洁牙剂组合物的制作方法
专利名称：洁牙剂组合物的制作方法
洁牙剂组合物
背景技术：
已知金属离子诸如锌离子是有效的抗菌剂。这些金属离子提供抗牙龈炎和抗牙斑的益处，并还能提供改善的口气和减轻敏感性。尤其是，已经表明柠檬酸锌具有抗牙斑、抗牙龈炎和抗牙垢效能。另外，锌还已经表现出其作为抗恶臭剂的功效。有必要通过将锌与其它活性剂合并在单一组合物中，开发提供多种治疗益处的洁牙剂。然而，含有锌阳离子、作为对三氯生的抗菌促进剂的马来酸酐共聚物和增稠剂诸如羧甲基纤维素的组合的洁牙剂组合物可能受到不良流变学性质的技术难题的困扰。尤其是，洁牙剂组合物可能表现出不能接受的高粘度，这可能使组合物难以自分散器 (dispenser)分配和难以在刷牙期间在口腔中分散，导致消费者的口感不佳。这样的洁牙剂组合物也趋于表现出随着时间推移的逐渐增加地稠化。如果随着时间的过去，制剂粘度常规性地增加，制剂的分散会变得困难，这将可能令消费者不满。
发明概述本发明涉及包含锌离子的洁牙剂组合物。本发明的一个目的是提供含有锌阳离子、作为对三氯生的抗菌增强剂的马来酸酐共聚物和可表现出良好流变学性质的至少一种增稠剂的组合的洁牙剂组合物。本发明的另一个目的是提供这样的洁牙剂组合物，其粘度使组合物易于自分散器，诸如管或泵分配和易于在刷牙期间在口腔中分散。本发明的又一个目的是提供这样的洁牙剂组合物，它可在组合物内包含一定范围的量的锌阳离子，而在组合物的粘度方面没有显著变化，该粘度使组合物易于自分配器分配。本发明的再一个目的是提供含有锌阳离子的这样的洁牙剂组合物，它趋于不表现出随时间推移而逐渐增加的稠化。
发明详述本领域有提供递送包含在含有锌离子的口腔组合物中的抗菌化合物到牙齿组织和被牙齿组织摄取的口腔护理组合物的需求，以提供抗菌剂和锌离子的治疗效果。在牙垢控制、清新口气益处和牙斑/牙龈炎减轻领域，希望采用与三氯生组合的锌盐，以提供超过目前含三氯生的洁牙制剂的改进的效果。如本文将要论证的那样，本发明的优选实施方案可通过合并例如作为柠檬酸锌的锌离子和与三氯生的抗菌增强剂组合的三氯生，提供产生多种治疗益处的洁牙剂。洁牙剂含有增稠剂，还表现出可接受的流变学性质。本发明的优选实施方案还可提供，洁牙剂组合物的初始粘度是可接受的并使洁牙剂组合物易于自分配器分配，和洁牙剂组合物还具有稳定的流变学，它不趋于随时间的过去而逐渐变稠，相反地，它快速地例如在制备的数天内达到稳定的粘度。
用于本文的所有百分比都以洁牙剂组合物重量计，除非另有说明。在25°C下进行所有测定，除非另有说明。本文中，“包含"指可加入不影响最终结果的其它步骤和其它组分。该术语涵盖术语"由…组成"和"基本由…组成"。本文中，“有效量"指在熟练技术人员的正确判断下，足以显著介导积极益处，优选口腔健康益处，但低至足以避免严重副作用，即，提供合理的利益对风险之比的化合物或组合物的量。本发明的洁牙剂组合物可呈牙膏或洁牙剂形式，如本文所用的那样，术语"洁牙剂"指糊剂或凝胶制剂，除非另有说明。洁牙剂组合物可呈任何想要的形式，诸如有深条纹的、有表面条纹的、多层的、有包围糊状物的凝胶的或它们的任何组合。洁牙剂组合物是一种产物，按照常规给药途径来说，它并非为系统给予具体治疗剂而有意吞咽的，而是为口腔活性而保留在口腔中足够长的时间以充分接触全部牙齿表面和/或口腔组织。如本文所用，术语"含水载体"指用于本发明组合物的任何安全和有效的原料。 这类原料包括增稠剂、湿润剂、离子活性成分、缓冲剂、防牙垢剂(anticalculus agents)、 研磨抛光剂(abrasive polishing materials)、过氧化物源、碱金属碳酸氢盐、表面活性剂、二氧化钛、着色剂、矫味系统、甜味剂、抗菌剂、草本药物、脱敏剂、去渍剂(stain reducing agents)，和它们的混合物。在第一方面，本发明提供洁牙剂组合物，其包含口腔可接受的媒介物；锌离子源；和多糖增稠剂，多糖增稠剂沿着多糖主链每个糖残基单元具有最多0. 5个带电基团。本发明可包括含有如在本文其它地方详细提及的粘附剂的洁牙剂制剂。与马来酸酐共聚物，诸如Gantrez聚合物一起，锌离子趋于和可存在于洁牙剂制剂中的某些增稠剂反应，尤其是这类增稠剂可作为水胶体存在并具有高浓度基团，诸如可用来与锌阳离子进行交联反应的羧酸盐基团。这类反应趋于在马来酸酐共聚物和例如作为增稠剂存在于洁牙剂组合物中的任何纤维质聚合物之间形成离子桥键(ionic bridge)。在批量配制中不能接受的高粘度就源于这种相互作用。然而，本发明人已经发现，将具有低浓度的反应性基团例如羧酸盐基团的增稠剂， 诸如作为唯一的增稠剂或多种增稠剂中的一种的黄原胶用于马来酸酐共聚物系统，提供在锌离子和马来酸酐共聚物之间化学相互作用的更少位置。这依次使锌盐，例如，柠檬酸锌的结合水平比采用例如基于羧甲基纤维素(CMC)或CMC/角叉菜胶配方的其它增稠系统更高， 而无不可接受的粘度的增加。依照本发明的优选实施方案，只要能提供具有不同和互补的作用方法的两种活性，就可配制含有锌阳离子和三氯生二者的洁牙剂，这可通过采用全部或部分包含黄原胶的洁牙剂树胶系统实现。例如可通过采用基于组合物重量的相对高水平的1-2%重量的柠檬酸锌，洁牙剂可采用高水平的活性锌，不会因不可接受的粘度的增加而对产物美感产生不利作用。用来抗牙斑和牙龈炎的柠檬酸锌的特别优选的量为基于组合物重量的2%重量。不囿于任何理论，本发明人认为，当某些水胶体也存在于组合物中时，在锌离子和马来酸酐共聚物系统之间的任何适配性都被显著降低。这归因于出现在马来酸酐共聚物和水胶体之间的离子桥键，它因锌阳离子的二价阳离子性质而强化。由于沿着主链的取代基的数量和性质，羧甲基纤维素(CMC)，作为增稠剂采用的这样的水胶体，特别倾向于这种键合。为在三氯生和马来酸酐共聚物，诸如Gantrez产品的存在下采用锌，必须除去或限制这种反应。CMC和黄原胶都沿着其主链含有羧酸盐基团。当两种原料为荷电的多糖时，沿着主链的荷电羧酸盐基团的密度完全不同，CMC的远高于黄原胶的。例如，一种已知可通过商业途径得到的CMC，CMC 2000S (购自CPKelco)的取代度为每个糖残基约0. 9个羧酸盐基团。 作为比较，黄原胶的取代度为每个糖残基<0.4个羧酸盐基团。由于事实随着锌离子交联到两个相向的羧酸盐基团，这些离子与羧酸盐基团络合，形成离子交联或桥键，所以连着链的羧酸盐基团的数量对含有二价离子诸如Zn2+的混合物的流变学性质是重要的。不仅可从发现于CMC上的羧酸盐基团，也可从发现于其它增稠剂诸如i_角叉菜胶的硫酸盐基团形成这些键合。这样的健合可导致各链的链间的连接和可起作用以显著增加聚合物种类的粘度或溶解度的大网状物的形成。本发明人已经部分发现，在洁牙剂中用黄原胶代替CMC可减少可用于网状物形成的离子键合的数量，依次导致表现为组合物稠度的制剂粘度的下降，同时保持结合CMC树胶系统的洁牙剂的类似流变学特征。作为选择，在另一个实施方案中，采用羟乙基纤维素 (HEC)，一种不带电的水溶性纤维素衍生物可消除离子键合的全部可能性并可生成具有类似稠度的洁牙剂制剂，而不管是否存在Si2+阳离子。本发明在第一个方面提供洁牙剂组合物，其包含口腔可接受的媒介物；锌离子源；和多糖增稠剂，多糖增稠剂沿着多糖主链每个糖残基单元具有最多0. 5个带电基团。多糖增稠剂可包含至少一个黄原胶和羟乙基纤维素。多糖增稠剂典型地由黄原胶和羟乙基纤维素中的至少一种组成。优选地，多糖增稠剂由黄原胶组成，它以基于组合物重量的0. 1-1. 5%重量，优选0. 5-1%重量的组合物的量存在。锌离子源可包括有机酸的锌盐，典型地柠檬酸锌。锌盐可以基于组合物重量的 0. 5-2. 5%重量，典型地以基于组合物重量的1-2%重量的量存在。洁牙剂组合物通常包含使洁牙剂具有所需流变学性质的增稠剂，以致洁牙剂可贮存于分配容器中超过的时间段，并于其后可靠地被使用者从中分配。洁牙剂必须具有合适的粘度，以不仅可被分配而且可在刷牙期间在口中表现出可接受的粘稠度。典型的增稠剂包括改性纤维素，诸如羧甲基纤维素(CMC)和其它多糖或树胶组分。多糖增稠剂可包含黄原胶和羟乙基纤维素中的至少一种。多糖增稠剂典型地由黄原胶和羟乙基纤维素中的至少一种组成。多糖增稠剂优选由黄原胶组成，它以基于组合物重量的0. 1-1. 5%重量，优选0. 5-1%重量的组合物的量存在。然而，可存在少量的其它增稠剂，例如角叉菜胶、黄蓍胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠(钠CMC)和胶态二氧化硅。在一个实施方案中，增稠剂浓度在基于组合物重量的0. 重量-5%重量的范围。在另一个实施方案中，增稠剂浓度在基于组合物重量的0. 5%重量-2%重量的范围。本发明的组合物包含至少一种锌离子源。锌离子源可以是可溶或微溶的锌与无机或有机抗衡离子的化合物。实例包括锌的氟化物、氯化物、氟氯化物、醋酸盐、六氟锆酸盐、 硫酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甘氨酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、 磷酸盐、碳酸盐和氧化物。已经发现锌离子有助于牙龈炎、牙斑、过敏的减轻和改良口气的益处。
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有效量的锌离子衍生自发现于洁牙剂组合物的金属离子来源。有效量被定义为至少自IOOOppm锌离子，优选2，OOOppm至15，OOOppm0更优选，锌离子以3，000ppm-13, OOOppm 和甚至更优选4，OOOppm-lO, OOOppm的量存在。这是存在于递送到牙齿表面的组合物中的
锌离子的总量。适当锌离子源的实例有氧化锌、硫酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、葡糖酸锌、苹果酸锌、酒石酸锌、碳酸锌、磷酸锌和列于美国专利号4，022，880中的其它盐。锌离子源将以最终组合物的0.25%-11%重量的量存在。锌离子源优选以 0. 4-7%，更优选0. 45% -5%的量存在。本领域已经建议广泛的多种抗菌剂阻止牙斑形成和口腔感染和与牙斑形成有关的牙病。例如，卤代羟基二苯醚化合物诸如三氯生以其抗菌活性为本领域所熟知，并已经被用于口服组合物以对抗通过口腔中的细菌积聚形成的牙斑。基于对抗牙斑效果和安全性的考虑，用于本发明口腔护理组合物的制备的卤代二苯醚抗菌化合物包括2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚(三氯生)和2，2' - 二羟基-5， 5' - 二溴-二苯醚。在一个实施方案中，抗菌化合物是2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚(“三氯生”)。本发明还可包括用于口腔护理的抗菌化合物。适用的抗菌化合物的非限制性实例包括酚及其同系物、单和多烷基和芳族商代酚、间苯二酚及其衍生物和双酚化合物。这类酚化合物完全公开于美国专利号5，368，844中，其公开通过全文引用结合于本文中。酚化合物包括正己基间苯二酚和2，2'-亚甲基双(4-氯-6-溴酚)。卤代二苯醚或酚抗菌化合物以有效治疗量存在于本发明的口腔组合物中。在一个实施方案中，有效治疗量介于基于组合物重量的0. 05%重量-2%重量的范围。在另一个实施方案中，有效治疗量介于基于口腔组合物重量的0. 1 %重量-1 % %重量范围。抗菌剂的效果取决于其对牙齿和牙龈的软组织区域的传递和被摄取。因此，本发明还可包含抗菌剂和粘合剂。一种有用的抗菌剂是典型地包括三氯生的卤代二苯醚。三氯生可以以基于组合物重量的0. 1-1%重量，典型地以基于组合物重量的0. 2-0. 5%重量的量存在。也可包含与抗菌剂诸如三氯生组合的抗菌促进剂。用于三氯生的抗菌促进剂的一种特别优选的种类包括马来酸酐或酸与另一种可聚合烯属不饱和单体的1:4-4:1 共聚物。例如，一种典型的马来酸酐共聚物包括分子量(“M.W. ”)介于30，000至约 5，000, OOOg/摩尔或30，000至500，OOOg/摩尔范围的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。这些共聚物可通过商业途径得到，例如，以ISP Corporation的Gantrez商标名，包括Gantrez AN 139 (M. W. 500，OOOg/摩尔)、AN 119 (M. W. 250，OOOg/摩尔)；和 Gantrez S-97 药品级 (M. W. 700，OOOg/摩尔)获得。一方面，马来酸酐共聚物典型地包含分子量介于30，000至约 1，000, OOOg/摩尔的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。另一方面，本发明提供洁牙剂组合物，其包含口腔可接受的媒介物；作为抗菌剂的三氯生；作为抗菌剂的促进剂的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物；作为锌离子源的有机酸的锌盐；和多糖增稠剂，多糖增稠剂由黄原胶组成。一方面，黄原胶以基于组合物重量的 0. 5-1. 5%重量的量存在，锌盐以基于组合物重量的1-2. 5%重量的量存在，和三氯生以基于组合物重量的0.1-1%重量的量存在。
第三方面，本发明提供治疗和预防牙菌斑积聚的方法，其包括给予根据本发明的口腔洁牙剂组合物。本发明的组合物包含基本组分和任选组分。在以下段落中描述本发明组合物的基本组分和任选组分。在制备本发明的组合物中，需要向组合物加入一种或多种含水载体。这类原料为本领域所熟知并易于由本领域技术人员根据要制备的组合物想要的物理和美学性质进行选择。含水载体典型地含有40% -99%，优选70% -98%和更优选90% -95%重量的洁牙剂组合物。在根据本发明的实现的口腔组合物的制备中，存在包括和湿润剂在一起的水相的口腔可接受的媒介物。湿润剂包括一种或多种甘油、山梨醇、丙二醇和它们的混合物。在一个实施方案中，水以基于组合物重量的至少10%重量的量存在。在另一个实施方案中，水以基于组合物重量的至少30%重量至60%重量的量存在。在又一个实施方案中，湿润剂浓度典型地计为40-60%重量的口腔组合物。洁牙剂组合物诸如牙膏和凝胶也典型地含有磨光材料。在一个实施方案中，磨光材料包括粒度不超过20微米的晶状二氧化硅，诸如可通过商业途径得到的kodent 115或 Zeodent 165、硅胶或胶态二氧化硅。在另一个实施方案中，磨光材料包括组合物诸如不定形碱金属硅酸铝络合物、水合氧化铝、偏磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、焦磷酸钙、磷酸二钙和磷酸二钙二水合物。在一个实施方案中，磨光材料以15%重量-60%重量的量包含于半固体或糊状的本发明洁牙剂组合物中。在另一个实施方案中，本发明的组合物包括浓度在基于组合物重量的20%重量-55%重量范围的磨光材料。口腔组合物也可含有作为抗龋齿剂的氟化物离子来源或提供氟化物的化合物。在一个实施方案中，以足以提供25ppm-5，OOOppm范围的氟化物离子的口腔组合物的量，提供氟化物离子组合物。在另一个实施方案中，以足以提供500-1500ppm范围的氟化物离子的口腔组合物的量提供氟化物离子组合物。典型的供氟化物离子的化合物包括无机氟化物盐，诸如可溶性碱金属盐，例如，氟化钠、氟化钾、氟硅酸钠、氟硅酸铵和单氟磷酸钠以及氟化锡，诸如氟化亚锡和氯化亚锡。在制备本发明口腔组合物中，还可采用任何适用的矫味或甜味材料。适用的矫味组分的实例包括调味油，例如，留兰香油、薄荷油、冬青油、丁香油、鼠尾草油、桉树油、马郁兰油、桂皮油、柠檬油、橙皮油和水杨酸甲酯。适用的甜味剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、木糖醇、环拉酸钠、天门冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精等。适当地，矫味剂和甜味剂可分别或一起构成 0. 重量-5%重量的口腔组合物。其它多种材料诸如增白剂，包括过氧化脲、过氧化钙和过氧化氢，防腐剂，维生素诸如维生素B6、B12、E和K，硅酮，叶绿素化合物和治疗牙过敏症的钾盐诸如硝酸钾和柠檬酸钾，可掺入本发明口腔制剂中。如果存在，以基本不对想要的性质和特征产生不利作用的量将这些试剂掺入本发明的组合物中。洁牙剂组合物的分配器可为管、泵或适于分配牙膏的其它任何容器。在实施本发明中，使用者只需要将本文的洁牙剂组合物施用于人或低级动物的想要区域的牙表面，以得到想要的效果，例如增白、清新口气、预防龋齿、缓解疼痛、健康牙龈、 控制牙垢等。也可将组合物应用于其它口腔表面，诸如牙龈或粘膜组织，尽管认为当洁牙剂组合物应用于牙齿时会得到最佳益处。洁牙剂组合物可直接或间接接触牙齿和/或口腔表面；然而，洁牙剂组合物优选直接施用。可经任何方式应用洁牙剂组合物，但优选用牙刷或通过用洁牙剂糊剂漂洗应用。通过制备这类组合物的多种标准技术中的任何一种实现本发明口腔组合物的制备。为制备洁牙剂，制备含有湿润剂，例如，甘油、丙三醇、山梨醇和丙二醇中的一种或多种， 增稠剂和抗菌剂诸如三氯生的媒介物，加入媒介物和任何表面活性剂，接着混合磨光剂以及经预混合的氟化物盐。最终，混合矫味剂，调节pH在6. 8和7之间。以下实施例进一步说明本发明，但应理解，本发明并不限于此。本文和所附权利要求书中的所涉及的数量和比例都指重量，除非另有说明。
实验性实施例实施例1 洁牙剂制剂采用常规步骤和装置，配制一些含有与必需量的Gantrez聚合物一起的作为柠檬酸锌加入的锌阳离子和三氯生的洁牙剂制剂，并接受实验室评价，以确定锌离子对产物流变学产生了什么影响。试样1-3的制剂具有常见量的基于组合物重量的0. 3%重量的三氯生和包含以基于组合物重量的0.8%重量的量存在的黄原胶的增稠剂。针对这三种制剂，柠檬酸锌量在基于组合物重量的0. 5至1-2%重量间变化。如下测定组合物的Brookfield粘度将广口瓶或管中的产物放置在Brookfield 粘度计(Model RVT)下方，通过升降支架(helipath stand)以恒定速度下降。一旦与产物接触，就进行90秒的测量。纪录器监测作为时间的函数的粘度。洁牙剂粘度将快速增加 (当锭子在糊剂中达到适当深度时)，然后数值开始缓慢增加。在该分布图开始变化后，取粘度测量值45秒。组合物和粘度值表示于表1。可发现，各个实施例的Brookfield粘度水平相当低，低于50个Brookfield单位 (BFU)。这是洁牙剂可接受的低粘度。而且，随着锌水平的升高，粘度并无显著增加。尽管存在向更大粘度发展的趋势， 甚至在最高水平的锌下，含有黄原胶的该配方的本体粘度仍可被接受。而且，已知黄原胶制剂比基于纤维素增稠的那些制剂的逐渐稠化要少见得多。因此，黄原胶配方的这些最初粘度值应不会随时间的过去而略有改变。
实施例2 比较试样1-3为比较试样1，如表1中所示，采用全部CMC作为凝胶系统的柠檬酸锌/Gantrez/ 三氯生配方的最初粘度大于lOOBrookfield单位。该粘度会妨碍消费者分配产物并且几乎肯定会产生可分散性和口感的问题。
为比较试样2和3，如表1中所示，采用使用两种不同水平的柠檬酸锌的基于CMC对角叉菜胶的比例的凝胶系统。使粘度下降到lOOBrookfield单位之下，较比较实施例1要低得多，但仍然高得不可接受。这些最初的值将极可能随着老化进程逐渐稠化成为甚至更大的粘度问题。也应注意，在该基础配方中，由于2%柠檬酸锌制剂会产生高粘度，因而甚至不予以考虑。
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权利要求
1.一种洁牙剂组合物，其包含a.口腔可接受的媒介物；b.锌离子源；和c.多糖增稠剂，所述多糖增稠剂具有沿着多糖主链每个糖残基单元的最多0.5个带电基团。
2.权利要求1的组合物，其中的多糖增稠剂包含黄原胶和羟乙基纤维素中的至少一种。
3.权利要求1的组合物，其另外含有粘合材料。
4.权利要求3的组合物，其中的多糖增稠剂由黄原胶和羟乙基纤维素中的至少一种组成。
5.权利要求1的组合物，其另外含有抗菌剂。
6.权利要求5的组合物，其中的抗菌剂包含卤代二苯醚。
7.权利要求2的组合物，其中的多糖增稠剂由黄原胶组成，它以基于组合物重量的 0. 1-1. 5%重量的量存在。
8.权利要求4的组合物，其中的黄原胶占组合物的0.5-1%重量。
9.权利要求1的组合物，其中的锌离子源包含有机酸的锌盐。
10.权利要求9的组合物，其中的锌离子源包含柠檬酸锌。
11.权利要求9的组合物，其中的锌盐以基于组合物重量的0.5-2. 5%重量的量存在。
12.权利要求9的组合物，其中的锌盐以基于组合物重量的1-2%重量的量存在。
13.权利要求6的组合物，其中的卤代二苯醚包含三氯生。
14.权利要求13的组合物，其中的三氯生以基于组合物重量的0.1-1%重量的量存在。
15.权利要求14的组合物，其中的三氯生以基于组合物重量的0.2-0. 5%重量的量存在。
16.权利要求15的组合物，其中的马来酸酐共聚物包含分子量介于30，000至 1，000, OOOg/摩尔范围的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。
17.权利要求3的组合物，其中的粘合材料包含马来酸酐共聚物。
18.一种洁牙剂组合物，其包含a.口腔可接受的媒介物；b.作为抗菌剂的三氯生；c.作为抗菌剂的促进剂的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物；d.作为锌离子源的有机酸的锌盐；和e.多糖增稠剂，多糖增稠剂由黄原胶组成。
19.权利要求18的组合物，其中的黄原胶以基于组合物重量的0.5-1.5%重量的量存在，锌盐以基于组合物重量的1-2. 5%重量的量存在和三氯生以基于组合物重量的 0. 1-1%重量的量存在。
20.一种治疗和预防牙菌斑积聚的方法，其包含给予口腔的根据权利要求1的洁牙剂组合物。
全文摘要
本发明涵盖包含口腔可接受的媒介物；锌离子源；和多糖增稠剂的洁牙剂组合物，多糖增稠剂例如黄原胶和/或羟乙基纤维素具有沿着多糖主链每个糖残基单元的最多0.5个带电基团。
文档编号A61K8/81GK102368996SQ200980158587
公开日2012年3月7日 申请日期2009年4月2日 优先权日2009年4月2日
发明者A·诺瓦克, S·费希尔, T·S·坎贝尔 申请人:高露洁-棕榄公司
洁牙剂组合物
背景技术：
已知金属离子诸如锌离子是有效的抗菌剂。这些金属离子提供抗牙龈炎和抗牙斑的益处，并还能提供改善的口气和减轻敏感性。尤其是，已经表明柠檬酸锌具有抗牙斑、抗牙龈炎和抗牙垢效能。另外，锌还已经表现出其作为抗恶臭剂的功效。有必要通过将锌与其它活性剂合并在单一组合物中，开发提供多种治疗益处的洁牙剂。然而，含有锌阳离子、作为对三氯生的抗菌促进剂的马来酸酐共聚物和增稠剂诸如羧甲基纤维素的组合的洁牙剂组合物可能受到不良流变学性质的技术难题的困扰。尤其是，洁牙剂组合物可能表现出不能接受的高粘度，这可能使组合物难以自分散器 (dispenser)分配和难以在刷牙期间在口腔中分散，导致消费者的口感不佳。这样的洁牙剂组合物也趋于表现出随着时间推移的逐渐增加地稠化。如果随着时间的过去，制剂粘度常规性地增加，制剂的分散会变得困难，这将可能令消费者不满。
发明概述本发明涉及包含锌离子的洁牙剂组合物。本发明的一个目的是提供含有锌阳离子、作为对三氯生的抗菌增强剂的马来酸酐共聚物和可表现出良好流变学性质的至少一种增稠剂的组合的洁牙剂组合物。本发明的另一个目的是提供这样的洁牙剂组合物，其粘度使组合物易于自分散器，诸如管或泵分配和易于在刷牙期间在口腔中分散。本发明的又一个目的是提供这样的洁牙剂组合物，它可在组合物内包含一定范围的量的锌阳离子，而在组合物的粘度方面没有显著变化，该粘度使组合物易于自分配器分配。本发明的再一个目的是提供含有锌阳离子的这样的洁牙剂组合物，它趋于不表现出随时间推移而逐渐增加的稠化。
发明详述本领域有提供递送包含在含有锌离子的口腔组合物中的抗菌化合物到牙齿组织和被牙齿组织摄取的口腔护理组合物的需求，以提供抗菌剂和锌离子的治疗效果。在牙垢控制、清新口气益处和牙斑/牙龈炎减轻领域，希望采用与三氯生组合的锌盐，以提供超过目前含三氯生的洁牙制剂的改进的效果。如本文将要论证的那样，本发明的优选实施方案可通过合并例如作为柠檬酸锌的锌离子和与三氯生的抗菌增强剂组合的三氯生，提供产生多种治疗益处的洁牙剂。洁牙剂含有增稠剂，还表现出可接受的流变学性质。本发明的优选实施方案还可提供，洁牙剂组合物的初始粘度是可接受的并使洁牙剂组合物易于自分配器分配，和洁牙剂组合物还具有稳定的流变学，它不趋于随时间的过去而逐渐变稠，相反地，它快速地例如在制备的数天内达到稳定的粘度。
用于本文的所有百分比都以洁牙剂组合物重量计，除非另有说明。在25°C下进行所有测定，除非另有说明。本文中，“包含"指可加入不影响最终结果的其它步骤和其它组分。该术语涵盖术语"由…组成"和"基本由…组成"。本文中，“有效量"指在熟练技术人员的正确判断下，足以显著介导积极益处，优选口腔健康益处，但低至足以避免严重副作用，即，提供合理的利益对风险之比的化合物或组合物的量。本发明的洁牙剂组合物可呈牙膏或洁牙剂形式，如本文所用的那样，术语"洁牙剂"指糊剂或凝胶制剂，除非另有说明。洁牙剂组合物可呈任何想要的形式，诸如有深条纹的、有表面条纹的、多层的、有包围糊状物的凝胶的或它们的任何组合。洁牙剂组合物是一种产物，按照常规给药途径来说，它并非为系统给予具体治疗剂而有意吞咽的，而是为口腔活性而保留在口腔中足够长的时间以充分接触全部牙齿表面和/或口腔组织。如本文所用，术语"含水载体"指用于本发明组合物的任何安全和有效的原料。 这类原料包括增稠剂、湿润剂、离子活性成分、缓冲剂、防牙垢剂(anticalculus agents)、 研磨抛光剂(abrasive polishing materials)、过氧化物源、碱金属碳酸氢盐、表面活性剂、二氧化钛、着色剂、矫味系统、甜味剂、抗菌剂、草本药物、脱敏剂、去渍剂(stain reducing agents)，和它们的混合物。在第一方面，本发明提供洁牙剂组合物，其包含口腔可接受的媒介物；锌离子源；和多糖增稠剂，多糖增稠剂沿着多糖主链每个糖残基单元具有最多0. 5个带电基团。本发明可包括含有如在本文其它地方详细提及的粘附剂的洁牙剂制剂。与马来酸酐共聚物，诸如Gantrez聚合物一起，锌离子趋于和可存在于洁牙剂制剂中的某些增稠剂反应，尤其是这类增稠剂可作为水胶体存在并具有高浓度基团，诸如可用来与锌阳离子进行交联反应的羧酸盐基团。这类反应趋于在马来酸酐共聚物和例如作为增稠剂存在于洁牙剂组合物中的任何纤维质聚合物之间形成离子桥键(ionic bridge)。在批量配制中不能接受的高粘度就源于这种相互作用。然而，本发明人已经发现，将具有低浓度的反应性基团例如羧酸盐基团的增稠剂， 诸如作为唯一的增稠剂或多种增稠剂中的一种的黄原胶用于马来酸酐共聚物系统，提供在锌离子和马来酸酐共聚物之间化学相互作用的更少位置。这依次使锌盐，例如，柠檬酸锌的结合水平比采用例如基于羧甲基纤维素(CMC)或CMC/角叉菜胶配方的其它增稠系统更高， 而无不可接受的粘度的增加。依照本发明的优选实施方案，只要能提供具有不同和互补的作用方法的两种活性，就可配制含有锌阳离子和三氯生二者的洁牙剂，这可通过采用全部或部分包含黄原胶的洁牙剂树胶系统实现。例如可通过采用基于组合物重量的相对高水平的1-2%重量的柠檬酸锌，洁牙剂可采用高水平的活性锌，不会因不可接受的粘度的增加而对产物美感产生不利作用。用来抗牙斑和牙龈炎的柠檬酸锌的特别优选的量为基于组合物重量的2%重量。不囿于任何理论，本发明人认为，当某些水胶体也存在于组合物中时，在锌离子和马来酸酐共聚物系统之间的任何适配性都被显著降低。这归因于出现在马来酸酐共聚物和水胶体之间的离子桥键，它因锌阳离子的二价阳离子性质而强化。由于沿着主链的取代基的数量和性质，羧甲基纤维素(CMC)，作为增稠剂采用的这样的水胶体，特别倾向于这种键合。为在三氯生和马来酸酐共聚物，诸如Gantrez产品的存在下采用锌，必须除去或限制这种反应。CMC和黄原胶都沿着其主链含有羧酸盐基团。当两种原料为荷电的多糖时，沿着主链的荷电羧酸盐基团的密度完全不同，CMC的远高于黄原胶的。例如，一种已知可通过商业途径得到的CMC，CMC 2000S (购自CPKelco)的取代度为每个糖残基约0. 9个羧酸盐基团。 作为比较，黄原胶的取代度为每个糖残基<0.4个羧酸盐基团。由于事实随着锌离子交联到两个相向的羧酸盐基团，这些离子与羧酸盐基团络合，形成离子交联或桥键，所以连着链的羧酸盐基团的数量对含有二价离子诸如Zn2+的混合物的流变学性质是重要的。不仅可从发现于CMC上的羧酸盐基团，也可从发现于其它增稠剂诸如i_角叉菜胶的硫酸盐基团形成这些键合。这样的健合可导致各链的链间的连接和可起作用以显著增加聚合物种类的粘度或溶解度的大网状物的形成。本发明人已经部分发现，在洁牙剂中用黄原胶代替CMC可减少可用于网状物形成的离子键合的数量，依次导致表现为组合物稠度的制剂粘度的下降，同时保持结合CMC树胶系统的洁牙剂的类似流变学特征。作为选择，在另一个实施方案中，采用羟乙基纤维素 (HEC)，一种不带电的水溶性纤维素衍生物可消除离子键合的全部可能性并可生成具有类似稠度的洁牙剂制剂，而不管是否存在Si2+阳离子。本发明在第一个方面提供洁牙剂组合物，其包含口腔可接受的媒介物；锌离子源；和多糖增稠剂，多糖增稠剂沿着多糖主链每个糖残基单元具有最多0. 5个带电基团。多糖增稠剂可包含至少一个黄原胶和羟乙基纤维素。多糖增稠剂典型地由黄原胶和羟乙基纤维素中的至少一种组成。优选地，多糖增稠剂由黄原胶组成，它以基于组合物重量的0. 1-1. 5%重量，优选0. 5-1%重量的组合物的量存在。锌离子源可包括有机酸的锌盐，典型地柠檬酸锌。锌盐可以基于组合物重量的 0. 5-2. 5%重量，典型地以基于组合物重量的1-2%重量的量存在。洁牙剂组合物通常包含使洁牙剂具有所需流变学性质的增稠剂，以致洁牙剂可贮存于分配容器中超过的时间段，并于其后可靠地被使用者从中分配。洁牙剂必须具有合适的粘度，以不仅可被分配而且可在刷牙期间在口中表现出可接受的粘稠度。典型的增稠剂包括改性纤维素，诸如羧甲基纤维素(CMC)和其它多糖或树胶组分。多糖增稠剂可包含黄原胶和羟乙基纤维素中的至少一种。多糖增稠剂典型地由黄原胶和羟乙基纤维素中的至少一种组成。多糖增稠剂优选由黄原胶组成，它以基于组合物重量的0. 1-1. 5%重量，优选0. 5-1%重量的组合物的量存在。然而，可存在少量的其它增稠剂，例如角叉菜胶、黄蓍胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠(钠CMC)和胶态二氧化硅。在一个实施方案中，增稠剂浓度在基于组合物重量的0. 重量-5%重量的范围。在另一个实施方案中，增稠剂浓度在基于组合物重量的0. 5%重量-2%重量的范围。本发明的组合物包含至少一种锌离子源。锌离子源可以是可溶或微溶的锌与无机或有机抗衡离子的化合物。实例包括锌的氟化物、氯化物、氟氯化物、醋酸盐、六氟锆酸盐、 硫酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甘氨酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、 磷酸盐、碳酸盐和氧化物。已经发现锌离子有助于牙龈炎、牙斑、过敏的减轻和改良口气的益处。
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有效量的锌离子衍生自发现于洁牙剂组合物的金属离子来源。有效量被定义为至少自IOOOppm锌离子，优选2，OOOppm至15，OOOppm0更优选，锌离子以3，000ppm-13, OOOppm 和甚至更优选4，OOOppm-lO, OOOppm的量存在。这是存在于递送到牙齿表面的组合物中的
锌离子的总量。适当锌离子源的实例有氧化锌、硫酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、葡糖酸锌、苹果酸锌、酒石酸锌、碳酸锌、磷酸锌和列于美国专利号4，022，880中的其它盐。锌离子源将以最终组合物的0.25%-11%重量的量存在。锌离子源优选以 0. 4-7%，更优选0. 45% -5%的量存在。本领域已经建议广泛的多种抗菌剂阻止牙斑形成和口腔感染和与牙斑形成有关的牙病。例如，卤代羟基二苯醚化合物诸如三氯生以其抗菌活性为本领域所熟知，并已经被用于口服组合物以对抗通过口腔中的细菌积聚形成的牙斑。基于对抗牙斑效果和安全性的考虑，用于本发明口腔护理组合物的制备的卤代二苯醚抗菌化合物包括2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚(三氯生)和2，2' - 二羟基-5， 5' - 二溴-二苯醚。在一个实施方案中，抗菌化合物是2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚(“三氯生”)。本发明还可包括用于口腔护理的抗菌化合物。适用的抗菌化合物的非限制性实例包括酚及其同系物、单和多烷基和芳族商代酚、间苯二酚及其衍生物和双酚化合物。这类酚化合物完全公开于美国专利号5，368，844中，其公开通过全文引用结合于本文中。酚化合物包括正己基间苯二酚和2，2'-亚甲基双(4-氯-6-溴酚)。卤代二苯醚或酚抗菌化合物以有效治疗量存在于本发明的口腔组合物中。在一个实施方案中，有效治疗量介于基于组合物重量的0. 05%重量-2%重量的范围。在另一个实施方案中，有效治疗量介于基于口腔组合物重量的0. 1 %重量-1 % %重量范围。抗菌剂的效果取决于其对牙齿和牙龈的软组织区域的传递和被摄取。因此，本发明还可包含抗菌剂和粘合剂。一种有用的抗菌剂是典型地包括三氯生的卤代二苯醚。三氯生可以以基于组合物重量的0. 1-1%重量，典型地以基于组合物重量的0. 2-0. 5%重量的量存在。也可包含与抗菌剂诸如三氯生组合的抗菌促进剂。用于三氯生的抗菌促进剂的一种特别优选的种类包括马来酸酐或酸与另一种可聚合烯属不饱和单体的1:4-4:1 共聚物。例如，一种典型的马来酸酐共聚物包括分子量(“M.W. ”)介于30，000至约 5，000, OOOg/摩尔或30，000至500，OOOg/摩尔范围的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。这些共聚物可通过商业途径得到，例如，以ISP Corporation的Gantrez商标名，包括Gantrez AN 139 (M. W. 500，OOOg/摩尔)、AN 119 (M. W. 250，OOOg/摩尔)；和 Gantrez S-97 药品级 (M. W. 700，OOOg/摩尔)获得。一方面，马来酸酐共聚物典型地包含分子量介于30，000至约 1，000, OOOg/摩尔的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。另一方面，本发明提供洁牙剂组合物，其包含口腔可接受的媒介物；作为抗菌剂的三氯生；作为抗菌剂的促进剂的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物；作为锌离子源的有机酸的锌盐；和多糖增稠剂，多糖增稠剂由黄原胶组成。一方面，黄原胶以基于组合物重量的 0. 5-1. 5%重量的量存在，锌盐以基于组合物重量的1-2. 5%重量的量存在，和三氯生以基于组合物重量的0.1-1%重量的量存在。
第三方面，本发明提供治疗和预防牙菌斑积聚的方法，其包括给予根据本发明的口腔洁牙剂组合物。本发明的组合物包含基本组分和任选组分。在以下段落中描述本发明组合物的基本组分和任选组分。在制备本发明的组合物中，需要向组合物加入一种或多种含水载体。这类原料为本领域所熟知并易于由本领域技术人员根据要制备的组合物想要的物理和美学性质进行选择。含水载体典型地含有40% -99%，优选70% -98%和更优选90% -95%重量的洁牙剂组合物。在根据本发明的实现的口腔组合物的制备中，存在包括和湿润剂在一起的水相的口腔可接受的媒介物。湿润剂包括一种或多种甘油、山梨醇、丙二醇和它们的混合物。在一个实施方案中，水以基于组合物重量的至少10%重量的量存在。在另一个实施方案中，水以基于组合物重量的至少30%重量至60%重量的量存在。在又一个实施方案中，湿润剂浓度典型地计为40-60%重量的口腔组合物。洁牙剂组合物诸如牙膏和凝胶也典型地含有磨光材料。在一个实施方案中，磨光材料包括粒度不超过20微米的晶状二氧化硅，诸如可通过商业途径得到的kodent 115或 Zeodent 165、硅胶或胶态二氧化硅。在另一个实施方案中，磨光材料包括组合物诸如不定形碱金属硅酸铝络合物、水合氧化铝、偏磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、焦磷酸钙、磷酸二钙和磷酸二钙二水合物。在一个实施方案中，磨光材料以15%重量-60%重量的量包含于半固体或糊状的本发明洁牙剂组合物中。在另一个实施方案中，本发明的组合物包括浓度在基于组合物重量的20%重量-55%重量范围的磨光材料。口腔组合物也可含有作为抗龋齿剂的氟化物离子来源或提供氟化物的化合物。在一个实施方案中，以足以提供25ppm-5，OOOppm范围的氟化物离子的口腔组合物的量，提供氟化物离子组合物。在另一个实施方案中，以足以提供500-1500ppm范围的氟化物离子的口腔组合物的量提供氟化物离子组合物。典型的供氟化物离子的化合物包括无机氟化物盐，诸如可溶性碱金属盐，例如，氟化钠、氟化钾、氟硅酸钠、氟硅酸铵和单氟磷酸钠以及氟化锡，诸如氟化亚锡和氯化亚锡。在制备本发明口腔组合物中，还可采用任何适用的矫味或甜味材料。适用的矫味组分的实例包括调味油，例如，留兰香油、薄荷油、冬青油、丁香油、鼠尾草油、桉树油、马郁兰油、桂皮油、柠檬油、橙皮油和水杨酸甲酯。适用的甜味剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、木糖醇、环拉酸钠、天门冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精等。适当地，矫味剂和甜味剂可分别或一起构成 0. 重量-5%重量的口腔组合物。其它多种材料诸如增白剂，包括过氧化脲、过氧化钙和过氧化氢，防腐剂，维生素诸如维生素B6、B12、E和K，硅酮，叶绿素化合物和治疗牙过敏症的钾盐诸如硝酸钾和柠檬酸钾，可掺入本发明口腔制剂中。如果存在，以基本不对想要的性质和特征产生不利作用的量将这些试剂掺入本发明的组合物中。洁牙剂组合物的分配器可为管、泵或适于分配牙膏的其它任何容器。在实施本发明中，使用者只需要将本文的洁牙剂组合物施用于人或低级动物的想要区域的牙表面，以得到想要的效果，例如增白、清新口气、预防龋齿、缓解疼痛、健康牙龈、 控制牙垢等。也可将组合物应用于其它口腔表面，诸如牙龈或粘膜组织，尽管认为当洁牙剂组合物应用于牙齿时会得到最佳益处。洁牙剂组合物可直接或间接接触牙齿和/或口腔表面；然而，洁牙剂组合物优选直接施用。可经任何方式应用洁牙剂组合物，但优选用牙刷或通过用洁牙剂糊剂漂洗应用。通过制备这类组合物的多种标准技术中的任何一种实现本发明口腔组合物的制备。为制备洁牙剂，制备含有湿润剂，例如，甘油、丙三醇、山梨醇和丙二醇中的一种或多种， 增稠剂和抗菌剂诸如三氯生的媒介物，加入媒介物和任何表面活性剂，接着混合磨光剂以及经预混合的氟化物盐。最终，混合矫味剂，调节pH在6. 8和7之间。以下实施例进一步说明本发明，但应理解，本发明并不限于此。本文和所附权利要求书中的所涉及的数量和比例都指重量，除非另有说明。
实验性实施例实施例1 洁牙剂制剂采用常规步骤和装置，配制一些含有与必需量的Gantrez聚合物一起的作为柠檬酸锌加入的锌阳离子和三氯生的洁牙剂制剂，并接受实验室评价，以确定锌离子对产物流变学产生了什么影响。试样1-3的制剂具有常见量的基于组合物重量的0. 3%重量的三氯生和包含以基于组合物重量的0.8%重量的量存在的黄原胶的增稠剂。针对这三种制剂，柠檬酸锌量在基于组合物重量的0. 5至1-2%重量间变化。如下测定组合物的Brookfield粘度将广口瓶或管中的产物放置在Brookfield 粘度计(Model RVT)下方，通过升降支架(helipath stand)以恒定速度下降。一旦与产物接触，就进行90秒的测量。纪录器监测作为时间的函数的粘度。洁牙剂粘度将快速增加 (当锭子在糊剂中达到适当深度时)，然后数值开始缓慢增加。在该分布图开始变化后，取粘度测量值45秒。组合物和粘度值表示于表1。可发现，各个实施例的Brookfield粘度水平相当低，低于50个Brookfield单位 (BFU)。这是洁牙剂可接受的低粘度。而且，随着锌水平的升高，粘度并无显著增加。尽管存在向更大粘度发展的趋势， 甚至在最高水平的锌下，含有黄原胶的该配方的本体粘度仍可被接受。而且，已知黄原胶制剂比基于纤维素增稠的那些制剂的逐渐稠化要少见得多。因此，黄原胶配方的这些最初粘度值应不会随时间的过去而略有改变。
实施例2 比较试样1-3为比较试样1，如表1中所示，采用全部CMC作为凝胶系统的柠檬酸锌/Gantrez/ 三氯生配方的最初粘度大于lOOBrookfield单位。该粘度会妨碍消费者分配产物并且几乎肯定会产生可分散性和口感的问题。
为比较试样2和3，如表1中所示，采用使用两种不同水平的柠檬酸锌的基于CMC对角叉菜胶的比例的凝胶系统。使粘度下降到lOOBrookfield单位之下，较比较实施例1要低得多，但仍然高得不可接受。这些最初的值将极可能随着老化进程逐渐稠化成为甚至更大的粘度问题。也应注意，在该基础配方中，由于2%柠檬酸锌制剂会产生高粘度，因而甚至不予以考虑。
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权利要求
1.一种洁牙剂组合物，其包含a.口腔可接受的媒介物；b.锌离子源；和c.多糖增稠剂，所述多糖增稠剂具有沿着多糖主链每个糖残基单元的最多0.5个带电基团。
2.权利要求1的组合物，其中的多糖增稠剂包含黄原胶和羟乙基纤维素中的至少一种。
3.权利要求1的组合物，其另外含有粘合材料。
4.权利要求3的组合物，其中的多糖增稠剂由黄原胶和羟乙基纤维素中的至少一种组成。
5.权利要求1的组合物，其另外含有抗菌剂。
6.权利要求5的组合物，其中的抗菌剂包含卤代二苯醚。
7.权利要求2的组合物，其中的多糖增稠剂由黄原胶组成，它以基于组合物重量的 0. 1-1. 5%重量的量存在。
8.权利要求4的组合物，其中的黄原胶占组合物的0.5-1%重量。
9.权利要求1的组合物，其中的锌离子源包含有机酸的锌盐。
10.权利要求9的组合物，其中的锌离子源包含柠檬酸锌。
11.权利要求9的组合物，其中的锌盐以基于组合物重量的0.5-2. 5%重量的量存在。
12.权利要求9的组合物，其中的锌盐以基于组合物重量的1-2%重量的量存在。
13.权利要求6的组合物，其中的卤代二苯醚包含三氯生。
14.权利要求13的组合物，其中的三氯生以基于组合物重量的0.1-1%重量的量存在。
15.权利要求14的组合物，其中的三氯生以基于组合物重量的0.2-0. 5%重量的量存在。
16.权利要求15的组合物，其中的马来酸酐共聚物包含分子量介于30，000至 1，000, OOOg/摩尔范围的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。
17.权利要求3的组合物，其中的粘合材料包含马来酸酐共聚物。
18.一种洁牙剂组合物，其包含a.口腔可接受的媒介物；b.作为抗菌剂的三氯生；c.作为抗菌剂的促进剂的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物；d.作为锌离子源的有机酸的锌盐；和e.多糖增稠剂，多糖增稠剂由黄原胶组成。
19.权利要求18的组合物，其中的黄原胶以基于组合物重量的0.5-1.5%重量的量存在，锌盐以基于组合物重量的1-2. 5%重量的量存在和三氯生以基于组合物重量的 0. 1-1%重量的量存在。
20.一种治疗和预防牙菌斑积聚的方法，其包含给予口腔的根据权利要求1的洁牙剂组合物。
全文摘要
本发明涵盖包含口腔可接受的媒介物；锌离子源；和多糖增稠剂的洁牙剂组合物，多糖增稠剂例如黄原胶和/或羟乙基纤维素具有沿着多糖主链每个糖残基单元的最多0.5个带电基团。
文档编号A61K8/81GK102368996SQ200980158587
公开日2012年3月7日 申请日期2009年4月2日 优先权日2009年4月2日
发明者A·诺瓦克, S·费希尔, T·S·坎贝尔 申请人:高露洁-棕榄公司
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