采用包含聚合物混合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响的控释药物组合物的制作方法
专利名称：采用包含聚合物混合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响的控释药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有耐乙醇影响的控释药物组合物的技术领域。
背景技术：
US 2003/0118641A1描述了用于降低包含可提取的阿片类物质的口服药物形式的滥用误用可能的方法。在该方法中，应当特别地阻碍通过常规家用溶剂手段的活性化合物提取，所述溶剂如异丙基醇、伏特加酒、白葡萄酒醋、热水或过氧化物、稀释的醇中的 0. OlHCl0建议以微粒化形式将活性化合物与基质-形成聚合物和离子交换材料例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物配制。所述离子交换材料是提高阻碍活性化合物提取的功能的关键。所述基质-形成聚合物显然用作为药芯的结构赋予剂。一长列可能的物质被明确用于基质-形成聚合物，尤其还包括聚甲基丙烯酸酯类。优选的基质-形成剂是C1-C6-羟烷基纤维素。US 2004/0052731A1描述了药物形式，特别适于类阿片活性化合物，其应当降低作为不正当施用的结果的滥用误用可能。建议将亲脂活性化合物变体与水不溶性添加剂组合，例如脂肪酸或交联的水溶性多糖类。US 2005/0163856A1描述了用含有羟考酮的药物形式治疗遭受疼痛的患者的方法，所述药物形式具有降低作为在溶剂中溶解和之后不正当施用的结果的滥用误用可能。 在这方面，所述活性化合物应当是用选自下组的基质-形成聚合物配制的羟丙基-纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素。WO 2006/094083A1描述了具有控释文拉法辛(venlafaxine)特性的药物形式。为了降低通过添加乙醇的滥用误用可能，所述活性化合物被整合入凝胶化的交联聚合物(例如黄原胶)的基质。进一步可以加入疏水性聚合物作为添加剂，尤其是聚甲基丙烯酸酯。WO 1994/02M31A1描述了用于施用的含有治疗有效量的吗啡的口服药物制剂。其由至少50个各具有0. 7至1. 4mm范围内的粒径的颗粒组成。每个颗粒具有包含有阻隔层包衣的吗啡盐的芯。所述阻隔层包含至少一种选自下组的水不溶性组分乙基纤维素、由丙烯酸或甲基丙烯酸的酯合成的共聚物和天然蜡，和增塑剂，通过基本上与1. 0至7. 0范围的 PH无关的包衣阻隔层用以提供药物释放。在施用所述制剂的单剂量后至少12小时内所获得的吗啡血清浓度是最大血清浓度的至少50%。US 2007/053698揭示了持续释放施用阿片类物质的方法，所述阿片类物质包括但不限于氢吗啡酮(hydromorphone)和羟考酮(oxycodone)，该方法就与含水醇的共消化而言呈现改良的性质。问题和解决方案以可重现释放特征的方式设计释放活性成分的药物组合物。这应当导致可希望和可靠的血中浓度特征，其应当提供最佳的治疗效果。如果血中浓度水平太低，所述活性成分不引起足够的治疗效果。如果血中浓度水平太高，这可引起毒性效应。在这两种情况中活性成分的非最佳血中浓度水平对于患者而言可能是危险的并因此应当是被避免的。存在的问题是，在设计药物组合物期间针对活性成分的释放所假设的理想比率会通过患者与乙醇或含乙醇的饮料相关的一般生活习惯、无意识或通过成瘾行为而被改变。在这些情况下，实际上仅为含水介质设计的所述药物形式被额外地暴露于或强或弱的含乙醇的介质。既然健康权威机构如the Food and Drug Administration (FDA)愈来愈多地关注乙醇问题，在不久的将来耐乙醇性可能是重要的注册要求。既然不是所有患者知道同时摄入控释药物形式和含乙醇的饮料的风险或者不遵循或不能遵循适当的警示、忠告或建议，任务是设计控释药物组合物以使它们的作用模式尽可能小地受乙醇存在的影响。或包衣或无包衣的常规药物组合物通常根本不耐乙醇。本发明的问题是提供耐乙醇的影响的控释药物组合物。所采用的手段对于所存在的控释药物组合物应当是通用的并且是可实施的而不实质性改变它们的已经最佳化的释放特征。所采用的手段对于新控释药物组合物的设计还应当是通用的和可实施的并且可适用于宽范围的药物活性成分。所述问题和主题是通过以下控释药物组合物解决的，所述控释药物组合物包含含有(一种或多种)药物活性成分的芯，其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述包衣层具有赋予药物活性成分的如下释放特征的效果，所述释放特征在根据USP于缓冲介质中PH 1. 2和/或于PH 6. 8的添加有40% (ν/ν)乙醇的体外条件下耐乙醇的影响。其中耐乙醇的影响表示与无乙醇的相同介质中所确定的释放特性相比，在含有 40%乙醇的介质的影响下释放特性加速不超过20%且延缓不超过20%。其中赋予耐乙醇性的包衣层包含至少70重量％的聚合物部分a)与赋形剂部分 b)的混合物，其中所述聚合物部分a)基于芯的重量计算以至少3. 0、至少3. 2、至少3. 5重
量％的量存在，其中所述聚合物部分a)由聚合物al)和的混合物组成，其中al)基于聚合物混合物的干重，60至99重量％的水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物，和a2)基于聚合物混合物的干重，1至40重量％的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物，其在经缓冲的含水介质中直至PH 4. 0是可溶的且至少在pH 5. 0之上是不溶的和赋形剂部分b)由如下赋形剂组成bl)60至250重量％的非多孔型惰性润滑剂，b2)0. 1至25重量％的乳化剂和附加或可替代于b2)的，b3) 0. 1至30重量％的增塑剂和任选地b4) 1-35重量％的纤维素化合物，其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a)的干重计算。从具有特定活性成分和希望释放特征的给定的芯出发，技术人员能够使用所述聚合物部分a)和赋形剂部分b)的组分来调节在具有乙醇的介质中介于加速和延缓的平衡以使得在有乙醇和无乙醇的介质中尽可能地接近所希望的释放特征。作为进一步的调节工具，技术人员还可以应用赋予耐乙醇性的包衣层的厚度。
药物组合物根据本发明的术语药物组合物应当作广义理解。该术语包括需要应对健康权威机构审批的高标准的药物组合物以及具有较低的审批要求或根本不需要具有特定审批的药物组合物，例如所谓的医疗装置或营养制品。控释药物组合物控释药物组合物表示包含与制药可接受的膜形成聚合物和任选地与制药可接受的赋形剂配制的活性药物成分的药物组合物，其中药物组合物显示PH依赖性或非pH依赖性的可重现的释放特征。控释药物组合物的实例是即刻释放的药物组合物、肠包衣药物组合物、脉冲释放的药物组合物或持续释放的药物组合物。药物活性成分在水中或在乙醇中的溶解性分类本发明涉及根据在此引用的USP药典参照表药物活性成分在水中或在乙醇中的溶解性分类
权利要求
1.控释药物组合物，其包含含有药物活性成分的芯，其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述耐乙醇性的包衣层在添加有40% (ν/ ν)乙醇的根据USP的缓冲介质中于ρΗ 1.2和/或于ρΗ 6. 8的体外条件下具有赋予药物活性成分释放特征耐乙醇影响的效果，其中耐乙醇的影响表示与无乙醇的相同介质中所确定的释放特征相比，在含有40%乙醇的介质的影响下的释放特征加速不超过20%且延缓不超过20%，其中赋予耐乙醇性的包衣层包含至少70重量％的聚合物部分a)和赋形剂部分b)的混合物，其中所述聚合物部分a)基于芯的重量计算以至少3. 0重量％的量存在和所述聚合物部分a)由聚合物al)和a2)的混合物组成，其中al)基于聚合物混合物的干重，60至99重量％的水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物，和a2)基于聚合物混合物的干重，1至40重量％的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物，其在经缓冲的含水介质中直至PH 4. 0是可溶的且至少在pH 5. 0之上是不溶的和赋形剂部分b)由如下赋形剂组成 bl)60至250重量％的非多孔型惰性润滑剂， b2)0. 1至25重量％的乳化剂和附加或可替代于1^2)的， b3)0. 1至30重量％的增塑剂和任选地b4) 1-35重量％的纤维素化合物，其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a) 的干重计算。
2.根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述含有药物活性成分的芯是无包衣的丸粒。
3.根据权利要求2的控释药物组合物，其特征在于所述芯包含在其上活性成分结合于粘合剂中的中性载体丸粒。
4.根据权利要求2的控释药物组合物，其特征在于所述芯包含在其中结合活性成分的聚合物基质。
5.根据权利要求2的控释药物组合物，其特征在于所述芯包含由结晶化的活性成分组成的丸粒。
6.根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述含有药物活性成分的芯是包衣丸粒。
7.根据权利要求6的控释药物组合物，其特征在于所述包衣丸粒是持续释放的药物配制剂。
8.根据权利要求6的控释药物组合物，其特征在于所述包衣丸粒是肠包衣药物配制剂。
9.根据权利要求8的控释药物组合物，其特征在于所述赋形剂部分b)包含纤维素化合物 b4)。
10.根据一项或多项权利要求1至9的控释药物组合物，其特征在于所述赋予耐乙醇性的包衣层包含直至30重量％的不同于聚合物部分a)的聚合物和不同于赋形剂部分b)的赋形剂的其它药物赋形剂。
11.根据一项或多项权利要求1至10的控释药物组合物，其特征在于所述水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物是由多于95直至100重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的(^-至 C4-烷基酯和少于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元构成的共聚物。
12.根据一项或多项权利要求1至11的控释药物组合物，其特征在于所述水不溶性基本中性聚合物或共聚物是聚乙酸乙烯酯类型聚合物或聚乙酸乙烯酯类型共聚物。
13.根据权利要求1至12的一项或多项的控释药物组合物，其特征在于所述氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物是部分地由在烷基残基中具有叔氨基基团的丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯构成的。
14.根据权利要求13的控释药物组合物，其特征在于所述氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物是由30至80重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和70至20重量％在烷基残基中具有叔氨基基团的(甲基)丙烯酸烷基酯单体构成的加成聚合物。
15.根据权利要求13或14的控释药物组合物，其特征在于所述氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物是由20-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％的甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯构成的加成聚合物。
16.根据一项或多项权利要求1至15的控释药物组合物，其特征在于所述非多孔型惰性润滑剂是层化的硅土组分、颜料或硬脂酸盐化合物。
17.根据权利要求16的控释药物组合物，其特征在于所述非多孔型惰性润滑剂是滑石。
18.根据权利要求16的控释药物组合物，其特征在于所述非多孔型惰性润滑剂是 Ca-或Mg-硬脂酸盐。
19.根据一项或多项权利要求1至18的控释药物组合物，其特征在于所述乳化剂是非离子型乳化剂。
20.根据权利要求19的控释药物组合物，其特征在于所述乳化剂是失水山梨糖醇酯或失水山梨糖醇醚的聚氧化乙烯衍生物。
21.根据权利要求19或20的控释药物组合物，其特征在于所述乳化剂是聚乙氧基失水山梨糖醇单油酸酯。
22.根据一项或多项权利要求1至21的控释药物组合物，其特征在于所述纤维素化合物b4)是羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、钠-羧甲基纤维素或甲基纤维素。
23.根据一项或多项权利要求1至22的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分具有分类为实质上不溶的在乙醇中的溶解性。
24.根据权利要求23的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是美沙拉秦。
25.根据一项或多项权利要求1至22的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分具有分类为微溶的在乙醇中的溶解性。
26.根据权利要求22的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是类阿片或类阿片拮抗剂。
27.根据权利要求沈的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是吗啡或纳洛酮或其制药可接受的盐。
28.根据一项或多项权利要求1至22的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分具有分类为略溶的在乙醇中的溶解性。
29.根据权利要求观的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是地尔硫革、 美托洛尔、茶碱或其制药可接受的盐。
30.根据一项或多项权利要求1至四的控释药物组合物，其特征在于其是以在多颗粒药物形式中包含的丸粒的形式，以压片剂、胶囊、囊剂、泡腾片剂或可重构的粉末的形式。
31.根据一项或多项权利要求1至30的控释药物组合物，其特征在于还另外配备有次层包衣或顶层包衣。
32.根据一项或多项权利要求1至31的控释药物组合物，其特征在于所述赋予耐乙醇性的包衣层基于芯的重量计算以至少5重量％的量存在。
33.根据一项或多项权利要求1至32的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有在 100至5000 μ m范围内的平均直径。
34.根据权利要求33的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有介于100至700μ m范围内的平均直径和基于芯的重量计算在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分a)的聚合物干物质的量为15至200重量％。
35.根据权利要求33的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有超过700并直至 1400 μ m的范围内的平均直径和基于芯的重量计算在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分 a)的聚合物干物质的量为10至150重量％。
36.根据权利要求33的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有超过1400并直至 5000 μ m的范围内的平均直径和基于芯的重量计算在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分 a)的聚合物干物质的量为5至100重量％。
37.根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述含有药物活性成分的芯是无包衣的或经包衣的片剂。
38.制备根据一项或多项权利要求1至37的控释药物组合物的方法，其通过喷雾方法或流化床喷雾包衣将包含活性成分的无包衣的或经包衣的芯用赋予耐乙醇性的包衣层进行包衣。
39.根据一项或多项权利要求1至37的控释药物组合物的用途，其用于降低所包含的药物活性成分在口服摄入后被同时或相续的含乙醇饮料消费增强或减少释放的风险。
全文摘要
本发明涉及控释药物组合物，其包含含有药物活性成分的芯，其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述赋予耐乙醇性的包衣层具有赋予药物活性成分的释放特征耐乙醇影响的效果。所述包衣层包含由水不溶性、中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物和氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的聚合物部分和由润滑剂、乳化剂、增塑剂和任选地纤维素化合物组成的赋形剂部分。
文档编号A61K9/50GK102365083SQ200980158109
公开日2012年2月29日 申请日期2009年3月18日 优先权日2009年3月18日
发明者G·雷恩纳, H·巴尔, M·古特沙尔克, T·弗尔斯特, T·拉普 申请人:赢创罗姆有限公司
技术领域：
本发明涉及具有耐乙醇影响的控释药物组合物的技术领域。
背景技术：
US 2003/0118641A1描述了用于降低包含可提取的阿片类物质的口服药物形式的滥用误用可能的方法。在该方法中，应当特别地阻碍通过常规家用溶剂手段的活性化合物提取，所述溶剂如异丙基醇、伏特加酒、白葡萄酒醋、热水或过氧化物、稀释的醇中的 0. OlHCl0建议以微粒化形式将活性化合物与基质-形成聚合物和离子交换材料例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物配制。所述离子交换材料是提高阻碍活性化合物提取的功能的关键。所述基质-形成聚合物显然用作为药芯的结构赋予剂。一长列可能的物质被明确用于基质-形成聚合物，尤其还包括聚甲基丙烯酸酯类。优选的基质-形成剂是C1-C6-羟烷基纤维素。US 2004/0052731A1描述了药物形式，特别适于类阿片活性化合物，其应当降低作为不正当施用的结果的滥用误用可能。建议将亲脂活性化合物变体与水不溶性添加剂组合，例如脂肪酸或交联的水溶性多糖类。US 2005/0163856A1描述了用含有羟考酮的药物形式治疗遭受疼痛的患者的方法，所述药物形式具有降低作为在溶剂中溶解和之后不正当施用的结果的滥用误用可能。 在这方面，所述活性化合物应当是用选自下组的基质-形成聚合物配制的羟丙基-纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素。WO 2006/094083A1描述了具有控释文拉法辛(venlafaxine)特性的药物形式。为了降低通过添加乙醇的滥用误用可能，所述活性化合物被整合入凝胶化的交联聚合物(例如黄原胶)的基质。进一步可以加入疏水性聚合物作为添加剂，尤其是聚甲基丙烯酸酯。WO 1994/02M31A1描述了用于施用的含有治疗有效量的吗啡的口服药物制剂。其由至少50个各具有0. 7至1. 4mm范围内的粒径的颗粒组成。每个颗粒具有包含有阻隔层包衣的吗啡盐的芯。所述阻隔层包含至少一种选自下组的水不溶性组分乙基纤维素、由丙烯酸或甲基丙烯酸的酯合成的共聚物和天然蜡，和增塑剂，通过基本上与1. 0至7. 0范围的 PH无关的包衣阻隔层用以提供药物释放。在施用所述制剂的单剂量后至少12小时内所获得的吗啡血清浓度是最大血清浓度的至少50%。US 2007/053698揭示了持续释放施用阿片类物质的方法，所述阿片类物质包括但不限于氢吗啡酮(hydromorphone)和羟考酮(oxycodone)，该方法就与含水醇的共消化而言呈现改良的性质。问题和解决方案以可重现释放特征的方式设计释放活性成分的药物组合物。这应当导致可希望和可靠的血中浓度特征，其应当提供最佳的治疗效果。如果血中浓度水平太低，所述活性成分不引起足够的治疗效果。如果血中浓度水平太高，这可引起毒性效应。在这两种情况中活性成分的非最佳血中浓度水平对于患者而言可能是危险的并因此应当是被避免的。存在的问题是，在设计药物组合物期间针对活性成分的释放所假设的理想比率会通过患者与乙醇或含乙醇的饮料相关的一般生活习惯、无意识或通过成瘾行为而被改变。在这些情况下，实际上仅为含水介质设计的所述药物形式被额外地暴露于或强或弱的含乙醇的介质。既然健康权威机构如the Food and Drug Administration (FDA)愈来愈多地关注乙醇问题，在不久的将来耐乙醇性可能是重要的注册要求。既然不是所有患者知道同时摄入控释药物形式和含乙醇的饮料的风险或者不遵循或不能遵循适当的警示、忠告或建议，任务是设计控释药物组合物以使它们的作用模式尽可能小地受乙醇存在的影响。或包衣或无包衣的常规药物组合物通常根本不耐乙醇。本发明的问题是提供耐乙醇的影响的控释药物组合物。所采用的手段对于所存在的控释药物组合物应当是通用的并且是可实施的而不实质性改变它们的已经最佳化的释放特征。所采用的手段对于新控释药物组合物的设计还应当是通用的和可实施的并且可适用于宽范围的药物活性成分。所述问题和主题是通过以下控释药物组合物解决的，所述控释药物组合物包含含有(一种或多种)药物活性成分的芯，其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述包衣层具有赋予药物活性成分的如下释放特征的效果，所述释放特征在根据USP于缓冲介质中PH 1. 2和/或于PH 6. 8的添加有40% (ν/ν)乙醇的体外条件下耐乙醇的影响。其中耐乙醇的影响表示与无乙醇的相同介质中所确定的释放特性相比，在含有 40%乙醇的介质的影响下释放特性加速不超过20%且延缓不超过20%。其中赋予耐乙醇性的包衣层包含至少70重量％的聚合物部分a)与赋形剂部分 b)的混合物，其中所述聚合物部分a)基于芯的重量计算以至少3. 0、至少3. 2、至少3. 5重
量％的量存在，其中所述聚合物部分a)由聚合物al)和的混合物组成，其中al)基于聚合物混合物的干重，60至99重量％的水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物，和a2)基于聚合物混合物的干重，1至40重量％的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物，其在经缓冲的含水介质中直至PH 4. 0是可溶的且至少在pH 5. 0之上是不溶的和赋形剂部分b)由如下赋形剂组成bl)60至250重量％的非多孔型惰性润滑剂，b2)0. 1至25重量％的乳化剂和附加或可替代于b2)的，b3) 0. 1至30重量％的增塑剂和任选地b4) 1-35重量％的纤维素化合物，其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a)的干重计算。从具有特定活性成分和希望释放特征的给定的芯出发，技术人员能够使用所述聚合物部分a)和赋形剂部分b)的组分来调节在具有乙醇的介质中介于加速和延缓的平衡以使得在有乙醇和无乙醇的介质中尽可能地接近所希望的释放特征。作为进一步的调节工具，技术人员还可以应用赋予耐乙醇性的包衣层的厚度。
药物组合物根据本发明的术语药物组合物应当作广义理解。该术语包括需要应对健康权威机构审批的高标准的药物组合物以及具有较低的审批要求或根本不需要具有特定审批的药物组合物，例如所谓的医疗装置或营养制品。控释药物组合物控释药物组合物表示包含与制药可接受的膜形成聚合物和任选地与制药可接受的赋形剂配制的活性药物成分的药物组合物，其中药物组合物显示PH依赖性或非pH依赖性的可重现的释放特征。控释药物组合物的实例是即刻释放的药物组合物、肠包衣药物组合物、脉冲释放的药物组合物或持续释放的药物组合物。药物活性成分在水中或在乙醇中的溶解性分类本发明涉及根据在此引用的USP药典参照表药物活性成分在水中或在乙醇中的溶解性分类
权利要求
1.控释药物组合物，其包含含有药物活性成分的芯，其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述耐乙醇性的包衣层在添加有40% (ν/ ν)乙醇的根据USP的缓冲介质中于ρΗ 1.2和/或于ρΗ 6. 8的体外条件下具有赋予药物活性成分释放特征耐乙醇影响的效果，其中耐乙醇的影响表示与无乙醇的相同介质中所确定的释放特征相比，在含有40%乙醇的介质的影响下的释放特征加速不超过20%且延缓不超过20%，其中赋予耐乙醇性的包衣层包含至少70重量％的聚合物部分a)和赋形剂部分b)的混合物，其中所述聚合物部分a)基于芯的重量计算以至少3. 0重量％的量存在和所述聚合物部分a)由聚合物al)和a2)的混合物组成，其中al)基于聚合物混合物的干重，60至99重量％的水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物，和a2)基于聚合物混合物的干重，1至40重量％的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物，其在经缓冲的含水介质中直至PH 4. 0是可溶的且至少在pH 5. 0之上是不溶的和赋形剂部分b)由如下赋形剂组成 bl)60至250重量％的非多孔型惰性润滑剂， b2)0. 1至25重量％的乳化剂和附加或可替代于1^2)的， b3)0. 1至30重量％的增塑剂和任选地b4) 1-35重量％的纤维素化合物，其中赋形剂部分b)的赋形剂分别基于聚合物部分a) 的干重计算。
2.根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述含有药物活性成分的芯是无包衣的丸粒。
3.根据权利要求2的控释药物组合物，其特征在于所述芯包含在其上活性成分结合于粘合剂中的中性载体丸粒。
4.根据权利要求2的控释药物组合物，其特征在于所述芯包含在其中结合活性成分的聚合物基质。
5.根据权利要求2的控释药物组合物，其特征在于所述芯包含由结晶化的活性成分组成的丸粒。
6.根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述含有药物活性成分的芯是包衣丸粒。
7.根据权利要求6的控释药物组合物，其特征在于所述包衣丸粒是持续释放的药物配制剂。
8.根据权利要求6的控释药物组合物，其特征在于所述包衣丸粒是肠包衣药物配制剂。
9.根据权利要求8的控释药物组合物，其特征在于所述赋形剂部分b)包含纤维素化合物 b4)。
10.根据一项或多项权利要求1至9的控释药物组合物，其特征在于所述赋予耐乙醇性的包衣层包含直至30重量％的不同于聚合物部分a)的聚合物和不同于赋形剂部分b)的赋形剂的其它药物赋形剂。
11.根据一项或多项权利要求1至10的控释药物组合物，其特征在于所述水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物是由多于95直至100重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的(^-至 C4-烷基酯和少于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元构成的共聚物。
12.根据一项或多项权利要求1至11的控释药物组合物，其特征在于所述水不溶性基本中性聚合物或共聚物是聚乙酸乙烯酯类型聚合物或聚乙酸乙烯酯类型共聚物。
13.根据权利要求1至12的一项或多项的控释药物组合物，其特征在于所述氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物是部分地由在烷基残基中具有叔氨基基团的丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯构成的。
14.根据权利要求13的控释药物组合物，其特征在于所述氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物是由30至80重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和70至20重量％在烷基残基中具有叔氨基基团的(甲基)丙烯酸烷基酯单体构成的加成聚合物。
15.根据权利要求13或14的控释药物组合物，其特征在于所述氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物是由20-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％的甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯构成的加成聚合物。
16.根据一项或多项权利要求1至15的控释药物组合物，其特征在于所述非多孔型惰性润滑剂是层化的硅土组分、颜料或硬脂酸盐化合物。
17.根据权利要求16的控释药物组合物，其特征在于所述非多孔型惰性润滑剂是滑石。
18.根据权利要求16的控释药物组合物，其特征在于所述非多孔型惰性润滑剂是 Ca-或Mg-硬脂酸盐。
19.根据一项或多项权利要求1至18的控释药物组合物，其特征在于所述乳化剂是非离子型乳化剂。
20.根据权利要求19的控释药物组合物，其特征在于所述乳化剂是失水山梨糖醇酯或失水山梨糖醇醚的聚氧化乙烯衍生物。
21.根据权利要求19或20的控释药物组合物，其特征在于所述乳化剂是聚乙氧基失水山梨糖醇单油酸酯。
22.根据一项或多项权利要求1至21的控释药物组合物，其特征在于所述纤维素化合物b4)是羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、钠-羧甲基纤维素或甲基纤维素。
23.根据一项或多项权利要求1至22的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分具有分类为实质上不溶的在乙醇中的溶解性。
24.根据权利要求23的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是美沙拉秦。
25.根据一项或多项权利要求1至22的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分具有分类为微溶的在乙醇中的溶解性。
26.根据权利要求22的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是类阿片或类阿片拮抗剂。
27.根据权利要求沈的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是吗啡或纳洛酮或其制药可接受的盐。
28.根据一项或多项权利要求1至22的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分具有分类为略溶的在乙醇中的溶解性。
29.根据权利要求观的控释药物组合物，其特征在于所述药物活性成分是地尔硫革、 美托洛尔、茶碱或其制药可接受的盐。
30.根据一项或多项权利要求1至四的控释药物组合物，其特征在于其是以在多颗粒药物形式中包含的丸粒的形式，以压片剂、胶囊、囊剂、泡腾片剂或可重构的粉末的形式。
31.根据一项或多项权利要求1至30的控释药物组合物，其特征在于还另外配备有次层包衣或顶层包衣。
32.根据一项或多项权利要求1至31的控释药物组合物，其特征在于所述赋予耐乙醇性的包衣层基于芯的重量计算以至少5重量％的量存在。
33.根据一项或多项权利要求1至32的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有在 100至5000 μ m范围内的平均直径。
34.根据权利要求33的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有介于100至700μ m范围内的平均直径和基于芯的重量计算在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分a)的聚合物干物质的量为15至200重量％。
35.根据权利要求33的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有超过700并直至 1400 μ m的范围内的平均直径和基于芯的重量计算在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分 a)的聚合物干物质的量为10至150重量％。
36.根据权利要求33的控释药物组合物，其特征在于所述芯具有超过1400并直至 5000 μ m的范围内的平均直径和基于芯的重量计算在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分 a)的聚合物干物质的量为5至100重量％。
37.根据权利要求1的控释药物组合物，其特征在于所述含有药物活性成分的芯是无包衣的或经包衣的片剂。
38.制备根据一项或多项权利要求1至37的控释药物组合物的方法，其通过喷雾方法或流化床喷雾包衣将包含活性成分的无包衣的或经包衣的芯用赋予耐乙醇性的包衣层进行包衣。
39.根据一项或多项权利要求1至37的控释药物组合物的用途，其用于降低所包含的药物活性成分在口服摄入后被同时或相续的含乙醇饮料消费增强或减少释放的风险。
全文摘要
本发明涉及控释药物组合物，其包含含有药物活性成分的芯，其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述赋予耐乙醇性的包衣层具有赋予药物活性成分的释放特征耐乙醇影响的效果。所述包衣层包含由水不溶性、中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物和氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的聚合物部分和由润滑剂、乳化剂、增塑剂和任选地纤维素化合物组成的赋形剂部分。
文档编号A61K9/50GK102365083SQ200980158109
公开日2012年2月29日 申请日期2009年3月18日 优先权日2009年3月18日
发明者G·雷恩纳, H·巴尔, M·古特沙尔克, T·弗尔斯特, T·拉普 申请人:赢创罗姆有限公司
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