减少微生物剂增殖和生存力的方法
专利名称：减少微生物剂增殖和生存力的方法
技术领域：
本发明涉及抗微生物剂、脂质和任选地表面活性剂的制剂及其用于减少微生物剂增殖和生存力的应用。
背景技术：
对治疗剂具有低渗透性的屏障的存在通常阻碍了多种人类、动物和植物疾病的治疗。例如，皮肤相当难渗透，因此许多常见治疗剂必须经肠胃外——即，通过静脉内、肌肉内或真皮内给药——施用。手指甲和脚趾甲在导致指甲增厚、变色、裂开和指甲自甲床突起的手指甲和脚趾甲甲癣、真菌感染的治疗中也起屏障作用。在细菌感染的情况中，革兰氏阴性菌、分枝杆菌(mycobacteria)和支原体(mycoplasma)在有毒化合物存在下不寻常地成功存活，因为其在细胞表面上产生有效的渗透性屏障，该屏障包括外膜和含有霉菌酸酯的细胞壁。此外，不同剂向植物组织中的运输由于角化蜡层的高渗透性屏障受到甚至更严重的限制。因此，治疗剂穿过生物屏障的非侵入性递送将有益于治疗多种疾病。内容概述申请人:已令人惊讶地确定，通过与适当的脂质和任选地表面活性剂配制，可显著提高抗微生物剂的作用效力。在一个实例中，申请人已确定，可促进抗真菌剂的作用(例如，具有更快的杀菌时间)，并且抗真菌剂以这种制剂存在时甚至可具有不同的作用机制。 申请人:还已确定，这种抗真菌制剂导致抗真菌剂在真菌制剂中更均衡的分布，从而造成更加全面地杀灭真菌。申请人还已确定，这种抗真菌制剂可导致真菌剂的孢子形成减少。这些发现使将与适当的脂质和任选地表面活性剂配制的其他抗微生物剂增强其活性，从而使另外的弱活性剂用于新治疗方案。在一个实施方式中，抗微生物剂的作用效力可通过配制在基于脂质的微粒中得到增强。本文提供了抗微生物剂制剂，其可用于减少微生物剂包括真菌、细菌和支原体的增殖或生存力。例如，制剂被用于抑制微生物剂的孢子形成。制剂也被用于筛选抗微生物活性化合物。本文提供的制剂在药学上可接受的载体中包含一种或多种抗微生物剂、一种或多种脂质和任选地一种或多种表面活性剂。本文提供了抗微生物剂实例，其可被有效配制以治疗受微生物剂包括真菌、细菌和支原体感染的人类、动物或植物。抗真菌剂的具体实例包括但不限于，5-氟胞嘧啶、阿巴芬净(Abafungin)、 吖啶琐辛、阿莫罗芬、阿巴康唑(Albaconazole)、阿苯达唑、阿莫罗芬、两性霉素B、 PsI /S L (Anidulafungin)、Arasertaconazole> H ^ β S (Azithromycin)、 JJl i P坐 (Becliconazole)、苯并二噻唑、联苯节唑(Bifonazole)、布替萘芬(Butenafine)、布康唑(Butoconazole)、Calbistrin、卡泊芬净(Caspofungin)、二氯羟喹、氯苯甘醚、环比司胺、环吡司、塞奥罗奈(Cioteronel)、克霉唑(Clotrimazole)、氯康唑、CytoporinJ^ 氧牡仓康定(Deoxymulundocandin)、依丰白康 P坐(Eberconazole)、益康 P坐、Efungumab> 芬替康唑Penticonazole)、黄酮苷类、氟康唑、氟三唑(Flutrimazole)、氟胞嘧啶 (Flucytosine)、膦氟康唑(R)sfluconazole)、京纳康唑(Genaconazole)、龙胆紫、灰黄霉素、灰黄霉素-PEG、卤普罗近、羟基伊曲康唑(Hydroxy itraconazole)、异康唑、伊曲康唑 (Itraconazole)、酮康唑、拉诺康唑(Lanoconazole)、来曲珠利(Letrazuril)、利拉萘酯 (Liranaftate)、Luliconazole、米卡芬净(Micafungin)、咪康唑、麦考酚酸、萘替芬、N-氯牛磺酸(chlorotaurine)、游霉素、硝唑尼特、硝基乙烯基抗真菌剂、制霉菌素、奥莫康唑 (Omoconazole)、奥昔康唑(Oxiconazole)、多烯大环内酯类、泊沙康唑(Posaconazole)、 并环唑G^ramiconazole)、喹诺酮(Quinolone)类似物、雷帕霉素(Rapamycin)、雷夫康唑 (Ravuconazole)、利洛吡司(Rilopirox)、Samidazole、舍他康唑(krtaconazole)、西他马喹(Sitamaquine)、Sordaricin、角鲨抑素(Squalestatin)、角鲨烯、角鲨烯环氧酶抑制剂 (Squaline Expoxidase Inhibitor)、硫康P坐、Sultriecin、他与巨诺(Tafenoquine)、特比萘芬(Terbinafine)、特康唑(Terccmazole)、噻康唑(Tioconazole)、托萘酯和伏立康唑 (Voriconazole)或式 I 化合物或单一对映异构体、对映异构体混合物、或其非对映异构体混合物；或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或盐；其中R是Ch2烷基、CV12酰基或杂芳基-C6_14芳基；X是卤素； Y是N或CH ；并且Z是CH2或0，或者上述的任意组合。在某些实施方式中，本文提供的抗真菌制剂包含伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、沙康唑(saperconazole)、SCH-50002、特康唑、布替萘芬和灰黄霉素的其中一种；及其水合物、溶剂化物和盐；一种或多种磷脂以及任选地一种或多种非离子型表面活性剂。在本发明的实施方式中，两种或更多种抗真菌剂可配制在一起。本公开涉及制剂，如溶液、悬浮液、凝胶、流体凝胶、乳液、乳液凝胶、洗剂、软膏、成膜液、膏剂、喷剂和漆剂(lacquer)。在一个实施方式中，本文提供的抗真菌制剂包含抗真菌剂，该抗真菌剂来自如下的抗真菌剂种类，包括但不限于抗代谢剂类、大环内酯类、棘白菌素类(echinocadins)、咪唑类、三唑类、苄胺类、棘白菌素类、灰黄霉素类、烯丙胺类、多烯类、硫代氨基甲酸酯类和卤化酚醚类。本文提供的抗真菌制剂促进通过真菌剂菌丝的磷脂膜摄取抗真菌剂。在某些实施方式中，抗真菌制剂促进通过真菌剂菌丝的Spitzenkorper或Polarisome区摄取抗真菌剂。本文提供的实施方式可用于制备物，该制备物用于应用、施用和/或递送尤其用于药物或生物用途的抗真菌剂进入和穿过屏障和缢痕(constriction)，如真菌剂菌丝的
Spitzenkorper 或 Polarisome 区憐月旨膜。
具体地，本公开内容包括减少真菌剂增殖或生存力的方法，包括用有效量的抗真菌剂接触所述真菌剂，其中所述抗真菌剂与脂质和表面活性剂配制，并且其中所述抗真菌剂被所述真菌剂菌丝的Spitzenkorper或Polarisome区磷脂膜吸收。本公开内容也包括抑制真菌剂孢子形成的方法，包括用有效量的一种或多种抗真菌剂接触所述真菌剂，其中所述抗真菌剂与脂质和表面活性剂配制，并且其中所述抗真菌剂被所述真菌剂菌丝的Spitzenkorper或Polarisome区磷脂膜吸收。本公开还包括筛选抗真菌活性化合物的方法，包括用有效量的化合物接触真菌剂——其中所述化合物与脂质和表面活性剂配制；以及检测所述真菌剂增殖或生存力的减少，其中所述化合物被所述真菌剂菌丝的 Spitzenkorper或Polarsiome区磷月旨膜吸收。真菌剂的具体实例包括但不限于，黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉 (Aspergillus fumigatus)、皮肤真菌(Dermatophytes)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)禾口絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccusum)、白色念珠菌(Candida albicans)、糠秕马拉色霉菌(Malassezia furfur) ^it 小孢子菌(Microsporum canis)、断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)、奥杜盎小孢霉菌 (Microsporum audouini)、石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)、红色毛癣菌、断发毛癣菌、须毛癣菌、趾间毛癣菌(Trichophyton interdigitalis)、疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)、硫黄色毛癣菌(Trichophyton sulphureum)、舍恩莱毛癣菌(Trichophyton schoenleini)、麦格毛菌(Trichophyton megnini)、鸡毛;菌(Trichophyton gallinae) > 火山口毛癣菌(Trichophyton crateri form)、毛滴虫(Trichomonas)和阴道嗜血杆菌 (Haemophilus vaginalis) > ^iESIfIjil (Trypanosoma brucei)禾口(Trypanosoma cruzi)。更多真菌剂实例可在第4. 1. 1节找到。本文还提供了抗细菌制剂，其可用于减少细菌剂的增殖或生存力。制剂可例如在药学上可接受的载体中包含一种或多种抗细菌剂、一种或多种脂质和任选地一种或多种表面活性剂，其中抗细菌剂是苄醇、甲基对羟基苯甲酸乙醇(methyl paraben ethanol)、异丙醇、戊二醛、甲醛、氯化合物和碘化合物、过氧化氢、过氧乙酸、环氧乙烷、三氯卡班、氯己定、 阿立西定(alexidine)、三氯生、六氯酚、聚合双胍、甲醛、氨基糖苷类抗生素、糖肽、酰胺醇 (amphenicol)抗生素、袢霉素抗生素、头孢菌素、头孢霉素卩恶唑烷酮、青霉素、喹诺酮、链阳性菌素类、四环素类及其类似物。在一个实施方式中，抗细菌剂是抗生素。抗生素的具体实例包括但不限于氨基糖苷类抗生素、糖肽、酰胺醇抗生素、袢霉素抗生素、头孢菌素、头孢霉素P恶唑烷酮、青霉素、喹诺酮、链阳性菌素类、四环素类及其类似物。本文提供的抗细菌制剂促进通过细菌的磷脂膜摄取抗细菌剂。在一个实施方式中，抗细菌制剂被用于抑制细菌的孢子形成。本文提供的实施方式可用于制备物，该制备物用于应用、施用和/或递送尤其用于药物或生物用途的抗细菌剂进入和穿过屏障和缢痕， 如细菌磷脂膜。具体地，本公开内容包括减少细菌增殖或生存力的方法，包括用有效量的一种或多种抗细菌剂接触所述细菌，其中所述抗细菌剂与脂质和任选地表面活性剂配制，并且其中所述抗细菌剂被细菌的磷脂膜吸收。本公开内容也包括抑制细菌孢子形成的方法，包括用有效量的抗细菌剂接触所述细菌，其中所述抗细菌剂与脂质和表面活性剂配制，并且其中所述抗细菌剂被细菌的磷脂膜吸收。细菌的具体实例包括但不限于，大肠杆菌(E. col i)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、葡萄球菌Staphylococcus)、链球菌 (Streptococcus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、假单胞菌(Pseudomonas)、梭状芽胞杆菌(Clostridium)、肠道球菌 (Enterococcus) >If lif (Bacillus)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、结核分枝杆菌(M. tuberculosis)、衣原体(Chlamydia)、淋病奈瑟菌(N. gonorrhea)、志贺氏菌 (Shigella)、沙门氏菌(Salmonella)、变形菌(Proteus)、加德纳菌(Gardnerella)、诺卡氏菌(Nocardia)、星形诺卡氏菌(Nocardia asteroides)、动性球菌(Planococcus)、棒状杆菌(Corynebacterium)、红球菌(Rhodococcus)、弧菌(Vibrio)、霍舌 L (Cholera)、苍白密螺旋体(Treponema pallidua)、假单胞菌、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)、 布鲁氏菌(Brucella)、土拉热杆菌(Franciscella tulorensis)、幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori)、钩端螺方宠体(Leptospria interrogaus)、嗜肺性军团杆菌 (Legionella pneumophila)、耳口尔森菌(Yersinia)、月市炎球菌(Pneumococcus)、脑膜炎球菌(Meningococcus)、流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)、鼠弓形体(Toxoplasma gondic)、弯曲杆菌(Complylobacteriosis)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhal is)、腹股沟肉芽肿(Donovanosis)和放线菌(Actinomycosis)。更多细菌实例可在本文第4. 1. 2节找到。在一个实施方式中，细菌是分枝杆菌。在具体实施方式
中，分枝杆菌是结核分枝杆菌。可用于抑制结核分枝杆菌增殖或生存力的抗细菌剂的实例包括但不限于异烟胼 (Isoniazid)、利福平(Rifampin)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide)、乙胺丁醇(Ethambutol)和链霉素(Streptomycin)。在另一个实施方式中，细菌是支原体。支原体的实例包括但不限于颊支原体 (Mycoplamsma (M.) buccale)、咽支原体(M. faucium)、发酵支原体(M. fermentans)、生殖道支原体(M. Genitalium)、人型支原体(M. hominis)、亲脂支原体(M. Iipophilum)、口腔支原体(M. oral)、穿透支原体(M. penetrans)、肺炎支原体(M. pneumoniae)、唾液支原体 (M. salivarium)或嗜精子支原体(M. spermatophilum)。可用于抑制支原体增殖或生存力的剂，尤其是抗生素，包括但不限于，红霉素、阿奇霉素、甲红霉素、四环素、强力霉素、米诺霉素、氯林肯霉素、氧氟沙星和氯霉素。本领域公知的多种试验可用于评价微生物剂暴露于本文提供的制剂后的增殖和生存力。例如，通过如下可测定微生物剂的增殖通过测量溴脱氧尿苷(BrdU)掺入、(3H) 胸苷掺入，通过直接细胞计数，或通过检测已知基因如原癌基因(例如，foS、myc)或细胞周期标记物(Rb、cdc2、细胞周期蛋白A、D1、D2、D3、E等)的转录、翻译或活性的改变。通过本领域公知的任何方法可测定这些蛋白质和mRNA的水平和活性水平。例如，利用抗体——包括市售抗体，通过已知的免疫诊断方法如ELISA、蛋白质印迹法或免疫沉淀，可定量蛋白质。 利用本领域公知和常规的方法——例如，利用northern分析、RNA酶保护法或与逆转录有关的聚合酶链反应，可定量mRNA。通过利用台盼蓝染色或本领域已知的其他细胞死亡或生存力标记物，可评价细胞的生存力。在具体实施方式
中，测量细胞ATP的水平以确定细胞的生存力。在具体实施方式
中，利用本领域的检测标准如测量细胞内ATP水平的CellTiter-Glo Assay Kit(Promega)， 以三天和七天为周期测量细胞生存力。细胞ATP减少表明细胞毒性效应。在另一个具体实施方式
中，可以中性红摄取试验测量细胞生存力。在其他实施方式中，目视观测的形态改变可包括扩大、粒度和液泡形成、毛边细胞、膜样表观、圆形、从孔表面分离或其他改变。 这些改变被表示为4(100%毒性)、PVH(部分毒性-极严重-80% )、PH(部分毒性-严重-60% )、P (部分毒性-40% )、Ps (部分毒性-轻微-20% )或0(无毒性-0% )，与所见细胞毒性程度一致。通过回归分析这些数据确定50%细胞抑制(细胞毒性)浓度(IC5tl)。可利用本领域公知的任何试验来测定暴露于本文提供的制剂后的微生物剂孢子数。例如，通过菌落计数可测量可存活的微生物孢子数，然后通过直接显微镜计数可测量总微生物孢子数，在第4. 9节对其程序进行更详细地描述。可存活微生物孢子数与总微生物孢子数的比生成在给定样本中仍可存活的孢子分数。在一个实施方式中，将本文提供的制剂施用于人，从而减少已感染所述人的微生物剂的增殖或生存力。在另一个实施方式中，将本文提供的制剂施用于动物，从而减少已感染所述动物的微生物剂的增殖或生存力。还有另一个实施方式中，将本文提供的制剂递送至植物，从而减少已感染所述植物的微生物剂的增殖或生存力。在一个实施方式中，将本文提供的制剂施用于人，从而减少已感染所述人的微生物剂的孢子形成。在另一个实施方式中，将本文提供的制剂施用于动物，从而减少已感染所述动物的微生物剂的孢子形成。还有另一个实施方式中，将本文提供的制剂递送至植物， 从而减少已感染所述植物的微生物剂的孢子形成。可将制剂局部施用于人或动物，包括粘膜递送。粘膜递送包括肺、口咽、生殖泌尿、 眼和鼻递送。肺施用于可通过如下利用例如，通过使用吸入器或喷雾器和具有雾化剂的制剂，或通过灌注在氟碳或合成的肺表面活性剂中。在某些实施方式中，可将本文提供的制剂与常规结合剂和载体如甘油三酯配制成栓剂。在一个实施方式中，其中提供的制剂被冻干以允许肺递送。通过将制剂与稀释剂混合形成液体组合物，然后冻干该液体组合物形成冻干物，可冻干本文提供的制剂。可通过本领域已知的任何冻干液体的方法，冻干制剂。在一个实施方式中，施用或递送本文提供的制剂持续10至12周的时间期间。在另一个实施方式中，施用或递送制剂持续延长至48周的时间期间。将在造成对象的微生物治愈率优选大于约70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%的时间段施用或递送制剂。可用于本文所述方法的脂质基制剂的实例包括但不限于，乳液、纳米乳液、囊泡、 脂质体、胶束、微球、纳米球、乳液、脂质盘(lipid discs)和非特异性脂质团。本文提供的制剂中脂质与表面活性剂的比可具有一个范围。该比可以以摩尔术语表示(mol脂质/mol表面活性剂)。本文提供的制剂中脂质与表面活性剂的摩尔比可以为约 1 2至约10 1。在某些实施方式中，该比为约1 1至约2 1、约2 1至约3 1、 约3 1至约4 1、约4 1至约5 1或约5 1至约10 1。在具体实施方式
中，脂质与表面活性剂的比为约1. 0、约1. 25、约1. 5、约1. 75、约2. 0、约2. 5、约3. 0或约4. 0。本文提供的制剂中抗微生物剂与脂质的比可发生改变。该比可以以摩尔比表示 (mol抗微生物剂/mol脂质)。本文提供的制剂中抗微生物剂与脂质的摩尔比可以为约 1 50 至约 50 1、约 1 25 至约 25 1、约 1 10 至约 10 1、约 1 5 至约 5 1、 约1 50至约50 1或约0.2 1至约2 1。在某些实施方式中，该比为约0. 2 1至约 0.7 1、约 0. 7 1 至约 1.2 1、约 1.2 1 至约 1. 7 1 或约 1. 7 1 至约 2 1。在一些实施方式中，本文提供的制剂中的脂质是磷脂。在一个实施方式中，磷脂与表面活性剂的比为1/1至5/1 w/w。在另一个实施方式中，制剂包含按重量计2. 0-10.0% 的磷脂。在更具体的实施方式中，制剂包含按重量计1. 0-5. 0%的表面活性剂。在具体的实施方式中，磷脂是磷脂酰胆碱。在一个实施方式中，表面活性剂是非离子型表面活性剂，该非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯山梨糖醇、聚羟基乙烯硬脂酸酯或聚羟基乙烯月桂醚。在更具体的实施方式中，表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)。在一些实施方式中，本文提供的制剂包含约1至约20mg抗微生物剂。例如，制剂可包含约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、 约16、约17、约18、约19或约20mg抗微生物剂。在一些实施方式中，本文提供的制剂包含约1至约500 μ g抗微生物剂。例如，制剂可包含约1、约25、约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约 275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475或约500 μ g抗微生物剂。在某些实施方式中，本文提供的制剂形成囊泡或其他扩展面聚集体(ESA)，其中泡状制备物穿过半透屏障的渗透能力提高。尽管不限于任何作用机制，本文提供的制剂能形成囊泡，其特征在于其变形性和/或适应性。囊泡的变形性和/或适应性允许囊泡以足以治疗感染的量渗透皮肤和/或指甲的孔，并递送抗微生物剂至感染部位。囊泡的变形性和 /或适应性也允许抗真菌剂被真菌剂菌丝的Spitzenkorper或Polarisome区磷脂膜吸收。 囊泡的变形性和/或适应性还允许抗细菌剂被细菌的磷脂膜吸收。囊泡的适应性或变形性可通过囊泡渗透带孔屏障的能力确定，该带孔屏障的平均孔径比渗透前的平均囊泡直径小至少50%。本公开内容还包括治疗已暴露于炭疽杆菌(Bacillus anthracis)孢子的人类对象的吸入性炭疽的方法，所述方法包括将包含与脂质和表面活性剂配制的抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，其中所述抗细菌剂被所述炭疽杆菌的磷脂膜吸收。本公开内容还包括阻止已暴露于炭疽杆菌孢子的人类对象的吸入性炭疽发展的方法，所述方法包括将包含与脂质和表面活性剂配制的抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，其中所述抗细菌剂被所述炭疽杆菌的磷脂膜吸收。本公开内容还包括治疗感染结核分枝杆菌的人类对象的结核病的方法，所述方法包括将包含与脂质和表面活性剂配制的抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，其中所述抗细菌剂被所述结核分枝杆菌的磷脂膜吸收。本公开内容还包括治疗感染肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)的人类对象的肺炎的方法，所述方法包括将包含与脂质和表面活性剂配制的抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，其中所述抗细菌剂被所述肺炎支原体的磷脂膜吸收。本公开内容还包括减少真菌剂增殖或生存力的方法，包括用有效量的一种或多种抗真菌剂接触所述真菌剂，其中所述抗真菌剂与磷脂和表面活性剂配制。本公开内容还包括减少真菌剂增殖或生存力的方法，包括用有效量的抗真菌剂的组合接触所述真菌剂，其中抗真菌剂中的一种或多种与磷脂和表面活性剂配制。用一种或多种抗真菌剂组合接触真菌剂的作用——其中抗真菌剂中的一种或多种与磷脂和表面活性剂配制——可造成协同效应，即，一种或多种抗真菌剂对减少真菌剂增殖或生存力的组合作用可大于单一抗真菌剂对减少真菌剂增殖或生存力的作用。在一个具体实施方式
中，减少真菌剂增殖或生存力的方法包括用有效量的特比萘芬和伏立康唑组合接触所述真菌剂，该组合中的任一种或两种与磷脂和表面活性剂配制。在另一个实施方式中，减少真菌剂增殖或生存力的方法包括用有效量的与磷脂和表面活性剂配制的特比萘芬制剂和伏立康唑的组合接触所述真菌剂。在具体实施方式
中，减少真菌剂增殖或生存力的方法包括用有效量的在 Transfersome 中配制的特比萘芬制剂和伏立康唑的组合接触曲霉(Aspergillus)，如烟曲霉(A. fumigatus)或黄曲霉(A. flavus)。在本方法的某些实施方式中，本方法包括将本文所述的局部抗真菌制剂与第二抗真菌制剂(局部施用或其他方式)组合施用于对象。在某些实施方式中，本方法包括用一种以上抗真菌剂的组合接触真菌剂，每一种抗真菌剂分别配制于例如Transfersome 或其他中。发明详述为帮助理解本文所述的公开内容，下面对多个术语进行了定义。总体上，本文所用的术语和本文所述的有机化学、药物化学和药理学实验室程序在本领域是众所周知的和常用的。除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语一般均具有与本公开所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。术语“菌丝”指真菌的长分枝丝状细胞。术语“Polarisome”指生长中的真菌菌丝末端发现的蛋白质复合物，其具有确定真菌细胞极性的作用。术语“Spitzenkorper”指与真菌菌丝末端生长相关的细胞内细胞器。其由膜结合液泡的聚集体组成，是真菌内膜的一部分。术语“对象”指动物，包括但不限于灵长类(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、猪、马、 狗、猫、兔、大鼠、或小鼠。本文中术语“对象”和“患者”在涉及哺乳动物对象如人类对象时可互换使用。术语“治疗” (“treat”、“treating”或“treatment of”)指减轻或至少部分改进或改善对象症状的严重程度，和/或实现至少一种临床症状的些许缓和、缓解或减轻，和 /或状况进程抑制或延迟，和/或疾病或病症的发作进程的延迟。术语“治疗”(“treat”、 “treating”或“treatment of")也指控制疾病状态，例如，甲癣。术语“药学上可接受”在涉及本文提供的制剂使用时表示制剂不对制剂所施用于的对象产生不可接受的刺激水平。优选地，该水平将足够低以提供符合监管机关批准的制剂。术语“足量”、实现特定结果的“有效量”或“足量”指有效产生所需效果——其任选地是治疗效果(即，通过施用治疗有效量)一一的抗微生物剂或其盐的量。换句话说，“治疗有效”量是提供至少一种临床症状的些许缓和、缓解和/或减轻的量。与可通过本文提供的方法治疗的病症相关的临床症状对于本领域技术人员而言是熟知的。并且，本领域技术人员会认识到，只要向对象提供一些益处，治疗效果不需是完全的或治愈性的。例如，“足量”或“足以......的量”可以是有效治疗甲癣的量，可被定义为真菌学治疗。关于数值如本文所用，术语“约”表示特定数值周围的范围，包括预期在测量中正常实验误差导致的数值。例如，在某些实施方式中，术语“约”在关于特定数值使用时表示数值的士 1%、士2%、士3%、士4%、士5%、士 10%、士 15%或士20%。术语“烷基”指直链或支链饱和单价烃基，其中烷基可被一个或多个本文所述的取代基Q任选地取代。除非另外说明，术语“烷基”也包括直链和支链烷基。在某些实施方式中，烷基是具有 1 至 20 (C1-J、1 至 15 (Ch5)、1 至 12 (C1^12)、1 至 10 (CV10)或 1 至 6 (CV6)个碳原子的直链饱和单价烃基，或具有3至20 (C3_J、3至15 (C3_15)、3至12 (C3_12)、3至10 (C3_10) 或3至6(C3_6)个碳原子的支链饱和单价烃基。如本文所用，直链C^6和支链C3_6烷基也被称为“低级烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有异构形式)和己基(包括所有异构形式)。例如，Cp6烷基指1至6个碳原子的直链饱和单价烃基或3至6个碳原子的支链饱和单价烃基。术语“芳基”指包含至少一个芳香烃环的单环芳香基和/或多环单价芳香基。在某些实施方式中，芳基具有6至20(C6_J、6至15(C6_15)或6至10(C6_10)个环原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、芴基、奧基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基也指双环或三环碳环，其中一个环是芳香环，其余可以是饱和、部分不饱和或芳香族的，例如，二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(四氢化萘基)。在某些实施方式中，芳基也可被本文所述的一个或多个取代基Q任选地取代。术语“杂芳基”指包含至少一个芳香环的单环芳香基和/或多环芳香基，其中至少一个芳香环含有一个或多个杂原子，该杂原子独立地选自0、s和N。杂芳基的每个环可包含 1个或2个0原子、1个或2个S原子、和/或1至4个N原子，条件是每个环的杂原子总数是四个或以下，并且每个环包含至少一个碳原子。杂芳基可在任意杂原子或碳原子处连接于主结构，导致生成稳定的化合物。在某些实施方式中，杂芳基具有5至20、5至15或5至 10个环原子。单环杂芳基的实例包括但不限于，吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、卩恶唑基、 异聴唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、嗯二唑、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 哒嗪基和三嗪基。双环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、苯并噻唑基、苯并螺唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、喷嗪基、苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、色酮基、氧杂萘邻酮基(coumarinyl)、噌啉基、喹嗯啉基^丨唑基、嘌呤基、吡咯吡啶基、呋喃吡啶基、噻吩吡啶基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。三环杂芳基的实例包括但不限于咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基和咕吨基。在某些实施方式中，杂芳基也可任选地被本文所述一个或多个取代基Q取代。本文所用的术语“链烯氧基”(alkenoyl)指-C(O)-链烯基。术语“链烯基”指包含一个或多个——在一个实施方式中，1至5个——碳-碳双键的直链或支链单价烃基。链烯基可被本文所述的一个或多个取代基Q任选地取代。术语“链烯基”也包括具有本领域技术人员知道的“顺式”和“反式”构型，或可选地“Z”和“E”构型的基团。如本文所用，除非另外说明，术语“链烯基”包括直链和支链链烯基。例如，C2_6链烯基指2至6个碳原子的直链不饱和单价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施方式中，链烯基是 2 至 30 (C2_3Q)、2 至 24(C2_24)、2 至 20 (C2_2Q)、2 至 15(C2_15)、2 至 12(C2_12)、2 至 10(C2-1(1) 或2至6 (C2_6)个碳原子的直链单价烃基，或者3至30 (C3_30)、3至24 (C3_24)、3至20 (C3_20)、 3至15 (C3_15)、3至12 (C3_12)、3至10 (C3_10)或3至6 (C3_6)个碳原子的支链单价烃基。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。 在某些实施方式中，链烯氧基是单链烯氧基，其包含一个碳-碳双键。在某些实施方式中， 链烯氧基是双链烯氧基，其包含两个碳-碳双键。在某些实施方式中，链烯氧基是多链烯氧基，其包含两个以上碳-碳双键。术语“杂环基”或“杂环”指单环非芳香环体系和/或包含至少一个非芳香环的多环体系，其中非芳香环原子中的一个或多个是杂原子，该杂原子独立地选自0、S或N;并且其余环原子是碳原子。在某些实施方式中，杂环基或杂环基团具有3至20、3至15、3至 10,3至8、4至7或5至6个环原子。在某些实施方式中，杂环基是单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠环或桥环体系，并且其中氮或硫原子可被任选地氧化，氮原子可任选地季铵化，并且一些环可部分或完全饱和，或是芳香族的。杂环基可在任意杂原子或碳原子处连接于主结构，导致生成稳定的化合物。这种杂环基的实例包括但不限于吖啶基、氮杂革基(azepinyl)、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并异卩恶唑基、苯并异卩恶嗪基、苯并二卩恶烷基、苯并二氧杂戊二烯基(benzodioxanyl)、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并萘呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、 苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并硫吡喃基、苯并卩恶嗪基、苯并卩恶唑基、苯并噻唑基、β -咔啉基、咔唑基、色满基、色酮基、噌啉基、氧杂萘邻酮基、十氢异喹啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异嗯嗪基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二草戊环基(dioxolanyl)、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二草戊环基(dioxolanyl)、 1，4-二噻烷基(dithianyl)、呋喃酮基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑吡啶基、 咪唑噻唑基、吲唑基、吲哚满基、吲嗪基、吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、异色满基、异氧杂萘邻酮基、异吲哚满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异嗯唑烷基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁二唑、嗯唑烷酮基、卩恶唑烷基、1 唑吡啶基、卩恶唑基、环氧乙烷基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、邻二氮杂菲基(phenathrolinyl)、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩卩恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、 4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、 嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹I 啉基、奎宁环基、四氢呋喃基 (tetrahydrofuryl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四唑基、噻二唑嘧啶基、噻二唑基、噻吗啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基和1，3，5-三噻烷基(trithianyl)。在某些实施方式中，杂环基也可被本文所述的一个或多个取代基Q任选地取代。术语“卤素”、“卤化物”或“卤”指氟、氯、溴和/或碘。术语“任选地取代”意指基团——包括烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基可被一个或多个取代基Q——在一个实施方式中，1个、2个、 3个或4个取代基Q——取代，其中Q各自独立地选自氰基、卤、氧、硝基、CV6烷基、 卤-(V6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、C6_14芳基、C7_14芳烷基、杂芳基、杂环基、-C(0)Re、-C(0)0R% -C(O) NRfRg, -C (NRe) NRfRg、-ORe、-OC(O) Re、-OC(O) ORe、-OC(O) NRfRg, -OC ( = NRe) NRfRg, -OS (0) R% -OS (O)2Re, -OS (0) NRfRg, -OS (0) 2NRfRg、-NRfRg, -NReC ( 0)Rf、-NReC(O) ORf、-NReC (0) NRfRg, -NReC ( = NRh) NRfRg, -NReS(O) Rf、-NReS (O)2Rf、-NReS (0) NRfRg、-NReS (0) 2NRfRg、-SRe、-S (0) Re、-S (0) 2Re 和-S (0) 2NRfRg，其中 Re、Rf、Rg 和 Rh 各自独立地是氢、Cp6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、C6_14芳基、C7_14芳烷基、杂芳基或杂环基；或Rf和Rg与其所连接的N原子一起组成杂环基。术语“旋光活性的”和“对映异构活性的”指这样的分子集合其具有的对映异构体过量不小于约50%、不小于约70%、不小于约80%、不小于约90%、不小于约91%、不小于约92%、不小于约93%、不小于约94%、不小于约95%、不小于约96%、不小于约97%、 不小于约98%、不小于约99%、不小于约99. 5%或不小于约99. 8%。在旋光活性化合物的描述中，用前缀R和S表示分子围绕其手性中心(一个或多个)的绝对构型。用(+)和(_)表示化合物的旋光性，即偏振光平面被旋光活性化合物旋转的方向。(_)前缀表示化合物左旋，即化合物使偏振光平面向左或逆时针方向旋转。(+)前缀表示化合物右旋，即化合物使偏振光平面向右或顺时针方向旋转。但是，旋光性符号(+) 和(_)与分子的绝对构型R和S无关。术语“溶剂化物”指本文提供的化合物或其盐，进一步包括由非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂是水时，溶剂化物是水合物。本文提供的制剂包含抗真菌剂或抗细菌剂、脂质——优选磷脂、表面活性剂—— 优选非离子型表面活性剂、和水溶液，pH在3. 5至9. 0，优选4至7. 5的范围内。本文提供的抗真菌制剂可包含抗真菌剂或抗微生物剂的药学上可接受的溶剂化物、水合物或盐。制剂可任选地包含缓冲液、抗氧化剂、防腐剂、杀微生物剂、抗微生物剂和/或增稠剂。在某些实施方式中，药物组合物中一定部分的抗微生物剂是盐形式。尽管不限于任何作用机制，本文提供的制剂形成囊泡或其他扩展面聚集体(ESA)， 其中泡状制剂穿过半透屏障如皮肤和/或指甲的渗透能力提高。本文提供的囊泡或扩展面聚集体包括抗真菌剂或抗细菌剂、脂质和一种或多种膜去稳定剂如表面活性剂。4. 1.微生物齐[J (microbial agent)4. 1. 1.真菌齐[J (mycotic agent)可感染人类和动物的真菌剂的具体实例包括但不限于，红色毛癣菌、须毛癣菌和絮状表皮癣菌、念珠菌(Candida)(例如，白色念珠菌(Candida(C. ) albicans)、光滑念珠菌(C. glabrata)、克柔念珠菌(C. krusei)、热带念珠菌(C. tropicalis))、隐球菌 (Cryptococcus)(例如，新型隐球菌(Cryptococcus neoformans))、皮肤真菌、糠秕马拉色霉菌、犬小孢子菌、断发毛癣菌、奥杜盎小孢霉菌、石膏样小孢子菌、红色毛癣菌、断发毛癣菌、须毛癣菌、趾间毛癣菌、疣状毛癣菌、硫黄色毛癣菌、舍恩莱毛癣菌、麦格毛菌、鸡毛癣菌、火山口毛癣菌、毛滴虫和阴道嗜血杆菌、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、 粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、荚膜组织胞菜菌(Histoplasma capsulatum) 禾口申克抱子丝菌(Sporothrix schenckii)、维虫(Trypanosoma)(例如，美西螺维虫 (Trypanosoma (Τ. ) ambystoma)、鸟维虫(Τ. avium)、Τ. boissoni、布氏维虫(Τ. brucei)、 Τ. carassii、克氏锥虫(Τ· cruzi)、刚果锥虫(Τ· congolense)、马锥虫(Τ· equinum)、 马类性病锥虫(Τ· equiperdum)、伊氏锥虫(Τ· evansi)、Τ· everetti、Τ· hosei、路氏锥虫(Τ. levisi) > ！^ M Ifl ji, (Τ. melophagium) > Τ. paddai> Τ. parroti> Τ. percae> 蓝氏 Hl 虫(T. rangeli) > T. rotatorium> Τ. rugosae> Τ. sergenti> 猿 f矣 Ifl 虫(Τ. simiae) > Τ. sinipercae、T. sui、提氏维虫(Τ. theileri)、Τ· teleost、T. nagana)、烟曲霉、黄曲霉禾口棒曲霉(Aspergillus clavatus)。
18
可感染植物的真菌剂的具体实例包括但不限于担子菌(例如，柄锈菌属某些种(Puccinia spp.)、松疱锈病菌(Cronartium ribicola)和美洲苹果锈病菌 (Gymnosporangium juniperi-virginianae))、黑穗病菌(例如，黑穗病菌属某些种 (Ustilago spp.))、禾顶囊壳燕麦变禾中(Gaeumannomyces graminis var tritici)、 Physoderma alfalfae、杉木炭疽病菌(Glomerella cingulata)、美洲苹果锈病菌、苹果黑星病菌(Venturia inaequalis)、香蕉枯萎病菌(Fusarium oxysporum f. cubense)、大麦散黑穗病菌(Ustilago nuda Rostr.)、芹菜斑枯病菌(S印toria apiicola)、棉花枯萎病麦角菌(Fusarium oxysporum f. apii Claviceps purpurea)、柄绣菌属某些禾中、小麦禾干绣病菌 (P. graminis) > Phytopthera infestans 禾口蜜环菌(Armillaria mellae)。4. 1. 2.细菌剂(bacterial agent)可感染人类和动物的细菌剂的具体实例包括但不限于大肠杆菌、克雷伯氏菌 (例如，肺炎克雷伯氏菌(Klebsialla pneumoniae)和奥克西托克雷伯氏菌(Klebsialla oxytoca))、葡萄球菌(例如，金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus))、链球菌(例如， 肺炎链球菌(Str印tococcus pneumoniae))、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌、假单胞菌(例如，铜绿假单胞菌O^eudomonas aeruginosa))、梭状芽胞杆菌(例如，破伤风梭状芽胞杆菌(Clostridium(C. )tetani)、肉毒梭状芽胞杆菌(C. botulinum)、产气荚膜梭状芽胞杆菌(C. perfringens))、肠道球菌、杆菌(例如，炭疽杆菌(Bacillus (B.) anthracis)、 蜡样杆菌(B. cereus)、环状杆菌(B. circulans)、枯草杆菌(B. subtilis)、巨大杆菌 (B. megaterium))、鲍氏不动杆菌、结核分枝杆菌、衣原体、淋病奈瑟菌、志贺氏菌、沙门氏菌、变形菌、加德纳菌、诺卡氏菌、星形诺卡氏菌、动性球菌、棒状杆菌、红球菌、弧菌(例如， 霍乱弧菌、苍白密螺旋体、假单胞菌、百日咳杆菌、布鲁氏菌、土拉热杆菌、幽门螺杆菌、钩端螺旋体、嗜肺性军团杆菌、耶尔森菌(例如，鼠疫耶尔森菌aersinia(Y.)pestis)、小肠结肠炎耶尔森菌(Y. enterocolitical)、假结核耶尔森菌(Y. pseudotuberculosis)、链球菌 (A型和B型)、肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌(b型)、鼠弓形体、弯曲杆菌、卡他莫拉菌、腹股沟肉芽肿和放线菌。在一个实施方式中，细菌是分枝杆菌。在具体实施方式
中，分枝杆菌是结核分枝杆菌。在另一个实施方式中，细菌是支原体。支原体的实例包括但不限于颊支原体、咽支原体、发酵支原体、生殖道支原体、人型支原体、亲脂支原体、口腔支原体、穿透支原体、肺炎支原体、唾液支原体或嗜精子支原体。在一个实施方式中，细菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。在一个实施方式中，本发明方法中所用的细菌具有抗生素抗性。可感染植物的细菌具体实例包括但不限于欧文氏菌(Erwinia)、果胶杆菌 (Pectobacterium)、泛生菌(Pantoea)、农杆菌(Agrobacterium)、假单胞菌、劳尔氏菌(Ralstonia)、伯克霍德氏菌(Burkholderia)、嗜酸菌(Acidovorax)、黄单胞杆菌 (Xanthomonas) lif (Clavibacter)、链霉菌(Streptomyces)、木质部小菌(Xylella)、 螺原体(Spiroplasma)和植物原生质(Phytoplasm)。4. 2. 抗真菌剂4. 2. 1.烯丙胺(allyamine)
适用于本文提供的局部抗真菌制剂的烯丙胺包括但不限于阿莫罗芬、布替萘芬和
萘替芬。在一个实施方式中，本文提供的局部抗真菌制剂中的烯丙胺是阿莫罗芬，其具有
权利要求
1.减少真菌剂增殖或生存力的方法，包括用有效量的抗真菌剂接触所述真菌剂，其中所述抗真菌剂与磷脂和表面活性剂配制，其中所述抗真菌剂选自表1所列的那些抗真菌剂，并且其中所述抗真菌剂被所述真菌剂菌丝的Spitzenkorper或Polarisome区磷脂膜吸收。
2.权利要求1所述的方法，其中所述真菌剂选自红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)禾口絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccusum)、白色念珠菌(Candida albicans)、皮肤真菌(Dermatophytes)、糠秕马M (Malassezia furfur)、；^ /]、3 〒胃(Microsporum canis) ,Wi "R^i'MM (Trichophyton tonsurans)、奥杜盘小抱霉菌(Microsporum audouini)、石膏样小抱子菌 (Microsporum gypseum)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)、须毛痛菌(Trichophyton mentagrophytes)、!？止 |、司毛痛菌(Trichophyton interdigitalis)、抚状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)、硫黄色毛癣菌(Trichophyton sulphureum)、舍恩莱毛癣菌(Trichophyton schoenleini)、麦格毛菌(Trichophyton megnini) > 鸡毛;JS 菌(Trichophyton gallinae) > 火山□毛;JS 菌(Trichophyton crateriform)、毛滴虫(Trichomonas)禾口阴道嗜血杆菌(Haemophilus vaginalis)、烟曲霉(Aspergillus, fumigatus)、黄曲霉(Aspergillus, flavus)禾口棒曲霉(Aspergillus clavatus)、布氏维虫(Trypanosoma brucei)禾口克氏维虫(Trypanosoma cruzi)。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述抗真菌剂来自选自如下的抗真菌剂种类抗代谢剂类、大环内酯类、棘白菌素类、咪唑类、三唑类、苄胺类、棘白菌素类、灰黄霉素类、烯丙胺类、多烯类、硫代氨基甲酸酯类和卤化酚醚类。
4.权利要求3所述的方法，其中所述抗真菌剂是特比萘芬。
5.权利要求3所述的方法，其中所述抗真菌剂不是特比萘芬。
6.权利要求3所述的方法，其中所述抗真菌剂是氟康唑。
7.权利要求3所述的方法，其中所述抗真菌剂是伏立康唑。
8.权利要求1或2所述的方法，其中所述抗真菌剂与Tmnsfersome 配制。
9.权利要求1所述的方法，其中所述抗真菌剂被施用于人类，从而减少已感染所述人类的真菌剂的增殖或生存力。
10.权利要求1所述的方法，其中所述抗真菌剂被施用于动物，从而减少已感染所述动物的真菌剂的增殖或生存力。
11.权利要求1所述的方法，其中所述抗真菌剂被递送给植物，从而减少已感染所述植物的真菌剂的增殖或生存力。
12.权利要求1所述的方法，其中所述制剂是泡状制剂。
13.权利要求1所述的方法，其中所述磷脂与所述表面活性剂的摩尔比(mol脂质/mol 表面活性剂)为约1 2至约10 1。
14.权利要求1所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约30. 0%的磷脂。
15.权利要求1所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约50. 0%的表面活性剂。
16.权利要求1所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
17.权利要求1所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型表面活性剂，其选自聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酰酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪醚、聚羟基乙烯-脂肪单酰酯、聚羟基乙烯-脂肪二酰酯和聚羟基乙烯-脂肪醚。
18.权利要求17所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯20(吐温20) ,Brij 98,Brij 35、 Simulsol-2599、Myrj-52、TritonXlOO 或 Cemophor0
19.筛选抗微生物剂活性化合物的方法，包括用有效量的化合物接触微生物剂，其中所述化合物与脂质和表面活性剂配制；和检测所述微生物剂增殖或生存力的减少，其中所述化合物被所述微生物剂菌丝的Spitzenkorper或Polarsiome区磷脂膜吸收。
20.权利要求19所述的方法，其中所述微生物剂是真菌、细菌或支原体。
21.权利要求19或20所述的方法，其中所述化合物是特比萘芬。
22.权利要求19或20所述的方法，其中所述化合物不是特比萘芬。
23.权利要求19或20所述的方法，其中所述化合物是氟康唑。
24.权利要求19或20所述的方法，其中所述化合物是伏立康唑。
25.权利要求19或20所述的方法，其中所述化合物与Transfersome 配制。
26.权利要求19所述的方法，其中所述脂质是磷脂。
27.权利要求沈所述的方法，其中所述磷脂与所述表面活性剂的摩尔比(mol脂质/ mol表面活性剂)为约1 2至约10 1。
28.权利要求沈所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约30. 0%的磷脂。
29.权利要求28所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约50. 0%的表面活性剂。
30.权利要求沈所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
31.权利要求19所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型表面活性剂，其选自聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酰酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪醚、聚羟基乙烯-脂肪单酰酯、聚羟基乙烯-脂肪二酰酯和聚羟基乙烯-脂肪醚。
32.权利要求31所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯20(吐温20) ,Brij 98、Brij 35、 Simulsol-2599、Myrj-52、TritonXlOO 或 Cemophor0
33.减少细菌增殖或生存力的方法，包括用有效量的抗细菌剂接触所述细菌，其中所述抗细菌剂与磷脂和表面活性剂配制，并且其中所述抗细菌剂被所述细菌的磷脂膜吸收。
34.权利要求33所述的方法，其中所述抗细菌剂选自苄醇、甲基对羟基苄醇、异丙醇、 戊二醛、甲醛、氯化合物、碘化合物、过氧化氢、过氧乙酸、环氧乙烷、三氯卡班、氯己定、阿立西定、三氯生、六氯酚、聚合双胍、甲醛、氨基糖苷类抗生素、糖肽、酰胺醇抗生素、袢霉素抗生素、头孢菌素、头孢霉素嗯唑烷酮、青霉素、喹诺酮、链阳性菌素、四环素、及其类似物。
35.权利要求33所述的方法，其中所述抗细菌剂是抗生素。
36.权利要求35所述的方法，其中所述抗生素选自氨基糖苷类抗生素、糖肽、酰胺醇抗生素、袢霉素抗生素、头孢菌素、头孢霉素卩恶唑烷酮、青霉素、喹诺酮、链阳性菌素、四环素类。
37.权利要求33所述的方法，其中所述细菌选自大肠杆菌(E.coli)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、葡萄球菌(Staphylococcus)> 链球菌(Streptococcus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae) > 淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、假单胞菌(Pseudomonas)、梭状芽胞杆菌(Clostridium)、肠道球菌(Enterococcus)、 杆菌(Bacillus)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、结核分枝杆菌 (M. tuberculosis)、衣原体(Chlamydia)、淋病奈瑟菌(N. gonorrhea)、志贺氏菌 (Shigella)、沙门氏菌(Salmonella)、变形菌(Proteus)、加德纳菌(Gardnerella)、诺卡氏菌(Nocardia)、星形诺卡氏菌(Nocardia asteroides)、动性球菌(Planococcus)、棒状杆菌(Corynebacterium)、红球菌(Rhodococcus)、弧菌(Vibrio)、霍舌L (Cholera)、苍白密螺旋体(Treponema pallidua)、假单胞菌(Pseudomonas)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)ft (Brucella)、1 木干胃(Franciscella tulorensis) > |i| llilff菌(Helicobacter pylori)、钩端螺方iH本(Leptospria interrogaus)、嗜肺性军团杆菌 (Legionella pneumophila)、耳口尔森菌(Yersinia)、月市炎球菌(Pneumococcus)、脑膜炎球菌(Meningococcus)、流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)、鼠弓形体(Toxoplasma gondic)、弯曲杆菌(Complylobacteriosis)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、腹股沟肉芽月中(Donovanosis)禾口方文线菌(Actinomycosis)。
38.权利要求33所述的方法，其中所述细菌是分枝杆菌。
39.权利要求38所述的方法，其中所述分枝杆菌是结核分枝杆菌。
40.权利要求39所述的方法，其中所述抗细菌剂是选自异烟胼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素的抗生素。
41.权利要求33所述的方法，其中所述细菌是支原体。
42.权利要求41所述的方法，其中所述支原体选自颊支原体(Mbuccale)、咽支原体(M. faucium)、发酵支原体(M. fermentans)、生殖道支原体(M. Genitalium)、人型支原体(M-hominis)、亲脂支原体(M. Iipophilum)、口腔支原体(M. oral)、穿透支原体 (M. penetrans)、月市炎支原体(M. pneumoniae)、唾液支原体(M. salivarium)和嗜精子支原体(M. spermatophilum)。
43.权利要求42所述的方法，其中所述抗细菌剂是选自红霉素、阿奇霉素、甲红霉素、 四环素、强力霉素、米诺霉素、氯林肯霉素、氧氟沙星和氯霉素的抗生素。
44.权利要求33所述的方法，其中所述抗细菌剂被施用于人类，从而减少已感染所述人类的细菌的增殖或生存力。
45.权利要求44所述的方法，其中所述细菌是结核分枝杆菌。
46.权利要求44所述的方法，其中所述细菌是支原体。
47.权利要求33所述的方法，其中所述抗细菌剂被施用于动物，从而减少已感染所述动物的细菌的增殖或生存力。
48.权利要求33所述的方法，其中所述抗细菌剂被递送至植物，从而减少已感染所述植物的细菌的增殖或生存力。
49.权利要求33所述的方法，其中所述制剂是泡状制剂。
50.权利要求33所述的方法，其中所述磷脂与所述表面活性剂的摩尔比(mol脂质/ mol表面活性剂)为约1 2至约10 1。
51.权利要求33所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约30.0%的磷脂。
52.权利要求33所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约50.0%的表面活性剂。
53.权利要求33所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
54.权利要求33所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型表面活性剂，其选自聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酰酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪醚、聚羟基乙烯-脂肪单酰酯、聚羟基乙烯-脂肪二酰酯和聚羟基乙烯-脂肪醚。
55.权利要求M所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯20(吐温20) ,Brij 98,Brij 35、 Simulsol-2599、Myrj-52、TritonXlOO 或 Cemophor0
56.抑制真菌剂孢子形成的方法，包括用有效量的抗真菌剂接触所述真菌剂，其中所述抗真菌剂与磷脂和表面活性剂配制，其中所述抗真菌剂选自表1所列的那些抗真菌剂，并且其中所述抗真菌剂被所述真菌剂菌丝的Spitzenkorper或Polarisome区磷脂膜吸收。
57.权利要求56所述的方法，其中所述真菌剂选自红色毛癣菌、须毛癣菌和絮状表皮癣菌、白色念珠菌、皮肤真菌、糠秕马拉色霉菌、犬小孢子菌、断发毛癣菌、奥杜盎小孢霉菌、 石膏样小孢子菌、红色毛癣菌、断发毛癣菌、须毛癣菌、趾间毛癣菌、疣状毛癣菌、硫黄色毛癣菌、舍恩莱毛癣菌、麦格毛菌、鸡毛癣菌、火山口毛癣菌、毛滴虫、阴道嗜血杆菌、烟曲霉、 黄曲霉和棒曲霉。
58.权利要求56或57所述的方法，其中所述抗真菌剂来自选自如下的抗真菌剂种类 抗代谢剂类、大环内酯类、棘白菌素类、咪唑类、三唑类、苄胺类、棘白菌素类、灰黄霉素类、 烯丙胺类、多烯类、硫代氨基甲酸酯类和卤化酚醚类。
59.权利要求58所述的方法，其中所述抗真菌剂是特比萘芬。
60.权利要求58所述的方法，其中所述抗真菌剂不是特比萘芬。
61.权利要求58所述的方法，其中所述抗真菌剂是氟康唑。
62.权利要求58所述的方法，其中所述抗真菌剂是伏立康唑。
63.权利要求56或57所述的方法，其中所述抗真菌剂与Transfersome 配制。
64.权利要求56所述的方法，其中所述抗真菌剂被施用于人类，从而减少已感染所述人类的真菌剂的孢子形成。
65.权利要求56所述的方法，其中所述抗真菌剂被施用于动物，从而减少已感染所述动物的真菌剂的孢子形成。
66.权利要求56所述的方法，其中所述抗真菌剂被递送至植物，从而减少已感染所述植物的真菌剂的孢子形成。
67.权利要求56所述的方法，其中所述制剂是泡状制剂。
68.权利要求56所述的方法，其中所述磷脂与所述表面活性剂的摩尔比(mol脂质/ mol表面活性剂)为约1 2至约10 1。
69.权利要求56所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约30. 0%的磷脂。
70.权利要求69所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约50. 0%的表面活性剂。
71.权利要求56所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
72.权利要求56所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型表面活性剂，其选自聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酰酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪醚、聚羟基乙烯-脂肪单酰酯、聚羟基乙烯-脂肪二酰酯和聚羟基乙烯-脂肪醚。
73.权利要求72所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯20(吐温20) ,Brij 98,Brij 35、 Simulsol-2599、Myrj-52、TritonXlOO 或 Cemophor0
74.抑制细菌孢子形成的方法，包括用有效量的抗细菌剂接触所述细菌，其中所述抗细菌剂与磷脂和表面活性剂配制，并且其中所述抗细菌剂被所述细菌的磷脂膜吸收。
75.权利要求74所述的方法，其中所述抗细菌剂选自苄醇、甲基对羟基苄醇、异丙醇、 戊二醛、甲醛、氯化合物、碘化合物、过氧化氢、过氧乙酸、环氧乙烷、三氯卡班、氯己定、阿立西定、三氯生、六氯酚、聚合双胍、甲醛、氨基糖苷类抗生素、糖肽、酰胺醇抗生素、袢霉素抗生素、头孢菌素、头孢霉素噁唑烷酮、青霉素、喹诺酮、链阳性菌素、四环素、及其类似物。
76.权利要求74所述的方法，其中所述抗细菌剂是抗生素。
77.权利要求76所述的方法，其中所述抗生素选自氨基糖苷类抗生素、糖肽、酰胺醇抗生素、袢霉素抗生素、头孢菌素、头孢霉素卩恶唑烷酮、青霉素、喹诺酮、链阳性菌素类、四环素类、及其类似物。权利要求58所述的方法，其中所述抗细菌剂是抗生素。
78.权利要求74所述的方法，其中所述细菌选自大肠杆菌、克雷伯氏菌、葡萄球菌、链球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌、假单胞菌、梭状芽胞杆菌、肠道球菌、杆菌、鲍氏不动杆菌、结核分枝杆菌、衣原体、淋病奈瑟菌、志贺氏菌、沙门氏菌、变形菌、加德纳菌、诺卡氏菌、 星形诺卡氏菌、动性球菌、棒状杆菌、红球菌、弧菌、霍乱、苍白密螺旋体、假单胞菌、百日咳杆菌、布鲁氏菌、土拉热杆菌、幽门螺杆菌、钩端螺旋体、嗜肺性军团杆菌、耶尔森菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、鼠弓形体、弯曲杆菌、卡他莫拉菌、腹股沟肉芽肿和放线菌。
79.权利要求74所述的方法，其中所述抗细菌剂被施用于人类，从而减少已感染所述人类的细菌的孢子形成。
80.权利要求79所述的方法，其中所述细菌是炭疽杆菌。
81.权利要求79所述的方法，其中所述细菌是支原体。
82.权利要求81所述的方法，其中所述支原体选自颊支原体、咽支原体、发酵支原体、 生殖道支原体、人型支原体、亲脂支原体、口腔支原体、穿透支原体、肺炎支原体、唾液支原体和嗜精子支原体。
83.权利要求82所述的方法，其中所述抗细菌剂是选自红霉素、阿奇霉素、甲红霉素、 四环素、强力霉素、米诺霉素、氯林肯霉素、氧氟沙星和氯霉素的抗生素。
84.权利要求74所述的方法，其中所述抗细菌剂被施用于动物，从而减少已感染所述动物的细菌的孢子形成。
85.权利要求74所述的方法，其中所述抗细菌剂被递送至植物，从而减少已感染所述植物的细菌的孢子形成。
86.权利要求74所述的方法，其中制剂是泡状制剂。
87.权利要求74所述的方法，其中所述磷脂与所述表面活性剂的摩尔比(mol脂质/ mol表面活性剂)为约1 2至约10 1。
88.权利要求74所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约30. 0%的磷脂。
89.权利要求88所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约50. 0%的表面活性剂。
90.权利要求74所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
91.权利要求74所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型表面活性剂，其选自聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酰酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪醚、聚羟基乙烯-脂肪单酰酯、聚羟基乙烯-脂肪二酰酯和聚羟基乙烯-脂肪醚。
92.权利要求91所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯20(吐温20) ,Brij 98,Brij 35、 Simulsol-2599、Myrj-52、TritonXlOO 或 Cemophor0
93.治疗已暴露于炭疽杆菌孢子的人类对象的吸入性炭疽的方法，所述方法包括将包含抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，所述抗细菌剂与磷脂和表面活性剂配制，并且其中所述抗细菌剂被所述炭疽杆菌的磷脂膜吸收。
94.减少真菌剂增殖或生存力的方法，包括用有效量的抗真菌剂组合接触所述真菌剂，所述抗真菌剂的一种或多种与磷脂和表面活性剂配制，所述抗真菌剂的一种或多种选自表1所列的抗真菌剂，并且其中所述抗真菌剂被所述真菌剂菌丝的Spitzenkorper或 Polarisome区磷脂膜吸收。
95.权利要求94所述的方法，其中所述真菌剂选自红色毛癣菌、须毛癣菌和絮状表皮癣菌、白色念珠菌、皮肤真菌、糠秕马拉色霉菌、犬小孢子菌、断发毛癣菌、奥杜盎小孢霉菌、 石膏样小孢子菌、红色毛癣菌、断发毛癣菌、须毛癣菌、趾间毛癣菌、疣状毛癣菌、硫黄色毛癣菌、舍恩莱毛癣菌、麦格毛菌、鸡毛癣菌、火山口毛癣菌、毛滴虫和阴道嗜血杆菌、烟曲霉、 黄曲霉和棒曲霉、布氏锥虫和克氏锥虫。
96.权利要求94或95所述的方法，其中所述抗真菌剂来自选自如下的抗真菌剂种类 抗代谢剂类、大环内酯类、棘白菌素类、咪唑类、三唑、苄胺、棘白菌素类、灰黄霉素类、烯丙胺类、多烯类、硫代氨基甲酸酯类和卤化酚醚类。
97.权利要求96所述的方法，其中所述抗真菌剂是特比萘芬。
98.权利要求96所述的方法，其中所述抗真菌剂不是特比萘芬。
99.权利要求96所述的方法，其中所述抗真菌剂是氟康唑。
100.权利要求96所述的方法，其中所述抗真菌剂是伏立康唑。
101.权利要求94或95所述的方法，其中所述抗真菌剂与Transfersome 配制。
102.权利要求94或95所述的方法，其中所述一种或多种抗真菌剂在减少真菌剂增殖或生存力中呈协同作用。
103.权利要求94所述的方法，其中所述抗真菌剂被施用于人类，从而减少已感染所述人类的真菌剂的增殖或生存力。
104.权利要求94所述的方法，其中所述抗真菌剂被施用于动物，从而减少已感染所述动物的真菌剂的增殖或生存力。
105.权利要求94所述的方法，其中所述抗真菌剂被递送至植物，从而减少已感染所述植物的真菌剂的增殖或生存力。
106.权利要求94所述的方法，其中所述制剂是泡状制剂。
107.权利要求94所述的方法，其中所述磷脂与所述表面活性剂的摩尔比(mol脂质/ mol表面活性剂)为约1 2至约10 1。
108.权利要求94所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约30.0%的磷脂。
109.权利要求94所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约50. 0%的表面活性剂。
110.权利要求94所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
111.权利要求94所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型表面活性剂，其选自 聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酰酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪醚、聚羟基乙烯-脂肪单酰酯、聚羟基乙烯-脂肪二酰酯和聚羟基乙烯-脂肪醚。
112.权利要求111所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯20(吐温20) ,Brij 98,Brij 35、Simulsol-2599、Myr j-52、TritonXlOO 或 Cemophor0
113.防止已暴露于炭疽杆菌孢子的人类对象的吸入性炭疽发展的方法，所述方法包括将包含抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，所述抗细菌剂与磷脂和表面活性剂配制， 并且其中所述抗细菌剂被所述炭疽杆菌的磷脂膜吸收。
114.治疗感染结核分枝杆菌的人类对象的结核病的方法，所述方法包括将包含抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，所述抗细菌剂与磷脂和表面活性剂配制，并且其中所述抗细菌剂被所述结核分枝杆菌的磷脂膜吸收。
115.治疗感染肺炎支原体的人类对象的肺炎的方法，所述方法包括将包含抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，所述抗细菌剂与磷脂和表面活性剂配制，并且其中所述抗细菌剂被所述肺炎支原体的磷脂膜吸收。
全文摘要
本发明涉及抗微生物剂、脂质和任选地表面活性剂的制剂及其减少微生物剂增殖和生存力的应用。
文档编号A61P31/04GK102368998SQ200980158479
公开日2012年3月7日 申请日期2009年7月23日 优先权日2009年2月5日
发明者H-A·克罗恩, L·萨默顿, W·亨瑞 申请人:靶向输送技术公司
技术领域：
本发明涉及抗微生物剂、脂质和任选地表面活性剂的制剂及其用于减少微生物剂增殖和生存力的应用。
背景技术：
对治疗剂具有低渗透性的屏障的存在通常阻碍了多种人类、动物和植物疾病的治疗。例如，皮肤相当难渗透，因此许多常见治疗剂必须经肠胃外——即，通过静脉内、肌肉内或真皮内给药——施用。手指甲和脚趾甲在导致指甲增厚、变色、裂开和指甲自甲床突起的手指甲和脚趾甲甲癣、真菌感染的治疗中也起屏障作用。在细菌感染的情况中，革兰氏阴性菌、分枝杆菌(mycobacteria)和支原体(mycoplasma)在有毒化合物存在下不寻常地成功存活，因为其在细胞表面上产生有效的渗透性屏障，该屏障包括外膜和含有霉菌酸酯的细胞壁。此外，不同剂向植物组织中的运输由于角化蜡层的高渗透性屏障受到甚至更严重的限制。因此，治疗剂穿过生物屏障的非侵入性递送将有益于治疗多种疾病。内容概述申请人:已令人惊讶地确定，通过与适当的脂质和任选地表面活性剂配制，可显著提高抗微生物剂的作用效力。在一个实例中，申请人已确定，可促进抗真菌剂的作用(例如，具有更快的杀菌时间)，并且抗真菌剂以这种制剂存在时甚至可具有不同的作用机制。 申请人:还已确定，这种抗真菌制剂导致抗真菌剂在真菌制剂中更均衡的分布，从而造成更加全面地杀灭真菌。申请人还已确定，这种抗真菌制剂可导致真菌剂的孢子形成减少。这些发现使将与适当的脂质和任选地表面活性剂配制的其他抗微生物剂增强其活性，从而使另外的弱活性剂用于新治疗方案。在一个实施方式中，抗微生物剂的作用效力可通过配制在基于脂质的微粒中得到增强。本文提供了抗微生物剂制剂，其可用于减少微生物剂包括真菌、细菌和支原体的增殖或生存力。例如，制剂被用于抑制微生物剂的孢子形成。制剂也被用于筛选抗微生物活性化合物。本文提供的制剂在药学上可接受的载体中包含一种或多种抗微生物剂、一种或多种脂质和任选地一种或多种表面活性剂。本文提供了抗微生物剂实例，其可被有效配制以治疗受微生物剂包括真菌、细菌和支原体感染的人类、动物或植物。抗真菌剂的具体实例包括但不限于，5-氟胞嘧啶、阿巴芬净(Abafungin)、 吖啶琐辛、阿莫罗芬、阿巴康唑(Albaconazole)、阿苯达唑、阿莫罗芬、两性霉素B、 PsI /S L (Anidulafungin)、Arasertaconazole> H ^ β S (Azithromycin)、 JJl i P坐 (Becliconazole)、苯并二噻唑、联苯节唑(Bifonazole)、布替萘芬(Butenafine)、布康唑(Butoconazole)、Calbistrin、卡泊芬净(Caspofungin)、二氯羟喹、氯苯甘醚、环比司胺、环吡司、塞奥罗奈(Cioteronel)、克霉唑(Clotrimazole)、氯康唑、CytoporinJ^ 氧牡仓康定(Deoxymulundocandin)、依丰白康 P坐(Eberconazole)、益康 P坐、Efungumab> 芬替康唑Penticonazole)、黄酮苷类、氟康唑、氟三唑(Flutrimazole)、氟胞嘧啶 (Flucytosine)、膦氟康唑(R)sfluconazole)、京纳康唑(Genaconazole)、龙胆紫、灰黄霉素、灰黄霉素-PEG、卤普罗近、羟基伊曲康唑(Hydroxy itraconazole)、异康唑、伊曲康唑 (Itraconazole)、酮康唑、拉诺康唑(Lanoconazole)、来曲珠利(Letrazuril)、利拉萘酯 (Liranaftate)、Luliconazole、米卡芬净(Micafungin)、咪康唑、麦考酚酸、萘替芬、N-氯牛磺酸(chlorotaurine)、游霉素、硝唑尼特、硝基乙烯基抗真菌剂、制霉菌素、奥莫康唑 (Omoconazole)、奥昔康唑(Oxiconazole)、多烯大环内酯类、泊沙康唑(Posaconazole)、 并环唑G^ramiconazole)、喹诺酮(Quinolone)类似物、雷帕霉素(Rapamycin)、雷夫康唑 (Ravuconazole)、利洛吡司(Rilopirox)、Samidazole、舍他康唑(krtaconazole)、西他马喹(Sitamaquine)、Sordaricin、角鲨抑素(Squalestatin)、角鲨烯、角鲨烯环氧酶抑制剂 (Squaline Expoxidase Inhibitor)、硫康P坐、Sultriecin、他与巨诺(Tafenoquine)、特比萘芬(Terbinafine)、特康唑(Terccmazole)、噻康唑(Tioconazole)、托萘酯和伏立康唑 (Voriconazole)或式 I 化合物或单一对映异构体、对映异构体混合物、或其非对映异构体混合物；或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或盐；其中R是Ch2烷基、CV12酰基或杂芳基-C6_14芳基；X是卤素； Y是N或CH ；并且Z是CH2或0，或者上述的任意组合。在某些实施方式中，本文提供的抗真菌制剂包含伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、沙康唑(saperconazole)、SCH-50002、特康唑、布替萘芬和灰黄霉素的其中一种；及其水合物、溶剂化物和盐；一种或多种磷脂以及任选地一种或多种非离子型表面活性剂。在本发明的实施方式中，两种或更多种抗真菌剂可配制在一起。本公开涉及制剂，如溶液、悬浮液、凝胶、流体凝胶、乳液、乳液凝胶、洗剂、软膏、成膜液、膏剂、喷剂和漆剂(lacquer)。在一个实施方式中，本文提供的抗真菌制剂包含抗真菌剂，该抗真菌剂来自如下的抗真菌剂种类，包括但不限于抗代谢剂类、大环内酯类、棘白菌素类(echinocadins)、咪唑类、三唑类、苄胺类、棘白菌素类、灰黄霉素类、烯丙胺类、多烯类、硫代氨基甲酸酯类和卤化酚醚类。本文提供的抗真菌制剂促进通过真菌剂菌丝的磷脂膜摄取抗真菌剂。在某些实施方式中，抗真菌制剂促进通过真菌剂菌丝的Spitzenkorper或Polarisome区摄取抗真菌剂。本文提供的实施方式可用于制备物，该制备物用于应用、施用和/或递送尤其用于药物或生物用途的抗真菌剂进入和穿过屏障和缢痕(constriction)，如真菌剂菌丝的
Spitzenkorper 或 Polarisome 区憐月旨膜。
具体地，本公开内容包括减少真菌剂增殖或生存力的方法，包括用有效量的抗真菌剂接触所述真菌剂，其中所述抗真菌剂与脂质和表面活性剂配制，并且其中所述抗真菌剂被所述真菌剂菌丝的Spitzenkorper或Polarisome区磷脂膜吸收。本公开内容也包括抑制真菌剂孢子形成的方法，包括用有效量的一种或多种抗真菌剂接触所述真菌剂，其中所述抗真菌剂与脂质和表面活性剂配制，并且其中所述抗真菌剂被所述真菌剂菌丝的Spitzenkorper或Polarisome区磷脂膜吸收。本公开还包括筛选抗真菌活性化合物的方法，包括用有效量的化合物接触真菌剂——其中所述化合物与脂质和表面活性剂配制；以及检测所述真菌剂增殖或生存力的减少，其中所述化合物被所述真菌剂菌丝的 Spitzenkorper或Polarsiome区磷月旨膜吸收。真菌剂的具体实例包括但不限于，黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉 (Aspergillus fumigatus)、皮肤真菌(Dermatophytes)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)禾口絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccusum)、白色念珠菌(Candida albicans)、糠秕马拉色霉菌(Malassezia furfur) ^it 小孢子菌(Microsporum canis)、断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)、奥杜盎小孢霉菌 (Microsporum audouini)、石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)、红色毛癣菌、断发毛癣菌、须毛癣菌、趾间毛癣菌(Trichophyton interdigitalis)、疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)、硫黄色毛癣菌(Trichophyton sulphureum)、舍恩莱毛癣菌(Trichophyton schoenleini)、麦格毛菌(Trichophyton megnini)、鸡毛;菌(Trichophyton gallinae) > 火山口毛癣菌(Trichophyton crateri form)、毛滴虫(Trichomonas)和阴道嗜血杆菌 (Haemophilus vaginalis) > ^iESIfIjil (Trypanosoma brucei)禾口(Trypanosoma cruzi)。更多真菌剂实例可在第4. 1. 1节找到。本文还提供了抗细菌制剂，其可用于减少细菌剂的增殖或生存力。制剂可例如在药学上可接受的载体中包含一种或多种抗细菌剂、一种或多种脂质和任选地一种或多种表面活性剂，其中抗细菌剂是苄醇、甲基对羟基苯甲酸乙醇(methyl paraben ethanol)、异丙醇、戊二醛、甲醛、氯化合物和碘化合物、过氧化氢、过氧乙酸、环氧乙烷、三氯卡班、氯己定、 阿立西定(alexidine)、三氯生、六氯酚、聚合双胍、甲醛、氨基糖苷类抗生素、糖肽、酰胺醇 (amphenicol)抗生素、袢霉素抗生素、头孢菌素、头孢霉素卩恶唑烷酮、青霉素、喹诺酮、链阳性菌素类、四环素类及其类似物。在一个实施方式中，抗细菌剂是抗生素。抗生素的具体实例包括但不限于氨基糖苷类抗生素、糖肽、酰胺醇抗生素、袢霉素抗生素、头孢菌素、头孢霉素P恶唑烷酮、青霉素、喹诺酮、链阳性菌素类、四环素类及其类似物。本文提供的抗细菌制剂促进通过细菌的磷脂膜摄取抗细菌剂。在一个实施方式中，抗细菌制剂被用于抑制细菌的孢子形成。本文提供的实施方式可用于制备物，该制备物用于应用、施用和/或递送尤其用于药物或生物用途的抗细菌剂进入和穿过屏障和缢痕， 如细菌磷脂膜。具体地，本公开内容包括减少细菌增殖或生存力的方法，包括用有效量的一种或多种抗细菌剂接触所述细菌，其中所述抗细菌剂与脂质和任选地表面活性剂配制，并且其中所述抗细菌剂被细菌的磷脂膜吸收。本公开内容也包括抑制细菌孢子形成的方法，包括用有效量的抗细菌剂接触所述细菌，其中所述抗细菌剂与脂质和表面活性剂配制，并且其中所述抗细菌剂被细菌的磷脂膜吸收。细菌的具体实例包括但不限于，大肠杆菌(E. col i)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、葡萄球菌Staphylococcus)、链球菌 (Streptococcus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、假单胞菌(Pseudomonas)、梭状芽胞杆菌(Clostridium)、肠道球菌 (Enterococcus) >If lif (Bacillus)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、结核分枝杆菌(M. tuberculosis)、衣原体(Chlamydia)、淋病奈瑟菌(N. gonorrhea)、志贺氏菌 (Shigella)、沙门氏菌(Salmonella)、变形菌(Proteus)、加德纳菌(Gardnerella)、诺卡氏菌(Nocardia)、星形诺卡氏菌(Nocardia asteroides)、动性球菌(Planococcus)、棒状杆菌(Corynebacterium)、红球菌(Rhodococcus)、弧菌(Vibrio)、霍舌 L (Cholera)、苍白密螺旋体(Treponema pallidua)、假单胞菌、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)、 布鲁氏菌(Brucella)、土拉热杆菌(Franciscella tulorensis)、幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori)、钩端螺方宠体(Leptospria interrogaus)、嗜肺性军团杆菌 (Legionella pneumophila)、耳口尔森菌(Yersinia)、月市炎球菌(Pneumococcus)、脑膜炎球菌(Meningococcus)、流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)、鼠弓形体(Toxoplasma gondic)、弯曲杆菌(Complylobacteriosis)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhal is)、腹股沟肉芽肿(Donovanosis)和放线菌(Actinomycosis)。更多细菌实例可在本文第4. 1. 2节找到。在一个实施方式中，细菌是分枝杆菌。在具体实施方式
中，分枝杆菌是结核分枝杆菌。可用于抑制结核分枝杆菌增殖或生存力的抗细菌剂的实例包括但不限于异烟胼 (Isoniazid)、利福平(Rifampin)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide)、乙胺丁醇(Ethambutol)和链霉素(Streptomycin)。在另一个实施方式中，细菌是支原体。支原体的实例包括但不限于颊支原体 (Mycoplamsma (M.) buccale)、咽支原体(M. faucium)、发酵支原体(M. fermentans)、生殖道支原体(M. Genitalium)、人型支原体(M. hominis)、亲脂支原体(M. Iipophilum)、口腔支原体(M. oral)、穿透支原体(M. penetrans)、肺炎支原体(M. pneumoniae)、唾液支原体 (M. salivarium)或嗜精子支原体(M. spermatophilum)。可用于抑制支原体增殖或生存力的剂，尤其是抗生素，包括但不限于，红霉素、阿奇霉素、甲红霉素、四环素、强力霉素、米诺霉素、氯林肯霉素、氧氟沙星和氯霉素。本领域公知的多种试验可用于评价微生物剂暴露于本文提供的制剂后的增殖和生存力。例如，通过如下可测定微生物剂的增殖通过测量溴脱氧尿苷(BrdU)掺入、(3H) 胸苷掺入，通过直接细胞计数，或通过检测已知基因如原癌基因(例如，foS、myc)或细胞周期标记物(Rb、cdc2、细胞周期蛋白A、D1、D2、D3、E等)的转录、翻译或活性的改变。通过本领域公知的任何方法可测定这些蛋白质和mRNA的水平和活性水平。例如，利用抗体——包括市售抗体，通过已知的免疫诊断方法如ELISA、蛋白质印迹法或免疫沉淀，可定量蛋白质。 利用本领域公知和常规的方法——例如，利用northern分析、RNA酶保护法或与逆转录有关的聚合酶链反应，可定量mRNA。通过利用台盼蓝染色或本领域已知的其他细胞死亡或生存力标记物，可评价细胞的生存力。在具体实施方式
中，测量细胞ATP的水平以确定细胞的生存力。在具体实施方式
中，利用本领域的检测标准如测量细胞内ATP水平的CellTiter-Glo Assay Kit(Promega)， 以三天和七天为周期测量细胞生存力。细胞ATP减少表明细胞毒性效应。在另一个具体实施方式
中，可以中性红摄取试验测量细胞生存力。在其他实施方式中，目视观测的形态改变可包括扩大、粒度和液泡形成、毛边细胞、膜样表观、圆形、从孔表面分离或其他改变。 这些改变被表示为4(100%毒性)、PVH(部分毒性-极严重-80% )、PH(部分毒性-严重-60% )、P (部分毒性-40% )、Ps (部分毒性-轻微-20% )或0(无毒性-0% )，与所见细胞毒性程度一致。通过回归分析这些数据确定50%细胞抑制(细胞毒性)浓度(IC5tl)。可利用本领域公知的任何试验来测定暴露于本文提供的制剂后的微生物剂孢子数。例如，通过菌落计数可测量可存活的微生物孢子数，然后通过直接显微镜计数可测量总微生物孢子数，在第4. 9节对其程序进行更详细地描述。可存活微生物孢子数与总微生物孢子数的比生成在给定样本中仍可存活的孢子分数。在一个实施方式中，将本文提供的制剂施用于人，从而减少已感染所述人的微生物剂的增殖或生存力。在另一个实施方式中，将本文提供的制剂施用于动物，从而减少已感染所述动物的微生物剂的增殖或生存力。还有另一个实施方式中，将本文提供的制剂递送至植物，从而减少已感染所述植物的微生物剂的增殖或生存力。在一个实施方式中，将本文提供的制剂施用于人，从而减少已感染所述人的微生物剂的孢子形成。在另一个实施方式中，将本文提供的制剂施用于动物，从而减少已感染所述动物的微生物剂的孢子形成。还有另一个实施方式中，将本文提供的制剂递送至植物， 从而减少已感染所述植物的微生物剂的孢子形成。可将制剂局部施用于人或动物，包括粘膜递送。粘膜递送包括肺、口咽、生殖泌尿、 眼和鼻递送。肺施用于可通过如下利用例如，通过使用吸入器或喷雾器和具有雾化剂的制剂，或通过灌注在氟碳或合成的肺表面活性剂中。在某些实施方式中，可将本文提供的制剂与常规结合剂和载体如甘油三酯配制成栓剂。在一个实施方式中，其中提供的制剂被冻干以允许肺递送。通过将制剂与稀释剂混合形成液体组合物，然后冻干该液体组合物形成冻干物，可冻干本文提供的制剂。可通过本领域已知的任何冻干液体的方法，冻干制剂。在一个实施方式中，施用或递送本文提供的制剂持续10至12周的时间期间。在另一个实施方式中，施用或递送制剂持续延长至48周的时间期间。将在造成对象的微生物治愈率优选大于约70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%的时间段施用或递送制剂。可用于本文所述方法的脂质基制剂的实例包括但不限于，乳液、纳米乳液、囊泡、 脂质体、胶束、微球、纳米球、乳液、脂质盘(lipid discs)和非特异性脂质团。本文提供的制剂中脂质与表面活性剂的比可具有一个范围。该比可以以摩尔术语表示(mol脂质/mol表面活性剂)。本文提供的制剂中脂质与表面活性剂的摩尔比可以为约 1 2至约10 1。在某些实施方式中，该比为约1 1至约2 1、约2 1至约3 1、 约3 1至约4 1、约4 1至约5 1或约5 1至约10 1。在具体实施方式
中，脂质与表面活性剂的比为约1. 0、约1. 25、约1. 5、约1. 75、约2. 0、约2. 5、约3. 0或约4. 0。本文提供的制剂中抗微生物剂与脂质的比可发生改变。该比可以以摩尔比表示 (mol抗微生物剂/mol脂质)。本文提供的制剂中抗微生物剂与脂质的摩尔比可以为约 1 50 至约 50 1、约 1 25 至约 25 1、约 1 10 至约 10 1、约 1 5 至约 5 1、 约1 50至约50 1或约0.2 1至约2 1。在某些实施方式中，该比为约0. 2 1至约 0.7 1、约 0. 7 1 至约 1.2 1、约 1.2 1 至约 1. 7 1 或约 1. 7 1 至约 2 1。在一些实施方式中，本文提供的制剂中的脂质是磷脂。在一个实施方式中，磷脂与表面活性剂的比为1/1至5/1 w/w。在另一个实施方式中，制剂包含按重量计2. 0-10.0% 的磷脂。在更具体的实施方式中，制剂包含按重量计1. 0-5. 0%的表面活性剂。在具体的实施方式中，磷脂是磷脂酰胆碱。在一个实施方式中，表面活性剂是非离子型表面活性剂，该非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯山梨糖醇、聚羟基乙烯硬脂酸酯或聚羟基乙烯月桂醚。在更具体的实施方式中，表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)。在一些实施方式中，本文提供的制剂包含约1至约20mg抗微生物剂。例如，制剂可包含约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、 约16、约17、约18、约19或约20mg抗微生物剂。在一些实施方式中，本文提供的制剂包含约1至约500 μ g抗微生物剂。例如，制剂可包含约1、约25、约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约 275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475或约500 μ g抗微生物剂。在某些实施方式中，本文提供的制剂形成囊泡或其他扩展面聚集体(ESA)，其中泡状制备物穿过半透屏障的渗透能力提高。尽管不限于任何作用机制，本文提供的制剂能形成囊泡，其特征在于其变形性和/或适应性。囊泡的变形性和/或适应性允许囊泡以足以治疗感染的量渗透皮肤和/或指甲的孔，并递送抗微生物剂至感染部位。囊泡的变形性和 /或适应性也允许抗真菌剂被真菌剂菌丝的Spitzenkorper或Polarisome区磷脂膜吸收。 囊泡的变形性和/或适应性还允许抗细菌剂被细菌的磷脂膜吸收。囊泡的适应性或变形性可通过囊泡渗透带孔屏障的能力确定，该带孔屏障的平均孔径比渗透前的平均囊泡直径小至少50%。本公开内容还包括治疗已暴露于炭疽杆菌(Bacillus anthracis)孢子的人类对象的吸入性炭疽的方法，所述方法包括将包含与脂质和表面活性剂配制的抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，其中所述抗细菌剂被所述炭疽杆菌的磷脂膜吸收。本公开内容还包括阻止已暴露于炭疽杆菌孢子的人类对象的吸入性炭疽发展的方法，所述方法包括将包含与脂质和表面活性剂配制的抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，其中所述抗细菌剂被所述炭疽杆菌的磷脂膜吸收。本公开内容还包括治疗感染结核分枝杆菌的人类对象的结核病的方法，所述方法包括将包含与脂质和表面活性剂配制的抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，其中所述抗细菌剂被所述结核分枝杆菌的磷脂膜吸收。本公开内容还包括治疗感染肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)的人类对象的肺炎的方法，所述方法包括将包含与脂质和表面活性剂配制的抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，其中所述抗细菌剂被所述肺炎支原体的磷脂膜吸收。本公开内容还包括减少真菌剂增殖或生存力的方法，包括用有效量的一种或多种抗真菌剂接触所述真菌剂，其中所述抗真菌剂与磷脂和表面活性剂配制。本公开内容还包括减少真菌剂增殖或生存力的方法，包括用有效量的抗真菌剂的组合接触所述真菌剂，其中抗真菌剂中的一种或多种与磷脂和表面活性剂配制。用一种或多种抗真菌剂组合接触真菌剂的作用——其中抗真菌剂中的一种或多种与磷脂和表面活性剂配制——可造成协同效应，即，一种或多种抗真菌剂对减少真菌剂增殖或生存力的组合作用可大于单一抗真菌剂对减少真菌剂增殖或生存力的作用。在一个具体实施方式
中，减少真菌剂增殖或生存力的方法包括用有效量的特比萘芬和伏立康唑组合接触所述真菌剂，该组合中的任一种或两种与磷脂和表面活性剂配制。在另一个实施方式中，减少真菌剂增殖或生存力的方法包括用有效量的与磷脂和表面活性剂配制的特比萘芬制剂和伏立康唑的组合接触所述真菌剂。在具体实施方式
中，减少真菌剂增殖或生存力的方法包括用有效量的在 Transfersome 中配制的特比萘芬制剂和伏立康唑的组合接触曲霉(Aspergillus)，如烟曲霉(A. fumigatus)或黄曲霉(A. flavus)。在本方法的某些实施方式中，本方法包括将本文所述的局部抗真菌制剂与第二抗真菌制剂(局部施用或其他方式)组合施用于对象。在某些实施方式中，本方法包括用一种以上抗真菌剂的组合接触真菌剂，每一种抗真菌剂分别配制于例如Transfersome 或其他中。发明详述为帮助理解本文所述的公开内容，下面对多个术语进行了定义。总体上，本文所用的术语和本文所述的有机化学、药物化学和药理学实验室程序在本领域是众所周知的和常用的。除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语一般均具有与本公开所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。术语“菌丝”指真菌的长分枝丝状细胞。术语“Polarisome”指生长中的真菌菌丝末端发现的蛋白质复合物，其具有确定真菌细胞极性的作用。术语“Spitzenkorper”指与真菌菌丝末端生长相关的细胞内细胞器。其由膜结合液泡的聚集体组成，是真菌内膜的一部分。术语“对象”指动物，包括但不限于灵长类(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、猪、马、 狗、猫、兔、大鼠、或小鼠。本文中术语“对象”和“患者”在涉及哺乳动物对象如人类对象时可互换使用。术语“治疗” (“treat”、“treating”或“treatment of”)指减轻或至少部分改进或改善对象症状的严重程度，和/或实现至少一种临床症状的些许缓和、缓解或减轻，和 /或状况进程抑制或延迟，和/或疾病或病症的发作进程的延迟。术语“治疗”(“treat”、 “treating”或“treatment of")也指控制疾病状态，例如，甲癣。术语“药学上可接受”在涉及本文提供的制剂使用时表示制剂不对制剂所施用于的对象产生不可接受的刺激水平。优选地，该水平将足够低以提供符合监管机关批准的制剂。术语“足量”、实现特定结果的“有效量”或“足量”指有效产生所需效果——其任选地是治疗效果(即，通过施用治疗有效量)一一的抗微生物剂或其盐的量。换句话说，“治疗有效”量是提供至少一种临床症状的些许缓和、缓解和/或减轻的量。与可通过本文提供的方法治疗的病症相关的临床症状对于本领域技术人员而言是熟知的。并且，本领域技术人员会认识到，只要向对象提供一些益处，治疗效果不需是完全的或治愈性的。例如，“足量”或“足以......的量”可以是有效治疗甲癣的量，可被定义为真菌学治疗。关于数值如本文所用，术语“约”表示特定数值周围的范围，包括预期在测量中正常实验误差导致的数值。例如，在某些实施方式中，术语“约”在关于特定数值使用时表示数值的士 1%、士2%、士3%、士4%、士5%、士 10%、士 15%或士20%。术语“烷基”指直链或支链饱和单价烃基，其中烷基可被一个或多个本文所述的取代基Q任选地取代。除非另外说明，术语“烷基”也包括直链和支链烷基。在某些实施方式中，烷基是具有 1 至 20 (C1-J、1 至 15 (Ch5)、1 至 12 (C1^12)、1 至 10 (CV10)或 1 至 6 (CV6)个碳原子的直链饱和单价烃基，或具有3至20 (C3_J、3至15 (C3_15)、3至12 (C3_12)、3至10 (C3_10) 或3至6(C3_6)个碳原子的支链饱和单价烃基。如本文所用，直链C^6和支链C3_6烷基也被称为“低级烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有异构形式)和己基(包括所有异构形式)。例如，Cp6烷基指1至6个碳原子的直链饱和单价烃基或3至6个碳原子的支链饱和单价烃基。术语“芳基”指包含至少一个芳香烃环的单环芳香基和/或多环单价芳香基。在某些实施方式中，芳基具有6至20(C6_J、6至15(C6_15)或6至10(C6_10)个环原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、芴基、奧基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基也指双环或三环碳环，其中一个环是芳香环，其余可以是饱和、部分不饱和或芳香族的，例如，二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(四氢化萘基)。在某些实施方式中，芳基也可被本文所述的一个或多个取代基Q任选地取代。术语“杂芳基”指包含至少一个芳香环的单环芳香基和/或多环芳香基，其中至少一个芳香环含有一个或多个杂原子，该杂原子独立地选自0、s和N。杂芳基的每个环可包含 1个或2个0原子、1个或2个S原子、和/或1至4个N原子，条件是每个环的杂原子总数是四个或以下，并且每个环包含至少一个碳原子。杂芳基可在任意杂原子或碳原子处连接于主结构，导致生成稳定的化合物。在某些实施方式中，杂芳基具有5至20、5至15或5至 10个环原子。单环杂芳基的实例包括但不限于，吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、卩恶唑基、 异聴唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、嗯二唑、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 哒嗪基和三嗪基。双环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、苯并噻唑基、苯并螺唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、喷嗪基、苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、色酮基、氧杂萘邻酮基(coumarinyl)、噌啉基、喹嗯啉基^丨唑基、嘌呤基、吡咯吡啶基、呋喃吡啶基、噻吩吡啶基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。三环杂芳基的实例包括但不限于咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基和咕吨基。在某些实施方式中，杂芳基也可任选地被本文所述一个或多个取代基Q取代。本文所用的术语“链烯氧基”(alkenoyl)指-C(O)-链烯基。术语“链烯基”指包含一个或多个——在一个实施方式中，1至5个——碳-碳双键的直链或支链单价烃基。链烯基可被本文所述的一个或多个取代基Q任选地取代。术语“链烯基”也包括具有本领域技术人员知道的“顺式”和“反式”构型，或可选地“Z”和“E”构型的基团。如本文所用，除非另外说明，术语“链烯基”包括直链和支链链烯基。例如，C2_6链烯基指2至6个碳原子的直链不饱和单价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施方式中，链烯基是 2 至 30 (C2_3Q)、2 至 24(C2_24)、2 至 20 (C2_2Q)、2 至 15(C2_15)、2 至 12(C2_12)、2 至 10(C2-1(1) 或2至6 (C2_6)个碳原子的直链单价烃基，或者3至30 (C3_30)、3至24 (C3_24)、3至20 (C3_20)、 3至15 (C3_15)、3至12 (C3_12)、3至10 (C3_10)或3至6 (C3_6)个碳原子的支链单价烃基。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。 在某些实施方式中，链烯氧基是单链烯氧基，其包含一个碳-碳双键。在某些实施方式中， 链烯氧基是双链烯氧基，其包含两个碳-碳双键。在某些实施方式中，链烯氧基是多链烯氧基，其包含两个以上碳-碳双键。术语“杂环基”或“杂环”指单环非芳香环体系和/或包含至少一个非芳香环的多环体系，其中非芳香环原子中的一个或多个是杂原子，该杂原子独立地选自0、S或N;并且其余环原子是碳原子。在某些实施方式中，杂环基或杂环基团具有3至20、3至15、3至 10,3至8、4至7或5至6个环原子。在某些实施方式中，杂环基是单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠环或桥环体系，并且其中氮或硫原子可被任选地氧化，氮原子可任选地季铵化，并且一些环可部分或完全饱和，或是芳香族的。杂环基可在任意杂原子或碳原子处连接于主结构，导致生成稳定的化合物。这种杂环基的实例包括但不限于吖啶基、氮杂革基(azepinyl)、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并异卩恶唑基、苯并异卩恶嗪基、苯并二卩恶烷基、苯并二氧杂戊二烯基(benzodioxanyl)、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并萘呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、 苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并硫吡喃基、苯并卩恶嗪基、苯并卩恶唑基、苯并噻唑基、β -咔啉基、咔唑基、色满基、色酮基、噌啉基、氧杂萘邻酮基、十氢异喹啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异嗯嗪基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二草戊环基(dioxolanyl)、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二草戊环基(dioxolanyl)、 1，4-二噻烷基(dithianyl)、呋喃酮基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑吡啶基、 咪唑噻唑基、吲唑基、吲哚满基、吲嗪基、吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、异色满基、异氧杂萘邻酮基、异吲哚满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异嗯唑烷基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁二唑、嗯唑烷酮基、卩恶唑烷基、1 唑吡啶基、卩恶唑基、环氧乙烷基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、邻二氮杂菲基(phenathrolinyl)、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩卩恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、 4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、 嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹I 啉基、奎宁环基、四氢呋喃基 (tetrahydrofuryl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四唑基、噻二唑嘧啶基、噻二唑基、噻吗啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基和1，3，5-三噻烷基(trithianyl)。在某些实施方式中，杂环基也可被本文所述的一个或多个取代基Q任选地取代。术语“卤素”、“卤化物”或“卤”指氟、氯、溴和/或碘。术语“任选地取代”意指基团——包括烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基可被一个或多个取代基Q——在一个实施方式中，1个、2个、 3个或4个取代基Q——取代，其中Q各自独立地选自氰基、卤、氧、硝基、CV6烷基、 卤-(V6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、C6_14芳基、C7_14芳烷基、杂芳基、杂环基、-C(0)Re、-C(0)0R% -C(O) NRfRg, -C (NRe) NRfRg、-ORe、-OC(O) Re、-OC(O) ORe、-OC(O) NRfRg, -OC ( = NRe) NRfRg, -OS (0) R% -OS (O)2Re, -OS (0) NRfRg, -OS (0) 2NRfRg、-NRfRg, -NReC ( 0)Rf、-NReC(O) ORf、-NReC (0) NRfRg, -NReC ( = NRh) NRfRg, -NReS(O) Rf、-NReS (O)2Rf、-NReS (0) NRfRg、-NReS (0) 2NRfRg、-SRe、-S (0) Re、-S (0) 2Re 和-S (0) 2NRfRg，其中 Re、Rf、Rg 和 Rh 各自独立地是氢、Cp6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、C6_14芳基、C7_14芳烷基、杂芳基或杂环基；或Rf和Rg与其所连接的N原子一起组成杂环基。术语“旋光活性的”和“对映异构活性的”指这样的分子集合其具有的对映异构体过量不小于约50%、不小于约70%、不小于约80%、不小于约90%、不小于约91%、不小于约92%、不小于约93%、不小于约94%、不小于约95%、不小于约96%、不小于约97%、 不小于约98%、不小于约99%、不小于约99. 5%或不小于约99. 8%。在旋光活性化合物的描述中，用前缀R和S表示分子围绕其手性中心(一个或多个)的绝对构型。用(+)和(_)表示化合物的旋光性，即偏振光平面被旋光活性化合物旋转的方向。(_)前缀表示化合物左旋，即化合物使偏振光平面向左或逆时针方向旋转。(+)前缀表示化合物右旋，即化合物使偏振光平面向右或顺时针方向旋转。但是，旋光性符号(+) 和(_)与分子的绝对构型R和S无关。术语“溶剂化物”指本文提供的化合物或其盐，进一步包括由非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂是水时，溶剂化物是水合物。本文提供的制剂包含抗真菌剂或抗细菌剂、脂质——优选磷脂、表面活性剂—— 优选非离子型表面活性剂、和水溶液，pH在3. 5至9. 0，优选4至7. 5的范围内。本文提供的抗真菌制剂可包含抗真菌剂或抗微生物剂的药学上可接受的溶剂化物、水合物或盐。制剂可任选地包含缓冲液、抗氧化剂、防腐剂、杀微生物剂、抗微生物剂和/或增稠剂。在某些实施方式中，药物组合物中一定部分的抗微生物剂是盐形式。尽管不限于任何作用机制，本文提供的制剂形成囊泡或其他扩展面聚集体(ESA)， 其中泡状制剂穿过半透屏障如皮肤和/或指甲的渗透能力提高。本文提供的囊泡或扩展面聚集体包括抗真菌剂或抗细菌剂、脂质和一种或多种膜去稳定剂如表面活性剂。4. 1.微生物齐[J (microbial agent)4. 1. 1.真菌齐[J (mycotic agent)可感染人类和动物的真菌剂的具体实例包括但不限于，红色毛癣菌、须毛癣菌和絮状表皮癣菌、念珠菌(Candida)(例如，白色念珠菌(Candida(C. ) albicans)、光滑念珠菌(C. glabrata)、克柔念珠菌(C. krusei)、热带念珠菌(C. tropicalis))、隐球菌 (Cryptococcus)(例如，新型隐球菌(Cryptococcus neoformans))、皮肤真菌、糠秕马拉色霉菌、犬小孢子菌、断发毛癣菌、奥杜盎小孢霉菌、石膏样小孢子菌、红色毛癣菌、断发毛癣菌、须毛癣菌、趾间毛癣菌、疣状毛癣菌、硫黄色毛癣菌、舍恩莱毛癣菌、麦格毛菌、鸡毛癣菌、火山口毛癣菌、毛滴虫和阴道嗜血杆菌、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、 粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、荚膜组织胞菜菌(Histoplasma capsulatum) 禾口申克抱子丝菌(Sporothrix schenckii)、维虫(Trypanosoma)(例如，美西螺维虫 (Trypanosoma (Τ. ) ambystoma)、鸟维虫(Τ. avium)、Τ. boissoni、布氏维虫(Τ. brucei)、 Τ. carassii、克氏锥虫(Τ· cruzi)、刚果锥虫(Τ· congolense)、马锥虫(Τ· equinum)、 马类性病锥虫(Τ· equiperdum)、伊氏锥虫(Τ· evansi)、Τ· everetti、Τ· hosei、路氏锥虫(Τ. levisi) > ！^ M Ifl ji, (Τ. melophagium) > Τ. paddai> Τ. parroti> Τ. percae> 蓝氏 Hl 虫(T. rangeli) > T. rotatorium> Τ. rugosae> Τ. sergenti> 猿 f矣 Ifl 虫(Τ. simiae) > Τ. sinipercae、T. sui、提氏维虫(Τ. theileri)、Τ· teleost、T. nagana)、烟曲霉、黄曲霉禾口棒曲霉(Aspergillus clavatus)。
18
可感染植物的真菌剂的具体实例包括但不限于担子菌(例如，柄锈菌属某些种(Puccinia spp.)、松疱锈病菌(Cronartium ribicola)和美洲苹果锈病菌 (Gymnosporangium juniperi-virginianae))、黑穗病菌(例如，黑穗病菌属某些种 (Ustilago spp.))、禾顶囊壳燕麦变禾中(Gaeumannomyces graminis var tritici)、 Physoderma alfalfae、杉木炭疽病菌(Glomerella cingulata)、美洲苹果锈病菌、苹果黑星病菌(Venturia inaequalis)、香蕉枯萎病菌(Fusarium oxysporum f. cubense)、大麦散黑穗病菌(Ustilago nuda Rostr.)、芹菜斑枯病菌(S印toria apiicola)、棉花枯萎病麦角菌(Fusarium oxysporum f. apii Claviceps purpurea)、柄绣菌属某些禾中、小麦禾干绣病菌 (P. graminis) > Phytopthera infestans 禾口蜜环菌(Armillaria mellae)。4. 1. 2.细菌剂(bacterial agent)可感染人类和动物的细菌剂的具体实例包括但不限于大肠杆菌、克雷伯氏菌 (例如，肺炎克雷伯氏菌(Klebsialla pneumoniae)和奥克西托克雷伯氏菌(Klebsialla oxytoca))、葡萄球菌(例如，金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus))、链球菌(例如， 肺炎链球菌(Str印tococcus pneumoniae))、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌、假单胞菌(例如，铜绿假单胞菌O^eudomonas aeruginosa))、梭状芽胞杆菌(例如，破伤风梭状芽胞杆菌(Clostridium(C. )tetani)、肉毒梭状芽胞杆菌(C. botulinum)、产气荚膜梭状芽胞杆菌(C. perfringens))、肠道球菌、杆菌(例如，炭疽杆菌(Bacillus (B.) anthracis)、 蜡样杆菌(B. cereus)、环状杆菌(B. circulans)、枯草杆菌(B. subtilis)、巨大杆菌 (B. megaterium))、鲍氏不动杆菌、结核分枝杆菌、衣原体、淋病奈瑟菌、志贺氏菌、沙门氏菌、变形菌、加德纳菌、诺卡氏菌、星形诺卡氏菌、动性球菌、棒状杆菌、红球菌、弧菌(例如， 霍乱弧菌、苍白密螺旋体、假单胞菌、百日咳杆菌、布鲁氏菌、土拉热杆菌、幽门螺杆菌、钩端螺旋体、嗜肺性军团杆菌、耶尔森菌(例如，鼠疫耶尔森菌aersinia(Y.)pestis)、小肠结肠炎耶尔森菌(Y. enterocolitical)、假结核耶尔森菌(Y. pseudotuberculosis)、链球菌 (A型和B型)、肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌(b型)、鼠弓形体、弯曲杆菌、卡他莫拉菌、腹股沟肉芽肿和放线菌。在一个实施方式中，细菌是分枝杆菌。在具体实施方式
中，分枝杆菌是结核分枝杆菌。在另一个实施方式中，细菌是支原体。支原体的实例包括但不限于颊支原体、咽支原体、发酵支原体、生殖道支原体、人型支原体、亲脂支原体、口腔支原体、穿透支原体、肺炎支原体、唾液支原体或嗜精子支原体。在一个实施方式中，细菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。在一个实施方式中，本发明方法中所用的细菌具有抗生素抗性。可感染植物的细菌具体实例包括但不限于欧文氏菌(Erwinia)、果胶杆菌 (Pectobacterium)、泛生菌(Pantoea)、农杆菌(Agrobacterium)、假单胞菌、劳尔氏菌(Ralstonia)、伯克霍德氏菌(Burkholderia)、嗜酸菌(Acidovorax)、黄单胞杆菌 (Xanthomonas) lif (Clavibacter)、链霉菌(Streptomyces)、木质部小菌(Xylella)、 螺原体(Spiroplasma)和植物原生质(Phytoplasm)。4. 2. 抗真菌剂4. 2. 1.烯丙胺(allyamine)
适用于本文提供的局部抗真菌制剂的烯丙胺包括但不限于阿莫罗芬、布替萘芬和
萘替芬。在一个实施方式中，本文提供的局部抗真菌制剂中的烯丙胺是阿莫罗芬，其具有
权利要求
1.减少真菌剂增殖或生存力的方法，包括用有效量的抗真菌剂接触所述真菌剂，其中所述抗真菌剂与磷脂和表面活性剂配制，其中所述抗真菌剂选自表1所列的那些抗真菌剂，并且其中所述抗真菌剂被所述真菌剂菌丝的Spitzenkorper或Polarisome区磷脂膜吸收。
2.权利要求1所述的方法，其中所述真菌剂选自红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)禾口絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccusum)、白色念珠菌(Candida albicans)、皮肤真菌(Dermatophytes)、糠秕马M (Malassezia furfur)、；^ /]、3 〒胃(Microsporum canis) ,Wi "R^i'MM (Trichophyton tonsurans)、奥杜盘小抱霉菌(Microsporum audouini)、石膏样小抱子菌 (Microsporum gypseum)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)、须毛痛菌(Trichophyton mentagrophytes)、!？止 |、司毛痛菌(Trichophyton interdigitalis)、抚状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)、硫黄色毛癣菌(Trichophyton sulphureum)、舍恩莱毛癣菌(Trichophyton schoenleini)、麦格毛菌(Trichophyton megnini) > 鸡毛;JS 菌(Trichophyton gallinae) > 火山□毛;JS 菌(Trichophyton crateriform)、毛滴虫(Trichomonas)禾口阴道嗜血杆菌(Haemophilus vaginalis)、烟曲霉(Aspergillus, fumigatus)、黄曲霉(Aspergillus, flavus)禾口棒曲霉(Aspergillus clavatus)、布氏维虫(Trypanosoma brucei)禾口克氏维虫(Trypanosoma cruzi)。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述抗真菌剂来自选自如下的抗真菌剂种类抗代谢剂类、大环内酯类、棘白菌素类、咪唑类、三唑类、苄胺类、棘白菌素类、灰黄霉素类、烯丙胺类、多烯类、硫代氨基甲酸酯类和卤化酚醚类。
4.权利要求3所述的方法，其中所述抗真菌剂是特比萘芬。
5.权利要求3所述的方法，其中所述抗真菌剂不是特比萘芬。
6.权利要求3所述的方法，其中所述抗真菌剂是氟康唑。
7.权利要求3所述的方法，其中所述抗真菌剂是伏立康唑。
8.权利要求1或2所述的方法，其中所述抗真菌剂与Tmnsfersome 配制。
9.权利要求1所述的方法，其中所述抗真菌剂被施用于人类，从而减少已感染所述人类的真菌剂的增殖或生存力。
10.权利要求1所述的方法，其中所述抗真菌剂被施用于动物，从而减少已感染所述动物的真菌剂的增殖或生存力。
11.权利要求1所述的方法，其中所述抗真菌剂被递送给植物，从而减少已感染所述植物的真菌剂的增殖或生存力。
12.权利要求1所述的方法，其中所述制剂是泡状制剂。
13.权利要求1所述的方法，其中所述磷脂与所述表面活性剂的摩尔比(mol脂质/mol 表面活性剂)为约1 2至约10 1。
14.权利要求1所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约30. 0%的磷脂。
15.权利要求1所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约50. 0%的表面活性剂。
16.权利要求1所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
17.权利要求1所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型表面活性剂，其选自聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酰酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪醚、聚羟基乙烯-脂肪单酰酯、聚羟基乙烯-脂肪二酰酯和聚羟基乙烯-脂肪醚。
18.权利要求17所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯20(吐温20) ,Brij 98,Brij 35、 Simulsol-2599、Myrj-52、TritonXlOO 或 Cemophor0
19.筛选抗微生物剂活性化合物的方法，包括用有效量的化合物接触微生物剂，其中所述化合物与脂质和表面活性剂配制；和检测所述微生物剂增殖或生存力的减少，其中所述化合物被所述微生物剂菌丝的Spitzenkorper或Polarsiome区磷脂膜吸收。
20.权利要求19所述的方法，其中所述微生物剂是真菌、细菌或支原体。
21.权利要求19或20所述的方法，其中所述化合物是特比萘芬。
22.权利要求19或20所述的方法，其中所述化合物不是特比萘芬。
23.权利要求19或20所述的方法，其中所述化合物是氟康唑。
24.权利要求19或20所述的方法，其中所述化合物是伏立康唑。
25.权利要求19或20所述的方法，其中所述化合物与Transfersome 配制。
26.权利要求19所述的方法，其中所述脂质是磷脂。
27.权利要求沈所述的方法，其中所述磷脂与所述表面活性剂的摩尔比(mol脂质/ mol表面活性剂)为约1 2至约10 1。
28.权利要求沈所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约30. 0%的磷脂。
29.权利要求28所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约50. 0%的表面活性剂。
30.权利要求沈所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
31.权利要求19所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型表面活性剂，其选自聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酰酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪醚、聚羟基乙烯-脂肪单酰酯、聚羟基乙烯-脂肪二酰酯和聚羟基乙烯-脂肪醚。
32.权利要求31所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯20(吐温20) ,Brij 98、Brij 35、 Simulsol-2599、Myrj-52、TritonXlOO 或 Cemophor0
33.减少细菌增殖或生存力的方法，包括用有效量的抗细菌剂接触所述细菌，其中所述抗细菌剂与磷脂和表面活性剂配制，并且其中所述抗细菌剂被所述细菌的磷脂膜吸收。
34.权利要求33所述的方法，其中所述抗细菌剂选自苄醇、甲基对羟基苄醇、异丙醇、 戊二醛、甲醛、氯化合物、碘化合物、过氧化氢、过氧乙酸、环氧乙烷、三氯卡班、氯己定、阿立西定、三氯生、六氯酚、聚合双胍、甲醛、氨基糖苷类抗生素、糖肽、酰胺醇抗生素、袢霉素抗生素、头孢菌素、头孢霉素嗯唑烷酮、青霉素、喹诺酮、链阳性菌素、四环素、及其类似物。
35.权利要求33所述的方法，其中所述抗细菌剂是抗生素。
36.权利要求35所述的方法，其中所述抗生素选自氨基糖苷类抗生素、糖肽、酰胺醇抗生素、袢霉素抗生素、头孢菌素、头孢霉素卩恶唑烷酮、青霉素、喹诺酮、链阳性菌素、四环素类。
37.权利要求33所述的方法，其中所述细菌选自大肠杆菌(E.coli)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、葡萄球菌(Staphylococcus)> 链球菌(Streptococcus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae) > 淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、假单胞菌(Pseudomonas)、梭状芽胞杆菌(Clostridium)、肠道球菌(Enterococcus)、 杆菌(Bacillus)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、结核分枝杆菌 (M. tuberculosis)、衣原体(Chlamydia)、淋病奈瑟菌(N. gonorrhea)、志贺氏菌 (Shigella)、沙门氏菌(Salmonella)、变形菌(Proteus)、加德纳菌(Gardnerella)、诺卡氏菌(Nocardia)、星形诺卡氏菌(Nocardia asteroides)、动性球菌(Planococcus)、棒状杆菌(Corynebacterium)、红球菌(Rhodococcus)、弧菌(Vibrio)、霍舌L (Cholera)、苍白密螺旋体(Treponema pallidua)、假单胞菌(Pseudomonas)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)ft (Brucella)、1 木干胃(Franciscella tulorensis) > |i| llilff菌(Helicobacter pylori)、钩端螺方iH本(Leptospria interrogaus)、嗜肺性军团杆菌 (Legionella pneumophila)、耳口尔森菌(Yersinia)、月市炎球菌(Pneumococcus)、脑膜炎球菌(Meningococcus)、流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)、鼠弓形体(Toxoplasma gondic)、弯曲杆菌(Complylobacteriosis)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、腹股沟肉芽月中(Donovanosis)禾口方文线菌(Actinomycosis)。
38.权利要求33所述的方法，其中所述细菌是分枝杆菌。
39.权利要求38所述的方法，其中所述分枝杆菌是结核分枝杆菌。
40.权利要求39所述的方法，其中所述抗细菌剂是选自异烟胼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素的抗生素。
41.权利要求33所述的方法，其中所述细菌是支原体。
42.权利要求41所述的方法，其中所述支原体选自颊支原体(Mbuccale)、咽支原体(M. faucium)、发酵支原体(M. fermentans)、生殖道支原体(M. Genitalium)、人型支原体(M-hominis)、亲脂支原体(M. Iipophilum)、口腔支原体(M. oral)、穿透支原体 (M. penetrans)、月市炎支原体(M. pneumoniae)、唾液支原体(M. salivarium)和嗜精子支原体(M. spermatophilum)。
43.权利要求42所述的方法，其中所述抗细菌剂是选自红霉素、阿奇霉素、甲红霉素、 四环素、强力霉素、米诺霉素、氯林肯霉素、氧氟沙星和氯霉素的抗生素。
44.权利要求33所述的方法，其中所述抗细菌剂被施用于人类，从而减少已感染所述人类的细菌的增殖或生存力。
45.权利要求44所述的方法，其中所述细菌是结核分枝杆菌。
46.权利要求44所述的方法，其中所述细菌是支原体。
47.权利要求33所述的方法，其中所述抗细菌剂被施用于动物，从而减少已感染所述动物的细菌的增殖或生存力。
48.权利要求33所述的方法，其中所述抗细菌剂被递送至植物，从而减少已感染所述植物的细菌的增殖或生存力。
49.权利要求33所述的方法，其中所述制剂是泡状制剂。
50.权利要求33所述的方法，其中所述磷脂与所述表面活性剂的摩尔比(mol脂质/ mol表面活性剂)为约1 2至约10 1。
51.权利要求33所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约30.0%的磷脂。
52.权利要求33所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约50.0%的表面活性剂。
53.权利要求33所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
54.权利要求33所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型表面活性剂，其选自聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酰酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪醚、聚羟基乙烯-脂肪单酰酯、聚羟基乙烯-脂肪二酰酯和聚羟基乙烯-脂肪醚。
55.权利要求M所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯20(吐温20) ,Brij 98,Brij 35、 Simulsol-2599、Myrj-52、TritonXlOO 或 Cemophor0
56.抑制真菌剂孢子形成的方法，包括用有效量的抗真菌剂接触所述真菌剂，其中所述抗真菌剂与磷脂和表面活性剂配制，其中所述抗真菌剂选自表1所列的那些抗真菌剂，并且其中所述抗真菌剂被所述真菌剂菌丝的Spitzenkorper或Polarisome区磷脂膜吸收。
57.权利要求56所述的方法，其中所述真菌剂选自红色毛癣菌、须毛癣菌和絮状表皮癣菌、白色念珠菌、皮肤真菌、糠秕马拉色霉菌、犬小孢子菌、断发毛癣菌、奥杜盎小孢霉菌、 石膏样小孢子菌、红色毛癣菌、断发毛癣菌、须毛癣菌、趾间毛癣菌、疣状毛癣菌、硫黄色毛癣菌、舍恩莱毛癣菌、麦格毛菌、鸡毛癣菌、火山口毛癣菌、毛滴虫、阴道嗜血杆菌、烟曲霉、 黄曲霉和棒曲霉。
58.权利要求56或57所述的方法，其中所述抗真菌剂来自选自如下的抗真菌剂种类 抗代谢剂类、大环内酯类、棘白菌素类、咪唑类、三唑类、苄胺类、棘白菌素类、灰黄霉素类、 烯丙胺类、多烯类、硫代氨基甲酸酯类和卤化酚醚类。
59.权利要求58所述的方法，其中所述抗真菌剂是特比萘芬。
60.权利要求58所述的方法，其中所述抗真菌剂不是特比萘芬。
61.权利要求58所述的方法，其中所述抗真菌剂是氟康唑。
62.权利要求58所述的方法，其中所述抗真菌剂是伏立康唑。
63.权利要求56或57所述的方法，其中所述抗真菌剂与Transfersome 配制。
64.权利要求56所述的方法，其中所述抗真菌剂被施用于人类，从而减少已感染所述人类的真菌剂的孢子形成。
65.权利要求56所述的方法，其中所述抗真菌剂被施用于动物，从而减少已感染所述动物的真菌剂的孢子形成。
66.权利要求56所述的方法，其中所述抗真菌剂被递送至植物，从而减少已感染所述植物的真菌剂的孢子形成。
67.权利要求56所述的方法，其中所述制剂是泡状制剂。
68.权利要求56所述的方法，其中所述磷脂与所述表面活性剂的摩尔比(mol脂质/ mol表面活性剂)为约1 2至约10 1。
69.权利要求56所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约30. 0%的磷脂。
70.权利要求69所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约50. 0%的表面活性剂。
71.权利要求56所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
72.权利要求56所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型表面活性剂，其选自聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酰酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪醚、聚羟基乙烯-脂肪单酰酯、聚羟基乙烯-脂肪二酰酯和聚羟基乙烯-脂肪醚。
73.权利要求72所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯20(吐温20) ,Brij 98,Brij 35、 Simulsol-2599、Myrj-52、TritonXlOO 或 Cemophor0
74.抑制细菌孢子形成的方法，包括用有效量的抗细菌剂接触所述细菌，其中所述抗细菌剂与磷脂和表面活性剂配制，并且其中所述抗细菌剂被所述细菌的磷脂膜吸收。
75.权利要求74所述的方法，其中所述抗细菌剂选自苄醇、甲基对羟基苄醇、异丙醇、 戊二醛、甲醛、氯化合物、碘化合物、过氧化氢、过氧乙酸、环氧乙烷、三氯卡班、氯己定、阿立西定、三氯生、六氯酚、聚合双胍、甲醛、氨基糖苷类抗生素、糖肽、酰胺醇抗生素、袢霉素抗生素、头孢菌素、头孢霉素噁唑烷酮、青霉素、喹诺酮、链阳性菌素、四环素、及其类似物。
76.权利要求74所述的方法，其中所述抗细菌剂是抗生素。
77.权利要求76所述的方法，其中所述抗生素选自氨基糖苷类抗生素、糖肽、酰胺醇抗生素、袢霉素抗生素、头孢菌素、头孢霉素卩恶唑烷酮、青霉素、喹诺酮、链阳性菌素类、四环素类、及其类似物。权利要求58所述的方法，其中所述抗细菌剂是抗生素。
78.权利要求74所述的方法，其中所述细菌选自大肠杆菌、克雷伯氏菌、葡萄球菌、链球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌、假单胞菌、梭状芽胞杆菌、肠道球菌、杆菌、鲍氏不动杆菌、结核分枝杆菌、衣原体、淋病奈瑟菌、志贺氏菌、沙门氏菌、变形菌、加德纳菌、诺卡氏菌、 星形诺卡氏菌、动性球菌、棒状杆菌、红球菌、弧菌、霍乱、苍白密螺旋体、假单胞菌、百日咳杆菌、布鲁氏菌、土拉热杆菌、幽门螺杆菌、钩端螺旋体、嗜肺性军团杆菌、耶尔森菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、鼠弓形体、弯曲杆菌、卡他莫拉菌、腹股沟肉芽肿和放线菌。
79.权利要求74所述的方法，其中所述抗细菌剂被施用于人类，从而减少已感染所述人类的细菌的孢子形成。
80.权利要求79所述的方法，其中所述细菌是炭疽杆菌。
81.权利要求79所述的方法，其中所述细菌是支原体。
82.权利要求81所述的方法，其中所述支原体选自颊支原体、咽支原体、发酵支原体、 生殖道支原体、人型支原体、亲脂支原体、口腔支原体、穿透支原体、肺炎支原体、唾液支原体和嗜精子支原体。
83.权利要求82所述的方法，其中所述抗细菌剂是选自红霉素、阿奇霉素、甲红霉素、 四环素、强力霉素、米诺霉素、氯林肯霉素、氧氟沙星和氯霉素的抗生素。
84.权利要求74所述的方法，其中所述抗细菌剂被施用于动物，从而减少已感染所述动物的细菌的孢子形成。
85.权利要求74所述的方法，其中所述抗细菌剂被递送至植物，从而减少已感染所述植物的细菌的孢子形成。
86.权利要求74所述的方法，其中制剂是泡状制剂。
87.权利要求74所述的方法，其中所述磷脂与所述表面活性剂的摩尔比(mol脂质/ mol表面活性剂)为约1 2至约10 1。
88.权利要求74所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约30. 0%的磷脂。
89.权利要求88所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约50. 0%的表面活性剂。
90.权利要求74所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
91.权利要求74所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型表面活性剂，其选自聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酰酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪醚、聚羟基乙烯-脂肪单酰酯、聚羟基乙烯-脂肪二酰酯和聚羟基乙烯-脂肪醚。
92.权利要求91所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯20(吐温20) ,Brij 98,Brij 35、 Simulsol-2599、Myrj-52、TritonXlOO 或 Cemophor0
93.治疗已暴露于炭疽杆菌孢子的人类对象的吸入性炭疽的方法，所述方法包括将包含抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，所述抗细菌剂与磷脂和表面活性剂配制，并且其中所述抗细菌剂被所述炭疽杆菌的磷脂膜吸收。
94.减少真菌剂增殖或生存力的方法，包括用有效量的抗真菌剂组合接触所述真菌剂，所述抗真菌剂的一种或多种与磷脂和表面活性剂配制，所述抗真菌剂的一种或多种选自表1所列的抗真菌剂，并且其中所述抗真菌剂被所述真菌剂菌丝的Spitzenkorper或 Polarisome区磷脂膜吸收。
95.权利要求94所述的方法，其中所述真菌剂选自红色毛癣菌、须毛癣菌和絮状表皮癣菌、白色念珠菌、皮肤真菌、糠秕马拉色霉菌、犬小孢子菌、断发毛癣菌、奥杜盎小孢霉菌、 石膏样小孢子菌、红色毛癣菌、断发毛癣菌、须毛癣菌、趾间毛癣菌、疣状毛癣菌、硫黄色毛癣菌、舍恩莱毛癣菌、麦格毛菌、鸡毛癣菌、火山口毛癣菌、毛滴虫和阴道嗜血杆菌、烟曲霉、 黄曲霉和棒曲霉、布氏锥虫和克氏锥虫。
96.权利要求94或95所述的方法，其中所述抗真菌剂来自选自如下的抗真菌剂种类 抗代谢剂类、大环内酯类、棘白菌素类、咪唑类、三唑、苄胺、棘白菌素类、灰黄霉素类、烯丙胺类、多烯类、硫代氨基甲酸酯类和卤化酚醚类。
97.权利要求96所述的方法，其中所述抗真菌剂是特比萘芬。
98.权利要求96所述的方法，其中所述抗真菌剂不是特比萘芬。
99.权利要求96所述的方法，其中所述抗真菌剂是氟康唑。
100.权利要求96所述的方法，其中所述抗真菌剂是伏立康唑。
101.权利要求94或95所述的方法，其中所述抗真菌剂与Transfersome 配制。
102.权利要求94或95所述的方法，其中所述一种或多种抗真菌剂在减少真菌剂增殖或生存力中呈协同作用。
103.权利要求94所述的方法，其中所述抗真菌剂被施用于人类，从而减少已感染所述人类的真菌剂的增殖或生存力。
104.权利要求94所述的方法，其中所述抗真菌剂被施用于动物，从而减少已感染所述动物的真菌剂的增殖或生存力。
105.权利要求94所述的方法，其中所述抗真菌剂被递送至植物，从而减少已感染所述植物的真菌剂的增殖或生存力。
106.权利要求94所述的方法，其中所述制剂是泡状制剂。
107.权利要求94所述的方法，其中所述磷脂与所述表面活性剂的摩尔比(mol脂质/ mol表面活性剂)为约1 2至约10 1。
108.权利要求94所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约30.0%的磷脂。
109.权利要求94所述的方法，其中所述制剂包含按重量计约1.0%至约50. 0%的表面活性剂。
110.权利要求94所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
111.权利要求94所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型表面活性剂，其选自 聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酰酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪醚、聚羟基乙烯-脂肪单酰酯、聚羟基乙烯-脂肪二酰酯和聚羟基乙烯-脂肪醚。
112.权利要求111所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯20(吐温20) ,Brij 98,Brij 35、Simulsol-2599、Myr j-52、TritonXlOO 或 Cemophor0
113.防止已暴露于炭疽杆菌孢子的人类对象的吸入性炭疽发展的方法，所述方法包括将包含抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，所述抗细菌剂与磷脂和表面活性剂配制， 并且其中所述抗细菌剂被所述炭疽杆菌的磷脂膜吸收。
114.治疗感染结核分枝杆菌的人类对象的结核病的方法，所述方法包括将包含抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，所述抗细菌剂与磷脂和表面活性剂配制，并且其中所述抗细菌剂被所述结核分枝杆菌的磷脂膜吸收。
115.治疗感染肺炎支原体的人类对象的肺炎的方法，所述方法包括将包含抗细菌剂的组合物施用于所述人类对象，所述抗细菌剂与磷脂和表面活性剂配制，并且其中所述抗细菌剂被所述肺炎支原体的磷脂膜吸收。
全文摘要
本发明涉及抗微生物剂、脂质和任选地表面活性剂的制剂及其减少微生物剂增殖和生存力的应用。
文档编号A61P31/04GK102368998SQ200980158479
公开日2012年3月7日 申请日期2009年7月23日 优先权日2009年2月5日
发明者H-A·克罗恩, L·萨默顿, W·亨瑞 申请人:靶向输送技术公司
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