可能与乳化剂所产生的相似。增塑剂取决于类型(亲脂型或亲水型)和添加量，增塑剂可影响赋予耐乙醇性的包衣层的功能性。取决于所添加的量，增塑剂通过与所述聚合物混合物的聚合物的相互物理作用实现玻璃化转变温度的降低和促进膜形成。适宜的物质通常具有介于100和20000的分子量并在分子中包含一个或多个亲水基团，例如羟基、酯或氨基基团。适宜的增塑剂的实例是柠檬酸烷酯，甘油酯类，邻苯二甲酸烷酯，癸二酸烷酯，蔗糖酯类，失水山梨糖醇酯类，癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯和聚乙二醇200至12 000。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)，乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC)，癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯(DBS)。还应当提及的是于室温下通常为液态的酯，如柠檬酸酯类，邻苯二甲酸酯类，癸二酸酯类或蓖麻油。柠檬酸和癸二酸(sebacinic acid)的酯类是优选使用的。将增塑剂添加至配制剂可以按已知的方式进行，直接，加至水溶液或在混合物的热预处理之后。还可能的是采用增塑剂的混合物。其它药物赋形剂如果赋予耐乙醇性的包衣层包含少于100重量％ (可以是70、80、90、95或99重量％ )的所述聚合物部分a)和赋形剂部分b)，其可还包含直至30、直至20、直至10、直至 5或直至1重量％ (可以是30、20、10、5或1重量％)的不同于聚合物部分a)的聚合物和不同于赋形剂部分b)的赋形剂的其它药物赋形剂。因此术语其它药物赋形剂在本发明的意义中不包括水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物，非多孔型惰性润滑剂， 纤维素化合物，乳化剂或增塑剂。所述赋予耐乙醇性的包衣层和其它赋形剂加至100%。所述其它赋形剂不实质性赋予或影响或与归因于聚合物部分a)和赋形剂部分b)的混合物的赋予耐乙醇性的效果反应。此种其它赋形剂可以是例如色素。最优选在赋予耐乙醇性的包衣层不存在其它药物赋形剂。在药学中常规的其它药物赋形剂有时也指常规添加剂，优选在制备颗粒或粉末期间被加入到本发明的配制剂。当然，始终必要的是所有采用的赋形剂或常规添加剂是毒理学可接受的和可用的，特别是在药物中对于患者无风险的。在以上提及的框架内所采用的量和在药学中用于药物包衣的其它药物赋形剂对于技术人员是熟悉的。在药学中常规的可能的其它药物赋形剂的实例可以是例如抗氧化剂、孔形成剂、光泽剂、芳香物质或调味剂。它们可用作工艺助剂并意图确保可靠的且可重现的制备过程和良好的长期贮存稳定性或者它们实现药物形式中其它有利的性质。其它药物赋形剂可以在通过喷雾工艺实施包衣之前添加至赋予耐乙醇性的包衣层制剂。多颗粒药物形式根据本发明的控释药物组合物可具有在多颗粒药物形式中包含丸粒的形式，例如以压片剂、胶囊、囊剂、泡腾片剂或可重构的粉末的形式。顶层包衣(Top Coats)和次层包衣(Sub Coats)根据本发明的控释药物组合物进一步用次层包衣和/或顶层包衣装配或包衣。次层包衣可位于芯和控制药物活性物质释放的包衣层(控制层)之间。次层包衣可具有将芯的物质隔离于可以是彼此不兼容的控制层的物质的功能。所述次层包衣基本上不影响释放特性或耐乙醇性。次层包衣优选基本上是水溶性的，例如其可由物质如羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为成膜剂组成。所述次层包衣层的平均厚度非常薄，例如不超过 15 μ m、优选不超过10 μ m。顶层包衣可以存在并优选基本上是水溶性的。顶层包衣可具有染色药物形式或在贮存期间避免环境例如湿气的影响。所述顶层包衣可以由粘合剂组成，例如水溶性聚合物如多糖或HPMC，或者糖化合物如蔗糖。所述顶层包衣可以小量进一步包含药物赋形剂如色素或润滑剂。所述顶层包衣所述顶层包衣基本上不影响释放特性或耐乙醇性。所述表达次层包衣和顶层包衣是本领域技术人员所熟知的。顶层包衣中的饩素如已经说明的色素可以用于包衣层充当促进针对乙醇影响的耐性的非多孔型惰性润滑剂的作用。如果色素是作为对本发明无贡献的赋形剂添加的，它们可以被添加至包衣层上的顶层包衣以获得一些颜色。在包衣层中充当非多孔型惰性润滑剂作用或者作为对本发明无贡献的赋形剂作用的所使用的色素通常当然是无毒性并适于药物目的的。与此相关的，还参见例如Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fiir Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978) ；Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p.156(1978) ；Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980。色素的实例是二氧化钛、桔黄、cochineal red lake、基于矾土或偶氮染料染色的色素，磺酸染料、桔黄S(E110，C. I. 15985,FD&C Yellow6)，靛胭脂(indigo carmine) (E132, C. 1.73015，FD&C Blue 2)，酒石黄(Ε 102，C. I. 19140，FD&C Yellow 5)，Ponceau 4R(E 125，C. I. 16255，FD&C Cochineal Red A)，喹啉黄(Ε 104，C. I. 47005，FD&C Yellow 10)，赤藓红(E127，C. I. 45430，FD&C Red 3)，偶氮玉红(Ε 122，C. I. 14720，FD&C Carmoisine)，苋菜红(Ε 123，C. I. 16185，FD&C Red 2)，acid 亮绿(Ε 142，C. I. 44090，FD&C Green S)。用于色素指代的E码涉及Eu编号。与此相关地，还参见“Deutsche Forschungsgemeinschaft， Farbstoffe fiir Lebensmittel， Harald Boldt Verlag KG, Boppard(1978) ；Deutsche Lebensmittelrundschau74，No. 4，p. 156 (1978)； Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980。 FD&C ㈱ ^ ^ & ^ M 食品和药物机构(FDA)的食品、药品和化妆品审批，其描述于U.S. R)od md Drug Administration， Center for Food Safety and Applied Nutrition， Office of Cosmetics and Colors :Code of Federal Regulations-Title 21 Color Additive Regulations Part 82， Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82)。制备根据本发明的药物形式的方法根据本发明的控释药物组合物可以本身已知的方式通过药物常规工艺制备，如直接压制，干、湿或烧结颗粒的压制和相续的整圆，湿法和熔融挤出，湿法或干法造粒或者直接丸粒化或者通过粘结粉末(粉末层)到无活性成分的小珠或中性芯(空白丸芯)上或到包含活性成分的颗粒上或者通过在喷雾工艺中施涂聚合物包衣或者通过流化床造粒。赋予耐乙醇性的包衣层相对于芯的量根据本发明的控释药物组合物，其特征在于所述聚合物部分a)基于芯的重量计算以至少3. O、至少3. 2、至少3. 5重量％的量存在。根据本发明的控释药物组合物表征为所述芯可以是包衣或无包衣的具有平均直径介于100至5000 μ m范围内的丸粒。所述芯也可以是包衣或无包衣的在至少一个方向上具有1至50或10至25mm的尺寸的片剂。所述片可例如具有球、球体、盘或鱼雷形。相对于大芯，小芯具有大的表面。因此待喷雾到小芯的以重量％计的赋予耐乙醇性的包衣层的量一般高于用于加大芯的量以赋予相同或相近的效果。既然难以定义和测量以μ m计的包衣厚度，发明人将具有不同平均直径的芯分类为三个类型用来以重量％定义赋予耐乙醇性的包衣层的量的适宜范围。根据本发明的控释药物组合物可以表征为所述芯具有介于100至700 μ m的范围内的平均直径(小芯)和在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分a)的聚合物干物质的量基于芯的重量计算为15至200、25至300或50至500重量％。根据本发明的控释药物组合物可以表征为所述芯具有超过700并直至1400 μ m的范围内的平均直径(中等尺寸的芯)和在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分a)的聚合物干物质的量基于芯的重量计算为10至150、15至200或25至300重量％。
根据本发明的控释药物组合物可以表征为所述芯具有超过1400并直至5000 μ m 的范围内的平均直径(大芯)和在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分a)的聚合物干物质的量基于芯的重量计算为5至100、10至120或20至150重量％。使用根据本发明的pH依赖性控释药物组合物可用于降低所包含的药物活性成分在口服摄入后被同时或相续的含乙醇饮料消费增强释放的风险(误用)。
实施例药物模型使用美托洛尔琥珀酸盐和纳洛酮盐酸盐作为药物模型进行研究。溶解研究包衣丸粒被如下测试根据USP 32-NF27,General Chapter<711>，Dissolution，前两个小时在模拟胃液 PH 1. 2中和然后在缓冲的介质于pH 6. 8中。溶解参数纳洛酮盐酸盐仪器USP类型-I (篮法)RPM:100/min。温度37.5 士 0. 5 °C溶解量500ml。回取量使用移液管手工取回5ml，无回补介质。检测模式HPLC美托洛尔琥珀酸盐仪器USP类型-II (桨法)RPM:100/min。温度37.5 士 0. 5 °C溶解量900ml。检测模式在线UV-VIS溶解介质1:模拟的胃液pH 1. 2 (欧洲药典=EP)溶解介质2:模拟的胃液pH 1. 2 (欧洲药典=EP)含有40% (ν/ν)乙醇溶解介质3:磷酸盐缓冲的盐水pH 6. 8 (欧洲药典=EP)溶解介质4:磷酸盐缓冲的盐水pH 6. 8 (欧洲药典=EP)含有40% (ν/ν)乙醇聚合物部分a)水不溶性、基本中性的乙烯基共聚物EUDRAGIT NE用作为水不溶性、基本中性的乙烯基共聚物(聚合物部分a))。EUDRAGIT NE由30重量％的丙烯
酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合单元构成。
赋形剂部分b)非多孔型惰件润滑剂bl)制药用滑石粉经激光衍射测定的具有平均粒径为19. 3 μ m(经沉降法测定为 10 μ m)的滑石粉制药用滑石粉M 经激光衍射测定的具有平均粒径为10. 5μπι(经沉降法测定为 4. 7 μ m)的滑石粉纤维素化合物b2)羟丙基甲基纤维素乳化剂 b3) :Polysorbat 80制备包含活性成分的芯使用底喷雾在流化床处理器中用美托洛尔琥珀酸盐或纳洛酮盐酸盐加载 1700-2000微米的糖球(空白丸芯)。纳洛酮盐酸盐聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K25)用作为粘合剂。用结合于80g粘合剂 (Kollidon K25)中的270g美托洛尔琥珀酸盐包衣900g的空白丸芯。美托洛尔璁珀酸盐聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K25)用作为粘合剂。用结合于4.5g粘合剂 (Kollidon K20的90g美托洛尔琥珀酸盐包衣900g的空白丸芯。进一步I20g滑石粉和30g 二氧化硅被用作芯上的润滑剂。药物包层温和搅拌下将聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K25)和活性成分溶于水。应用高剪切力将润滑剂分散于水中。将所述润滑剂悬浮液在温和搅拌下浇入聚乙烯吡咯烷酮 (Kollidon K25)溶液。继续搅拌贯穿整个包衣过程。用赋予耐乙醇性的包衣层包衣芯包衣悬浮液制剂应用高剪切力将非多孔型惰性润滑剂、乳化剂和纤维素化合物(赋形剂部分b)) 溶于或分散于水中。在温和搅拌下将润滑剂悬浮液浇入EUDRAGIT NE分散液。继续搅拌贯穿整个包衣过程。包衣过程在流化床设备中适当的条件下将药物包层的丸粒用不同的包衣悬浮液包衣，所述适当条件为喷雾速率约为10-20g/min包衣悬浮液每kg芯和床温度约为2548°C。在直径为1. 2mm的喷嘴处喷雾压为1. 5至2. 2巴。在将丸粒进行包衣后在流化床处理器中于约 40°C和约45%相对湿度流化半小时。经包衣的丸粒具有平均直径约沈00-3000 μ m。所获得的包含活性成分的经包衣的芯在于pH 1. 2和/或pH 6. 8有和无40% (ν/ ν)乙醇的相应的溶解介质中进行测试。结果展示于表1-2和2-2。黑体字的释放值被用于计算之前就“针对乙醇影响的耐性”讨论的算术平均。实施例讨论实施例1至3对比实施例4至6显示滑石粉类型的影响。对比实施例Cl显示单独使用滑石粉但没有纤维素化合物(HPMC =羟丙基甲基纤维素)和没有乳化剂(Polysortat 80)不能实现耐乙醇性。对比实施例C2则无纤维素化合物(HPMC)。对比实施例C3则无乳化剂(Polysortat 80)。在这两种情况中没有观察到耐乙醇性。根据本发明耐乙醇性被发现于实施例1至9。实施例2和6显示在具有乙醇的介质少于10%的加速。
权利要求
1.控释药物组合物，其包含含有药物活性成分的芯，其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述耐乙醇性的包衣层在添加有40% (ν/ ν)乙醇的根据USP的缓冲介质中于ρΗ 1.2和/或于ρΗ 6. 8的体外条件下具有赋予药物活性成分释放特征耐乙醇影响的效果，其中耐乙醇的影响表示与无乙醇的相同介质中所确定的释放特征相比，在含有40%乙醇的介质的影响下的释放特征加速不超过20%且延缓不超过20%，其中赋予耐乙醇性的包衣层包含至少70重量％的聚合物部分a)和赋形剂部分b)的混合物，其中所述聚合物部分a)由水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物组成和赋形剂部分b)由如下赋形剂组成bl) 100至250重量％的非多孔型惰性润滑剂，b2) 1至35重量％的纤维素化合物，b 3)0. 1至25重量％的乳化剂和附加或可替代于b 3)的，b4)0. 1至30重量％的增塑剂其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a)的干重计算。
2.根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述含有药物活性成分的芯是无包衣的丸粒。
3.根据权利要求2的控释药物组合物，其特征在于所述芯包含在其上活性成分结合于粘合剂中的中性载体丸粒。
4.根据权利要求2的控释药物组合物，其特征在于所述芯包含在其中结合活性成分的聚合物基质。
5.根据权利要求2的控释药物组合物，其特征在于所述芯包含由结晶化的活性成分组成的丸粒。
6.根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述含有药物活性成分的芯是包衣丸粒。
7.根据权利要求6的控释药物组合物，其特征在于所述包衣丸粒是持续释放的药物配制剂。
8.根据权利要求6的控释药物组合物，其特征在于所述包衣丸粒是肠包衣药物配制剂。
9.根据一项或多项权利要求1至8的控释药物组合物，其特征在于所述赋予耐乙醇性的包衣层包含直至20重量％的不同于聚合物部分a)的聚合物和不同于赋形剂部分b)的赋形剂的其它药物赋形剂。
10.根据一项或多项权利要求1至9的控释药物组合物，其特征在于所述水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物是由多于95直至100重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的(^-至 C4-烷基酯和少于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元构成的共聚物。
11.根据一项或多项权利要求1至9的控释药物组合物，其特征在于所述水不溶性基本中性聚合物或共聚物是聚乙酸乙烯酯类型聚合物或聚乙酸乙烯酯类型共聚物。
12.根据一项或多项权利要求1至11的控释药物组合物，其特征在于所述非多孔型惰性润滑剂是层化的硅土组分、颜料或硬脂酸盐化合物。
13.根据权利要求12的控释药物组合物，其特征在于所述非多孔型惰性润滑剂是滑石。
14.根据权利要求12的控释药物组合物，其特征在于所述非多孔型惰性润滑剂是 Ca-或Mg-硬脂酸盐。
15.根据一项或多项权利要求1至14的控释药物组合物，其特征在于所述纤维素化合物是水溶性纤维素衍生物。
16.根据权利要求15的控释药物组合物，其特征在于所述中性纤维素化合物是羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、钠-羧甲基纤维素或甲基纤维素。
17.根据一项或多项权利要求1至16的控释药物组合物，其特征在于所述乳化剂是非离子型乳化剂。
18.根据权利要求17的控释药物组合物，其特征在于所述清洁剂是失水山梨糖醇酯或失水山梨糖醇醚的聚氧化乙烯衍生物。
19.根据权利要求17或18的控释药物组合物，其特征在于所述清洁剂是聚乙氧基失水山梨糖醇单油酸酯。
20.根据一项或多项权利要求1至19的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分具有分类为微溶的在乙醇中的溶解性。
21.根据权利要求1或20的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是类阿片或类阿片拮抗剂。
22.根据权利要求21的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是吗啡或纳洛酮或其制药可接受的盐。
23.根据一项或多项权利要求1至19的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分具有分类为略溶的在乙醇中的溶解性。
24.根据权利要求23的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是美托洛尔或其制药可接受的盐。
25.根据一项或多项权利要求1至M的控释药物组合物，其特征在于其是以在多颗粒药物形式中包含的丸粒的形式，以压片剂、胶囊、囊剂、泡腾片剂或可重构的粉末的形式。
26.根据一项或多项权利要求1至25的控释药物组合物，其特征在于还另外配备有顶层包衣。
27.根据一项或多项权利要求1至沈的控释药物组合物，其特征在于所述聚合物部分 a)基于芯的重量计算以至少3.0重量％的量存在。
28.根据一项或多项权利要求1至27的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有在 100至5000 μ m范围内的平均直径。
29.根据权利要求28的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有介于100至700μ m范围内的平均直径和基于芯的重量计算在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分a)的聚合物干物质的量为15至200重量％。
30.根据权利要求观的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有超过700并直至 1400 μ m的范围内的平均直径和基于芯的重量计算在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分 a)的聚合物干物质的量为10至150重量％。
31.根据权利要求观的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有超过1400并直至 5000 μ m的范围内的平均直径和基于芯的重量计算在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分 a)的聚合物干物质的量为5至100重量％。
32.根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述含有药物活性成分的芯是无包衣的或经包衣的片剂。
33.制备根据一项或多项权利要求1至32的控释药物组合物的方法，其通过喷雾方法或流化床喷雾包衣将包含活性成分的无包衣的或经包衣的芯用赋予耐乙醇性的包衣层进行包衣。
34.根据一项或多项权利要求1至32的控释药物组合物的用途，其用于降低所包含的药物活性成分在口服摄入后被同时或相续的含乙醇饮料消费增强或减少释放的风险。
全文摘要
本发明涉及控释药物组合物，其包含含有药物活性成分的芯，其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述赋予耐乙醇性的包衣层具有赋予药物活性成分的释放特征耐乙醇影响的效果，其中赋予耐乙醇性的包衣层包含至少70重量％的聚合物部分a)和赋形剂部分b)的混合物，其中所述聚合物部分a)由水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物组成且赋形剂部分b)由如下赋形剂组成b1)100至250重量％的非多孔型惰性润滑剂，b2)1至35重量％的纤维素化合物，b3)0.1至25重量％的乳化剂和附加或可替代于b3)的，b4)0.1至30重量％的增塑剂，其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a)的干重计算。
文档编号A61K31/485GK102355893SQ200980158104
公开日2012年2月15日 申请日期2009年3月18日 优先权日2009年3月18日
发明者G·雷恩纳, H·巴尔, M·古特沙尔克, T·弗尔斯特 申请人:赢创罗姆有限公司
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