9H-吡咯并[2，3-b5，4-c’]二吡啶氮杂咔啉衍生物、其制备方法及其治疗用途的制作方法
专利名称：9H-吡咯并[2，3-b5，4-c’]二吡啶氮杂咔啉衍生物、其制备方法及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及9H-吡咯并[2,3-b :5，4-C，] 二吡啶α -氮杂- β -咔啉衍生物、它们的制备方法和它们的治疗用途。所述α -氮杂-β -咔啉被定义为1，7- 二氮杂咔唑或8-氮杂-β -咔啉衍生物；在法国IUPAC命名法(使用A⑶/Name 12. 00)中，该三环单元的名称为 9H-吡咯并[2,3-b :5，4-c，] 二吡啶。本发明涉及作用于激酶蛋白的化合物，所述激酶蛋白为例如CHK1、CDKU CDK2、 dyrk2.Flt3.GSK3 β、ΜΝΚ2、PDGFR β、ΡΙ3Κ、PIMl、ΡΙΜ2、ΡΙΜ3、PLK 或 TrkB，其均参与癌症发展。更具体地，本发明涉及这样的化合物，其作用于被称为Pim的参与癌症发展的靶标。
背景技术：
Pim激酶(其包括Pim-I、Pim-2和Pim_3)形成丝氨酸/苏氨酸激酶的独特家族及在细胞生长、分化和凋亡中发挥功能性作用。Pim激酶可增加癌细胞存活和促进癌症发展，其机制之一是通过对BAD (—种重要的凋亡调节剂)活性进行调节。Pim激酶彼此具有高度同源性且显示出类似的致癌性。临床报告强调了 Pim激酶在人类癌症发展中的重要作用已发现Pim激酶(特别是Pim-I和Pim-2)在很多种恶性血液学疾病中是异常表达的。Amson等人报告Pim-I在急性骨髓性白血病和急性淋巴性白血病中是过表达的及Pim-I 在各种白血病中的过表达似乎是由于不合适的活化(Proc. Natl. Acad. Sci.，Vol.86.， 8857-8861(1989))。研究已证实Pim-I在原发性和转移性CNS (中枢神经系统)淋巴瘤(非何杰金淋巴瘤的一种攻击性形式)中是过表达的(Rubenstein et al.，Blood, Vol. 107， No. 9,3716-3723(2006)) ο Huttmann等人也已发现Pim_2在B细胞慢性淋巴细胞性白血病中是过表达的且提出Pim-2的上调可能与较具攻击性的疾病发展相关(LeUkemia，20， 1774-1782(2006))。已将Pim-I和Pim_2的异常表达与多发性骨髓瘤联系起来(Claudio et al.，Blood, vol. 100，No.6,2175-2186(2002)) Pim-I的超突变已在以下疾病中得以确定弥漫性大细胞淋巴瘤(Pasqualucci et al.，Nature, Vol. 412，2001，p. 341-346(2001))及以淋巴细胞为主的标准型何杰金淋巴瘤和结节性何杰金淋巴瘤(Liso et al. , Blood, Vol. 108, No. 3,1013-1020 (2006)) 多项研究也已将Pim激酶的异常表达与各种非血液学人类癌症(前列腺癌、胰腺癌、头颈癌等)联系起来且它们的存在经常与较具攻击性的表型相关。例如，Pim-I和Pim-2 均参与前列腺癌(Chen et al.，Mol. Cancer Res.，3 (8) 443-451 (2005))。Valdman 等人已证实Pim-I在患有前列腺癌的患者中和在高级前列腺上皮内瘤样变(癌前损伤)中是上调的(The Prostate, (60) 367-371 Q004))，而Dai等人提出Pim_2在前列腺癌中的过表达与较具攻击性的临床特征相关(The Prostate, 65 =276-286 (2005)) Xie等人已发现44kDa Pim-I (Pim-IL)在人类前列腺肿瘤样品中是显著上调的且指出Pim-IL对响应于化学治疗药物的人类前列腺癌细胞具有抗凋亡作用(Oncogene，25，70-78 (2006))。
Pim-2与神经周围浸润(PNI)相关，在所述神经周围浸润期间癌细胞围绕神经， 这经常出现在某些癌症例如前列腺癌、胰腺癌、胆管癌和头颈癌中(Ayala et al.，Cancer Research，64，6082-6090 (2004))。根据Li等人进行的研究，Pim_3在人类和鼠类肝癌及人类胰腺癌组织中是异常表达的(Cancer Res. 66 (13), 6741-6747 (2006)) 0也已在胃腺瘤和胃癌转移部位中观察到Pim-3的异常表达(Zheng et al.，J. Cancer Res. Clin. Oncol.， 134 :481-488(2008)) ο总之，这些报告表明Pim激酶抑制剂可用于治疗癌症，尤其是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和各种实体瘤，尤其是例如头颈癌、肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌和口腔癌。对于作为疾病的癌症，现有治疗是不够的，显然需要确定可有效治疗癌症的新颖Pim激酶抑制剂。在要求保护氮杂咔啉类化合物(其是本发明一个主题)的专利申请中，可提及以下文献。专利申请TO 2007/044779描述了具有以下通式的9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡啶或α-氮杂-β-咔啉，其就所述申请公开文本而言被部分限定
权利要求
1.具有以下通式⑴的化合物
2.权利要求1的化合物，其特征在于R3、R6和Ra的可能取代基选自基团R2a、R2b和 R2c，所述基团R2a、R2b和R2c彼此独立选自1).F；2).Cl ；3).Br ；4).I ；5).CF3 ；CHF26).直链或支链C1-Cltl烷基，其任选被单取代或多取代；7).C3-C7环烷基，其任选被单取代或多取代；8).OH ；9).-0-直链或支链(C1-Cltl)烷基，其任选被单取代或多取代；10).-O-(C3-C7)环烷基，其任选被单取代或多取代；11).-0-芳基，其任选被单取代或多取代；12).芳基，其任选被单取代或多取代；13).杂芳基，其任选被单取代或多取代；14).杂环烷基，其任选被单取代或多取代；15).NO2 ；16) NH2 ；17).NH-((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被单取代或多取代；18).NGC1-Cici)烷基或(C3-C7)环烷基)2，每个基团任选被单取代或多取代；19).-NH芳基或-NH杂芳基，其任选被单取代或多取代；20).-NHC(O)取代的；21).,(((^-(^)烷基)C(O)取代的；22).-NHS(O)2取代的；23).-N((C1-C10)烷基)S (0) 2 取代的；24).-CO2取代的；25).-S取代的；26).-S(O)2取代的；27).-S(O)取代的；28) 氧代(双键0)；所述式(I)产物呈任意可能的外消旋形式、对映异构体形式或非对映异构体形式及所 述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐。
3.权利要求2的化合物，其特征在于所有被取代基团的任选取代基和基团Rs、R^i、R2b 和R2c的任选取代基或所述基团选自15).F ；Cl ；Br ；I ；16).CF3 ；17).直链或支链C1-Cltl烷基；18) C3-C7 环烷基；19) C2-C6 烯基；20) C2-C6 炔基；21).OH ；22).-0-直链或支链(C1-Cltl)烷基或-O-(C3-C7)环烷基；23) (C3-C7)杂环烷基；24) NH2 ；2 .NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)；26).^((^-(^)烷基或(C3-C7)环烷基)2；27).^-(((^-(^)烷基或(C3-C7)杂环烷基)； (C1-Cltl)烷基或(C3-C7)杂环烷基)2 ；所述式(I)产物呈任意可能的外消旋形式、对映异构体形式或非对映异构体形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐。
4.前述任一项权利要求的化合物，其特征在于 Z2, Z3> Z4可相同或不同且表示CH、CRa, CRs或N ； R3选自:1).Η；2).卤素(F、Cl、Br、I)；3)· CF3、CHF2 ；4)· OH ；5).烷氧基，其中的烷基部分任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；6).NH2、NH(烷基)、N(烷基)2，其中的烷基部分任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；7).-C (0) 0烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；8).CONH(烷基)、⑶N(烷基)2，其中的烷基部分任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；9).直链、支链或环状C1-Cltl烷基，其任选包含杂原子且任选被R2a、R2b、R2c单取代、 二取代或三取代；10).芳基或杂芳基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；R6为通过属于R6的C或N与氮杂咔啉单元连接的杂芳基(5或6元且具有1至4个选自N、S和0的杂原子)，R6任选被R2a、R2b、R2c单取代或多取代； Ra必须为1).CONH2、2).-CONH烷基、-CONH环烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；3).-CONH杂环烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；4).CON (烷基)2，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；5).CON (烷基)(杂环烷基)，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；6).CONHN (烷基)2，其中的烷基部分任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；7).-C(O)杂环烷基，所述杂环烷基含有至少一个与C(O)连接的氮原子；且任选被单取代、二取代或三取代；Rs选自以下基团1).H；2).F ；Cl ；Br ；I ；3).OH ；4).-0-直链或支链(C1-Cltl)烷基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；5).NH2 ；6).N((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)环烷基)2，每个基团任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；7)· NHC(0)R3a ；8).N((C1-Cltl)烧基)C(O)R3a ；9)· NHS (0) 2R3a ；10).N ((C1-Cltl)烷基)S(O) 2R3a ；11).C02R3a ；12).SR3a ；S(O)R3a ；S(O)2R3a ；Ra和Rs任选形成被氧代基团取代的5至6元环，其包含至少一个氮原子且任选取代有一个或多个基团，所述基团选自氧代、F、Cl、Br、I、CF3> CHF2、烷基、OH、-0烷基、N02、NH2、-NH 烷基和N(烷基)2;基团R2a、R2b或R2c彼此独立选自1).F；2).C1；3).Br ；4).I ；5).CF3 ；CHF2 ；6).直链或支链C1-Cltl烷基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；7).C3-C7环烷基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；8).OH ；9).-0-直链或支链(C1-Cltl)烷基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；10).-O-(C3-C7)环烷基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代； 1D.-0-芳基，其任选被不同的基团R3a单取代或多取代；12).芳基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；13).杂芳基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；14).杂环烷基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；15).NO216)· NH2 ；17).NH-((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；18).N((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)环烷基)2，每个基团任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；19).-NH芳基或-NH杂芳基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；20).NHC(0)R3a ；2D ·Ν( (C1-Cltl)烧基)C(O) R3a ；22)· NHS (0)2R3a ；23).N ((C1-C10)烷基)S(O) 2R3a ；24).C02R3a ；25)· SR3a ；S (0) R3a ； S(O) 2R3a ；沈).N((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)环烷基)2，每个基团任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；27).氧代(双键0)；基团R2a、R2b和R2c的可能取代基或基团R3a选自1).F ；Cl ；Br ；I ；2).CF3 ；3).直链或支链C1-Cltl烷基4)· C3-C7环烷基；5)· C2-C6 烯基；6)· C2-C6 炔基；7)· OH ；8).-0-直链或支链(C1-Cltl)烷基或-O-(C3-C7)环烷基；9)· (C3-C7)杂环烷基；10)· NH2 ；11).NH-((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)环烷基)；12).N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2 ；13).NH-((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)杂环烷基)；14).N((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)杂环烷基)2 ；所述式(I)产物呈任意可能的外消旋形式、对映异构体形式或非对映异构体形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐。
5.前述任一项权利要求的式(I)产物，其具有式Ia
6.前述任一项权利要求的式(I)产物，其具有式Λ
7.前述任一项权利要求的式(I)产物，其具有式Ic
8.前述任一项权利要求的式(I)产物，其具有式Id
9.前述任一项权利要求的式(I)产物，其名称如下4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’ ] 二吡啶-4-基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺；[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2， 3-b :5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯基}甲酮；{4-[3_ 氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4-c’ ] 二吡啶 _4_ 基]苯基} [(3aS,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_1 QH)-基]甲酮；N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，]二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c’ ] 二吡啶-4-基]-N- [3- (2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4-c’ ] 二吡啶 _4_ 基]-N-[2_(苯基氨基)乙基]苯甲酰胺；N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b: 5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- [3- ( 二甲基氨基)-2，2- 二甲基丙基]-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2， 3-b :5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-{[ OS)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b:5，4-c，]二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-(1-乙基哌啶-3-基)-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2, 3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；[3-( 二甲基氨基)哌啶-1-基]{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4-c’] 二吡啶-4-基]苯基}甲酮；4-[3_ 氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4-c’ ] 二吡啶-4-基]-N_[2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺；N-[3-( 二甲基氨基)丙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺；N-[2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5,4-c' ] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]-N-[2-(1-甲基哌啶4-基)乙基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶 _4_ 基]-N-{2_[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4-c’ ] 二吡啶 _4_ 基]-N-[2_(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :54_c，] 二吡啶-4-基]-N-甲基-N-[(l-甲基哌啶-2-基)甲基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-( 二(丙-2-基)氨基)乙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5,4-c' ] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-N-乙基-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5,4-c' ] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-[l_( 二甲基氨基)丙-2-基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5， 4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；[(3S)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2， 3-b:5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯基}甲酮；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]_N_ 甲基-N-(l-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；Ν-[2-( 二乙基氨基)乙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9Η-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺；{4-[3_ 氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’ ] 二吡啶 _4_ 基]苯基} [4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲酮；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶 _4_ 基]_N_[ (3-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基]苯甲酰胺；{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶 _4_基]苯基} (2-甲基八氢-5H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基)甲酮；N44-(二甲基氨基)丁基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’ ] 二吡啶-4-基]-N-(1H-咪唑-2-基甲基)苯甲酰胺；{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶 _4_基]苯基} (7-甲基-2，7- 二氮杂螺[4. 4]壬-2-基)甲酮；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’ ] 二吡啶 _4_ 基]-N-[2_(吡啶-2-基氨基)乙基]苯甲酰胺；N-乙基-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡 啶-4-基]-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]苯甲酰胺；.1，3，-联吡咯烷-1，-基{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯基}甲酮；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]_N_ 甲基-N-(1-甲基哌啶4-基)苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4-c’ ] 二吡啶 _4_ 基]_N_[ (2-羟基吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；N-[2-(乙基氨基)乙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4_c’ ] 二吡啶 _4_ 基]-N-[2_(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；N-[(l-氨基环丙基)甲基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- (3-氨基-2，2- 二氟丙基)-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- (2-氨基-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b:5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- [ (1R，2R) -2-氨基环己基]-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- [ (1S，2S) -2-氨基环己基]-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- [ (1S，2S) -2-氨基环戊基]-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- [ (1R，2R) -2-氨基环戊基]-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-批唑-4-基)-9H-批咯并[2，3_b :5，4_c，] 二批 啶-4-基]-N- (4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡 啶-4-基]-N- (1-甲基哌啶4-基)苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡 啶-4-基]-N-{2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-批唑-4-基)-9H-批咯并[2，3_b :5，4_c，] 二批 啶-4-基]-N-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-批唑-4-基)-9H-批咯并[2，3_b :5，4_c，] 二批 啶-4-基]-N- (2-羟基乙基)苯甲酰胺；N- [ (1S，2S) -2-氨基环己基]-4- [3-氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2， 3-b:5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-[(1S，2S) -2-( 二乙基氨基)环己基]-4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b:5，4-c’ ] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-[(lS，2S)-2-(乙基氨基)环己基]-4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3_ 氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶 _4_ 基] 苯甲酰胺；446-(5-氯-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]-N- (4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；446-(5-氯-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]-N- (1-甲基哌啶4-基)苯甲酰胺；N- [2- ( 二甲基氨基)乙基]-4- [3- (2-甲氧基乙氧基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2,3-b :5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-5-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺；或N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-2-氟-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺。
10.制备前述任一项权利要求的式(I)产物的方法，其特征在于以下一般方案
11.权利要求1-9中任一项的式(I)产物及其前药，其作为药物，所述式(I)产物呈任意可能的外消旋形式、对映异构体形式或非对映异构体形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐。
12.药物组合物，其含有作为活性成分的前述任一项权利要求的化合物和至少一种药学上相容的赋形剂。
13.前一权利要求的药物组合物，其用于治疗癌症。
14.权利要求10的一般方案中定义且如下定义的式An、Bn和Cn合成中间体，其为新颖的工业产品
全文摘要
本发明涉及新颖的式(I)9H-吡咯并[2，3-b5，4-c’]二吡啶氮杂咔啉和所述式(I)物质的异构体和盐及其在治疗癌症中的治疗用途，其中Z2、Z3和Z4为CH、CRa、CRs或N；R3为H、卤素、-CF3、-CHF2、-OH、烷氧基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)O烷基、-CONH(烷基)、CON(烷基)2、C1-C10烷基、芳基或杂芳基；R6为杂芳基；Ra为-CONH2、-CONH烷基、-CONH环烷基、-CONH杂环烷基、CON(烷基)2、-CON(烷基)(杂环烷基)、-CONHN(烷基)2或-C(O)杂环烷基；Rs为H、卤素、-OH、-O-(C1-C10)烷基、-NH2、-N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2、-NHC(O)R3a、-N((C1-C10)烷基)C(O)R3a、-NHS(O)2R3a、-N((C1-C10)烷基)S(O)2R3a、-CO2R3a、-SR3a、-S(O)R3a或-S(O)2R3a；Ra和Rs任选形成环；R3a选自卤素、-CF3、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、O-(C1-C10)烷基、(C3-C7)、(C3-C7)杂环烷基、NH2、-NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)、-N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2、-NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)杂环烷基)或-N((C1-C10)烷基或(C3-C7)杂环烷基)2。
文档编号A61K31/4375GK102365282SQ200980158303
公开日2012年2月29日 申请日期2009年11月30日 优先权日2009年3月24日
发明者D.巴宾, D.帕平, O.比德尔, S.米格纳尼, T.古扬 申请人:赛诺菲
技术领域：
本发明涉及9H-吡咯并[2,3-b :5，4-C，] 二吡啶α -氮杂- β -咔啉衍生物、它们的制备方法和它们的治疗用途。所述α -氮杂-β -咔啉被定义为1，7- 二氮杂咔唑或8-氮杂-β -咔啉衍生物；在法国IUPAC命名法(使用A⑶/Name 12. 00)中，该三环单元的名称为 9H-吡咯并[2,3-b :5，4-c，] 二吡啶。本发明涉及作用于激酶蛋白的化合物，所述激酶蛋白为例如CHK1、CDKU CDK2、 dyrk2.Flt3.GSK3 β、ΜΝΚ2、PDGFR β、ΡΙ3Κ、PIMl、ΡΙΜ2、ΡΙΜ3、PLK 或 TrkB，其均参与癌症发展。更具体地，本发明涉及这样的化合物，其作用于被称为Pim的参与癌症发展的靶标。
背景技术：
Pim激酶(其包括Pim-I、Pim-2和Pim_3)形成丝氨酸/苏氨酸激酶的独特家族及在细胞生长、分化和凋亡中发挥功能性作用。Pim激酶可增加癌细胞存活和促进癌症发展，其机制之一是通过对BAD (—种重要的凋亡调节剂)活性进行调节。Pim激酶彼此具有高度同源性且显示出类似的致癌性。临床报告强调了 Pim激酶在人类癌症发展中的重要作用已发现Pim激酶(特别是Pim-I和Pim-2)在很多种恶性血液学疾病中是异常表达的。Amson等人报告Pim-I在急性骨髓性白血病和急性淋巴性白血病中是过表达的及Pim-I 在各种白血病中的过表达似乎是由于不合适的活化(Proc. Natl. Acad. Sci.，Vol.86.， 8857-8861(1989))。研究已证实Pim-I在原发性和转移性CNS (中枢神经系统)淋巴瘤(非何杰金淋巴瘤的一种攻击性形式)中是过表达的(Rubenstein et al.，Blood, Vol. 107， No. 9,3716-3723(2006)) ο Huttmann等人也已发现Pim_2在B细胞慢性淋巴细胞性白血病中是过表达的且提出Pim-2的上调可能与较具攻击性的疾病发展相关(LeUkemia，20， 1774-1782(2006))。已将Pim-I和Pim_2的异常表达与多发性骨髓瘤联系起来(Claudio et al.，Blood, vol. 100，No.6,2175-2186(2002)) Pim-I的超突变已在以下疾病中得以确定弥漫性大细胞淋巴瘤(Pasqualucci et al.，Nature, Vol. 412，2001，p. 341-346(2001))及以淋巴细胞为主的标准型何杰金淋巴瘤和结节性何杰金淋巴瘤(Liso et al. , Blood, Vol. 108, No. 3,1013-1020 (2006)) 多项研究也已将Pim激酶的异常表达与各种非血液学人类癌症(前列腺癌、胰腺癌、头颈癌等)联系起来且它们的存在经常与较具攻击性的表型相关。例如，Pim-I和Pim-2 均参与前列腺癌(Chen et al.，Mol. Cancer Res.，3 (8) 443-451 (2005))。Valdman 等人已证实Pim-I在患有前列腺癌的患者中和在高级前列腺上皮内瘤样变(癌前损伤)中是上调的(The Prostate, (60) 367-371 Q004))，而Dai等人提出Pim_2在前列腺癌中的过表达与较具攻击性的临床特征相关(The Prostate, 65 =276-286 (2005)) Xie等人已发现44kDa Pim-I (Pim-IL)在人类前列腺肿瘤样品中是显著上调的且指出Pim-IL对响应于化学治疗药物的人类前列腺癌细胞具有抗凋亡作用(Oncogene，25，70-78 (2006))。
Pim-2与神经周围浸润(PNI)相关，在所述神经周围浸润期间癌细胞围绕神经， 这经常出现在某些癌症例如前列腺癌、胰腺癌、胆管癌和头颈癌中(Ayala et al.，Cancer Research，64，6082-6090 (2004))。根据Li等人进行的研究，Pim_3在人类和鼠类肝癌及人类胰腺癌组织中是异常表达的(Cancer Res. 66 (13), 6741-6747 (2006)) 0也已在胃腺瘤和胃癌转移部位中观察到Pim-3的异常表达(Zheng et al.，J. Cancer Res. Clin. Oncol.， 134 :481-488(2008)) ο总之，这些报告表明Pim激酶抑制剂可用于治疗癌症，尤其是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和各种实体瘤，尤其是例如头颈癌、肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌和口腔癌。对于作为疾病的癌症，现有治疗是不够的，显然需要确定可有效治疗癌症的新颖Pim激酶抑制剂。在要求保护氮杂咔啉类化合物(其是本发明一个主题)的专利申请中，可提及以下文献。专利申请TO 2007/044779描述了具有以下通式的9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡啶或α-氮杂-β-咔啉，其就所述申请公开文本而言被部分限定
权利要求
1.具有以下通式⑴的化合物
2.权利要求1的化合物，其特征在于R3、R6和Ra的可能取代基选自基团R2a、R2b和 R2c，所述基团R2a、R2b和R2c彼此独立选自1).F；2).Cl ；3).Br ；4).I ；5).CF3 ；CHF26).直链或支链C1-Cltl烷基，其任选被单取代或多取代；7).C3-C7环烷基，其任选被单取代或多取代；8).OH ；9).-0-直链或支链(C1-Cltl)烷基，其任选被单取代或多取代；10).-O-(C3-C7)环烷基，其任选被单取代或多取代；11).-0-芳基，其任选被单取代或多取代；12).芳基，其任选被单取代或多取代；13).杂芳基，其任选被单取代或多取代；14).杂环烷基，其任选被单取代或多取代；15).NO2 ；16) NH2 ；17).NH-((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被单取代或多取代；18).NGC1-Cici)烷基或(C3-C7)环烷基)2，每个基团任选被单取代或多取代；19).-NH芳基或-NH杂芳基，其任选被单取代或多取代；20).-NHC(O)取代的；21).,(((^-(^)烷基)C(O)取代的；22).-NHS(O)2取代的；23).-N((C1-C10)烷基)S (0) 2 取代的；24).-CO2取代的；25).-S取代的；26).-S(O)2取代的；27).-S(O)取代的；28) 氧代(双键0)；所述式(I)产物呈任意可能的外消旋形式、对映异构体形式或非对映异构体形式及所 述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐。
3.权利要求2的化合物，其特征在于所有被取代基团的任选取代基和基团Rs、R^i、R2b 和R2c的任选取代基或所述基团选自15).F ；Cl ；Br ；I ；16).CF3 ；17).直链或支链C1-Cltl烷基；18) C3-C7 环烷基；19) C2-C6 烯基；20) C2-C6 炔基；21).OH ；22).-0-直链或支链(C1-Cltl)烷基或-O-(C3-C7)环烷基；23) (C3-C7)杂环烷基；24) NH2 ；2 .NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)；26).^((^-(^)烷基或(C3-C7)环烷基)2；27).^-(((^-(^)烷基或(C3-C7)杂环烷基)； (C1-Cltl)烷基或(C3-C7)杂环烷基)2 ；所述式(I)产物呈任意可能的外消旋形式、对映异构体形式或非对映异构体形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐。
4.前述任一项权利要求的化合物，其特征在于 Z2, Z3> Z4可相同或不同且表示CH、CRa, CRs或N ； R3选自:1).Η；2).卤素(F、Cl、Br、I)；3)· CF3、CHF2 ；4)· OH ；5).烷氧基，其中的烷基部分任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；6).NH2、NH(烷基)、N(烷基)2，其中的烷基部分任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；7).-C (0) 0烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；8).CONH(烷基)、⑶N(烷基)2，其中的烷基部分任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；9).直链、支链或环状C1-Cltl烷基，其任选包含杂原子且任选被R2a、R2b、R2c单取代、 二取代或三取代；10).芳基或杂芳基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；R6为通过属于R6的C或N与氮杂咔啉单元连接的杂芳基(5或6元且具有1至4个选自N、S和0的杂原子)，R6任选被R2a、R2b、R2c单取代或多取代； Ra必须为1).CONH2、2).-CONH烷基、-CONH环烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；3).-CONH杂环烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；4).CON (烷基)2，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；5).CON (烷基)(杂环烷基)，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；6).CONHN (烷基)2，其中的烷基部分任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；7).-C(O)杂环烷基，所述杂环烷基含有至少一个与C(O)连接的氮原子；且任选被单取代、二取代或三取代；Rs选自以下基团1).H；2).F ；Cl ；Br ；I ；3).OH ；4).-0-直链或支链(C1-Cltl)烷基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；5).NH2 ；6).N((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)环烷基)2，每个基团任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；7)· NHC(0)R3a ；8).N((C1-Cltl)烧基)C(O)R3a ；9)· NHS (0) 2R3a ；10).N ((C1-Cltl)烷基)S(O) 2R3a ；11).C02R3a ；12).SR3a ；S(O)R3a ；S(O)2R3a ；Ra和Rs任选形成被氧代基团取代的5至6元环，其包含至少一个氮原子且任选取代有一个或多个基团，所述基团选自氧代、F、Cl、Br、I、CF3> CHF2、烷基、OH、-0烷基、N02、NH2、-NH 烷基和N(烷基)2;基团R2a、R2b或R2c彼此独立选自1).F；2).C1；3).Br ；4).I ；5).CF3 ；CHF2 ；6).直链或支链C1-Cltl烷基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；7).C3-C7环烷基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；8).OH ；9).-0-直链或支链(C1-Cltl)烷基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；10).-O-(C3-C7)环烷基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代； 1D.-0-芳基，其任选被不同的基团R3a单取代或多取代；12).芳基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；13).杂芳基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；14).杂环烷基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；15).NO216)· NH2 ；17).NH-((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；18).N((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)环烷基)2，每个基团任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；19).-NH芳基或-NH杂芳基，其任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；20).NHC(0)R3a ；2D ·Ν( (C1-Cltl)烧基)C(O) R3a ；22)· NHS (0)2R3a ；23).N ((C1-C10)烷基)S(O) 2R3a ；24).C02R3a ；25)· SR3a ；S (0) R3a ； S(O) 2R3a ；沈).N((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)环烷基)2，每个基团任选被相同或不同的基团R3a单取代或多取代；27).氧代(双键0)；基团R2a、R2b和R2c的可能取代基或基团R3a选自1).F ；Cl ；Br ；I ；2).CF3 ；3).直链或支链C1-Cltl烷基4)· C3-C7环烷基；5)· C2-C6 烯基；6)· C2-C6 炔基；7)· OH ；8).-0-直链或支链(C1-Cltl)烷基或-O-(C3-C7)环烷基；9)· (C3-C7)杂环烷基；10)· NH2 ；11).NH-((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)环烷基)；12).N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2 ；13).NH-((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)杂环烷基)；14).N((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)杂环烷基)2 ；所述式(I)产物呈任意可能的外消旋形式、对映异构体形式或非对映异构体形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐。
5.前述任一项权利要求的式(I)产物，其具有式Ia
6.前述任一项权利要求的式(I)产物，其具有式Λ
7.前述任一项权利要求的式(I)产物，其具有式Ic
8.前述任一项权利要求的式(I)产物，其具有式Id
9.前述任一项权利要求的式(I)产物，其名称如下4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’ ] 二吡啶-4-基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺；[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2， 3-b :5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯基}甲酮；{4-[3_ 氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4-c’ ] 二吡啶 _4_ 基]苯基} [(3aS,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_1 QH)-基]甲酮；N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，]二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c’ ] 二吡啶-4-基]-N- [3- (2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4-c’ ] 二吡啶 _4_ 基]-N-[2_(苯基氨基)乙基]苯甲酰胺；N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b: 5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- [3- ( 二甲基氨基)-2，2- 二甲基丙基]-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2， 3-b :5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-{[ OS)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b:5，4-c，]二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-(1-乙基哌啶-3-基)-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2, 3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；[3-( 二甲基氨基)哌啶-1-基]{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4-c’] 二吡啶-4-基]苯基}甲酮；4-[3_ 氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4-c’ ] 二吡啶-4-基]-N_[2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺；N-[3-( 二甲基氨基)丙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺；N-[2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5,4-c' ] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]-N-[2-(1-甲基哌啶4-基)乙基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶 _4_ 基]-N-{2_[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4-c’ ] 二吡啶 _4_ 基]-N-[2_(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :54_c，] 二吡啶-4-基]-N-甲基-N-[(l-甲基哌啶-2-基)甲基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-( 二(丙-2-基)氨基)乙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5,4-c' ] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-N-乙基-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5,4-c' ] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-[l_( 二甲基氨基)丙-2-基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5， 4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；[(3S)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2， 3-b:5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯基}甲酮；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]_N_ 甲基-N-(l-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；Ν-[2-( 二乙基氨基)乙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9Η-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺；{4-[3_ 氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’ ] 二吡啶 _4_ 基]苯基} [4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲酮；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶 _4_ 基]_N_[ (3-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基]苯甲酰胺；{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶 _4_基]苯基} (2-甲基八氢-5H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基)甲酮；N44-(二甲基氨基)丁基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’ ] 二吡啶-4-基]-N-(1H-咪唑-2-基甲基)苯甲酰胺；{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶 _4_基]苯基} (7-甲基-2，7- 二氮杂螺[4. 4]壬-2-基)甲酮；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’ ] 二吡啶 _4_ 基]-N-[2_(吡啶-2-基氨基)乙基]苯甲酰胺；N-乙基-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡 啶-4-基]-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]苯甲酰胺；.1，3，-联吡咯烷-1，-基{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯基}甲酮；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]_N_ 甲基-N-(1-甲基哌啶4-基)苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4-c’ ] 二吡啶 _4_ 基]_N_[ (2-羟基吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；N-[2-(乙基氨基)乙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4_c’ ] 二吡啶 _4_ 基]-N-[2_(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；N-[(l-氨基环丙基)甲基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- (3-氨基-2，2- 二氟丙基)-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- (2-氨基-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b:5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- [ (1R，2R) -2-氨基环己基]-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- [ (1S，2S) -2-氨基环己基]-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- [ (1S，2S) -2-氨基环戊基]-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- [ (1R，2R) -2-氨基环戊基]-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-批唑-4-基)-9H-批咯并[2，3_b :5，4_c，] 二批 啶-4-基]-N- (4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡 啶-4-基]-N- (1-甲基哌啶4-基)苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡 啶-4-基]-N-{2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-批唑-4-基)-9H-批咯并[2，3_b :5，4_c，] 二批 啶-4-基]-N-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-批唑-4-基)-9H-批咯并[2，3_b :5，4_c，] 二批 啶-4-基]-N- (2-羟基乙基)苯甲酰胺；N- [ (1S，2S) -2-氨基环己基]-4- [3-氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2， 3-b:5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-[(1S，2S) -2-( 二乙基氨基)环己基]-4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b:5，4-c’ ] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-[(lS，2S)-2-(乙基氨基)环己基]-4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3_ 氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶 _4_ 基] 苯甲酰胺；446-(5-氯-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]-N- (4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；446-(5-氯-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]-N- (1-甲基哌啶4-基)苯甲酰胺；N- [2- ( 二甲基氨基)乙基]-4- [3- (2-甲氧基乙氧基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2,3-b :5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-5-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺；或N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-2-氟-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺。
10.制备前述任一项权利要求的式(I)产物的方法，其特征在于以下一般方案
11.权利要求1-9中任一项的式(I)产物及其前药，其作为药物，所述式(I)产物呈任意可能的外消旋形式、对映异构体形式或非对映异构体形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐。
12.药物组合物，其含有作为活性成分的前述任一项权利要求的化合物和至少一种药学上相容的赋形剂。
13.前一权利要求的药物组合物，其用于治疗癌症。
14.权利要求10的一般方案中定义且如下定义的式An、Bn和Cn合成中间体，其为新颖的工业产品
全文摘要
本发明涉及新颖的式(I)9H-吡咯并[2，3-b5，4-c’]二吡啶氮杂咔啉和所述式(I)物质的异构体和盐及其在治疗癌症中的治疗用途，其中Z2、Z3和Z4为CH、CRa、CRs或N；R3为H、卤素、-CF3、-CHF2、-OH、烷氧基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)O烷基、-CONH(烷基)、CON(烷基)2、C1-C10烷基、芳基或杂芳基；R6为杂芳基；Ra为-CONH2、-CONH烷基、-CONH环烷基、-CONH杂环烷基、CON(烷基)2、-CON(烷基)(杂环烷基)、-CONHN(烷基)2或-C(O)杂环烷基；Rs为H、卤素、-OH、-O-(C1-C10)烷基、-NH2、-N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2、-NHC(O)R3a、-N((C1-C10)烷基)C(O)R3a、-NHS(O)2R3a、-N((C1-C10)烷基)S(O)2R3a、-CO2R3a、-SR3a、-S(O)R3a或-S(O)2R3a；Ra和Rs任选形成环；R3a选自卤素、-CF3、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、O-(C1-C10)烷基、(C3-C7)、(C3-C7)杂环烷基、NH2、-NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)、-N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2、-NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)杂环烷基)或-N((C1-C10)烷基或(C3-C7)杂环烷基)2。
文档编号A61K31/4375GK102365282SQ200980158303
公开日2012年2月29日 申请日期2009年11月30日 优先权日2009年3月24日
发明者D.巴宾, D.帕平, O.比德尔, S.米格纳尼, T.古扬 申请人:赛诺菲
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