显示牙组织抗菌剂吸收的脱敏洁齿剂的制作方法
专利名称：显示牙组织抗菌剂吸收的脱敏洁齿剂的制作方法
显示牙组织抗菌剂吸收的脱敏洁齿剂
背景技术：
牙本质过敏的定义为暴露的牙本质响应于物理刺激，如由温度(热或冷)、渗透压、触觉和/或温度、渗透压和触觉刺激的组合的急性、局部的牙疼痛。本领域已知钾盐在牙本质过敏的治疗中有效。例如，现有技术公开了含有钾盐比如硝酸钾的牙膏，在刷牙数周后使牙齿脱敏。有报道称敏感牙本质下的牙髓神经附近的细胞外钾浓度的上升是造成局部施用含硝酸钾的口用产品(oral product)的脱敏疗效的原因。由于钾离子被动扩散进出开放的牙本质小管，反复施用活性成分对于建立起牙髓神经附近需要的浓度是必需的。除了治疗牙齿过敏，还期望提供洁齿剂来控制牙菌斑。牙菌斑顽固地附着在不规则或不连续的点处，例如粗糙的牙垢表面上、牙龈线处等。除了不美观，牙菌斑也涉及牙龈炎和其它形式的牙周病的产生。本领域中已提出许多种类的抗菌剂用于延缓牙菌斑的形成和口腔感染以及与牙菌斑形成相关的牙齿疾病。例如，卤代羟基二苯醚化合物如三氯生因它们的抗菌活性而在本领域公知，并已经用于口用组合物中，来对抗因口腔中细菌积累导致的牙菌斑的形成。抗菌剂的有效性取决于其对牙及牙龈软组织区域的递送和由它们的吸收。因此本领域需要提供手段，由此将对含钾离子的口用组合物中含有的抗菌化合物递送至牙组织并由牙组织吸收，以提供抗菌剂的疗效，以及提供脱敏洁齿剂。发明概述第一个方面中，本发明提供口用组合物，其包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物；有效治疗量的抗菌化合物；阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物，该混合物具有基于组合物重量的0. 重量-2.0%重量的阴离子表面活性剂和基于组合物重量的0. 8%重量-2. 0%重量的两性表面活性剂；和可释放钾离子的化合物。该组合物显示出牙组织对其中所含抗菌化合物的吸收增加，并消除或显著减少与牙本质过敏相关的不适和疼痛。第二个方面中，本发明提供了用于治疗和预防牙菌斑积聚，并减少和牙本质过敏相关的不适和疼痛的方法，包括将包含以下组分的口用组合物给予至口腔有效治疗量的抗菌化合物；阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物，该混合物具有基于组合物重量的0. 重量-2. 0%重量的阴离子表面活性剂和基于组合物重量的0. 8%重量-2. 0% 重量的两性表面活性剂；和可释放钾离子的化合物。另一方面中，本发明提供口用组合物，其包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物、有效治疗量的包含卤代二苯醚的抗菌化合物，有效治疗量的包含钾盐的抗过敏剂，和抗菌化合物的增溶剂，该增溶剂包含乙氧基化十二烷基硫酸钠(ethoxylated sodium lauryl sulfate)和椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠中的至少一种。如本文将要说明的，可包含阴离子/两性表面活性剂混合物的增溶剂，导致在可释放钾离子的化合物的存在下，抗菌剂的吸收和生物利用度比具有不同表面活性剂组分的组合物预想不到地更高。
发明详述本发明提供口用组合物，其包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物、有效治疗量的抗菌化合物、阴离子表面活性剂和两性活性剂的混合物，和可释放钾离子的化合物。该组合物显示出牙组织对其中所含抗菌化合物的吸收增加，并消除或显著减少和牙本质过敏相关的不适和疼痛。本发明也提供口用组合物，其包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物、有效治疗量的包含卤代二苯醚的抗菌化合物、有效治疗量的包含钾盐的抗过敏剂，和抗菌化合物的增溶剂，该增溶剂包含乙氧基化十二烷基硫酸钠和椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠中的至少一种。该增溶剂已经发现能克服在钾盐存在下使用其它表面活性剂(如十二烷基磺酸钠)时出现的卤代二苯醚沉淀的问题。本发明基于本发明人的以下发现一种或多种对钾盐耐受的表面活性剂可以用于含有抗菌化合物、作为抗过敏剂的钾盐的洁齿剂组合物中，这(些)表面活性剂可在即使钾盐存在的情况下作为抗菌化合物的增溶剂起作用。通过将抗菌化合物保留在溶液中，由此不使它在组合物中沉淀，发明人已发现牙齿的抗菌化合物递送和吸收都有极大提高。该口用组合物可含有阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物。在一个实施方案中，组合物含有浓度范围为基于组合物重量的0. 重量-2.0%重量的阴离子表面活性剂和/或浓度范围为基于组合物重量的0. 8%重量-2. 0%重量的两性表面活性剂。在另一个实施方案中，组合物含有浓度范围为基于组合物重量的0. 2%重量-1. 6%重量的阴离子表面活性剂和/或浓度范围为基于组合物重量的0. 9-1. 8%重量的两性表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂是十二烷基乙氧基化硫酸钠(sodium Iauryl ethoxylated sulfate)。在另一个实施方案中，该十二烷基乙氧基化硫酸钠(“SLES”)含有至少三个乙氧基化基团。该乙氧基化十二烷基硫酸钠可能是乙氧基化十二烷基硫酸钠的混合物，其每分子的乙氧基化十二烷基硫酸钠平均有三个乙氧基化基团。在其他实施方案中，两性表面活性剂可能是椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠，比如椰油酰基甲基羟乙基磺酸钠 ("Tauranol")ο在钾离子存在下，一个实施方案中的SLES/Taurano 1表面活性剂混合物作为抗菌化合物的增溶剂起作用，特别是在抗菌化合物包含卤代二苯醚，比如2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚时，以便于抗菌化合物保留在溶液中，这对于抗菌化合物的有效递送是必需的。这和某些含十二烷基硫酸钠的口用组合物不同，十二烷基硫酸钠会导致抗菌化合物从含钾离子的溶液中沉淀。对制备本发明的口用护理组合物有用的卤代二苯醚抗菌化合物，基于抗牙菌斑功效和安全性的考虑，包含2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚(三氯生)和2，2' -二羟基_5，5' -二溴-二苯醚。在一个实施方案中，抗菌化合物为2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚("Triclosan (三氯生)”)。抗菌化合物也可包含酚和它的同系物、单烷基和多烷基以及芳族卤代苯酚、间苯二酚和它的衍生物以及双酚化合物。这样的酚类化合物在美国专利第5368844号中充分地公开了，其公开通过引用整体结合至本文中。酚类化合物包括正己基间苯二酚和2，2'-亚甲基双(4-氯-6-溴苯酚)。卤代二苯醚或酚类抗菌化合物以有效治疗量存在于本发明的口用组合物中。在一个实施方案中，有效治疗量在基于组合物重量的0. 05%重量-2.0%重量的范围。在另一个实施方案中，有效治疗量在基于口用组合物重量的0. 重量-1%重量的范围。脱敏钾离子的来源通常是水溶性的钾盐，包括硝酸钾、柠檬酸钾、氯化钾、碳酸氢钾和草酸钾。在一个实施方案中，水溶性的钾盐是硝酸钾。在另一个实施方案中，水溶性的钾盐是氯化钾。在这样的实施方案中，钾盐通常是以基于组合物重量的0.5%重量-20%重量的浓度范围加入到一种或多种洁齿剂成分中。在另一个这样的实施方案中，钾盐通常是以基于组合物重量的3%重量-15%重量的浓度范围加入到一种或多种洁齿剂成分中。在和本发明的实践相符的口用组合物的制备中，存在包含水相与湿润剂的口用可接受的媒介物。湿润剂包括甘油、山梨糖醇、丙二醇及其混合物中的一种或多种。在一个实施方案中，水以基于组合物重量的至少10%重量的量存在。在另一个实施方案中，水以基于组合物重量的至少30%重量-60%重量的量存在。在又一个实施方案，湿润剂的浓度通常总计为口用组合物的40-60 %重量。洁齿剂组合物比如牙膏和凝胶通常还含有磨光材料。在一个实施方案中，磨光材料包含粒径至高20微米的结晶二氧化硅，比如市售可得的Zeodent 115或Zeodent 165、硅胶或胶体硅。在另一个实施方案中，磨光材料包括诸如以下的组分复杂无定形硅铝酸碱金属盐、水合氧化铝、偏磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、焦磷酸钙、磷酸二钙和磷酸二钙二水合物。在一个实施方案中，磨光材料以15%重量-60%重量的量包含在本发明的半固态或膏状的洁齿剂组合物中。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含浓度范围为基于组合物重量的 20%重量-55%重量的磨光材料。按照本发明制备的洁齿剂通常包含天然或合成的增稠剂。合适的增稠剂包括爱尔兰藓、i_鹿角菜胶、黄蓍胶、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠(钠CMC)和胶体硅。在一个实施方案中，增稠剂的浓度范围为基于组合物重量的0. 重量-5%重量。在另一个实施方案中， 增稠剂的浓度范围为基于组合物重量的0. 5%重量-2%重量。口用组合物也可包含氟化物离子源或提供氟化物的化合物作为抗龋剂。在一个实施方案中，氟化物离子组分是以足以供应口用组合物的25ppm-5000ppm的氟化物离子范围的量提供的。在另一个实施方案中，氟化物离子组分是以足以供应口用组合物的 500ppm-1500ppm的氟化物离子范围的量提供的。代表性的提供氟化物离子的化合物包括无机氟化盐，比如可溶性碱金属盐，例如氟化钠、氟化钾、氟硅酸钠、氟硅酸铵和单氟磷酸钠， 以及氟化锡，比如氟化亚锡和氯化亚锡。口用组合物中也可包含抗菌增强剂。在一个实施方案中，抗菌增强剂以基于组合物重量的0.05%重量-3%重量的重量范围量加入到本发明的组合物中。在另一个实施方案中，抗菌增强剂以基于组合物重量的0. 重量-2%重量的重量范围量加入到本发明的组合物中。将抗菌增强剂和抗菌剂如三氯生组合使用是本领域已知的，如美国专利号 5188821和美国专利号5192531，其每一个都通过引用整体结合至本文中。在一个实施方案中，抗菌增强剂是分子量在1000-1000000g/摩尔范围内的阴离子聚合的聚羧酸盐。在另一个实施方案中，抗菌增强剂是分子量在30000-500000g/摩尔范围内的阴离子聚合的聚羧酸盐。在一个实施方案中，阴离子聚合的聚羧酸盐通常是以它们的游离酸的形式使用。在另一个实施方案中，阴离子聚合物聚羧酸盐以部分或完全中和的水溶性碱金属盐(比如钠、钾或铵盐)的形式使用。在一个实施方案中，抗菌增强剂包含顺丁烯二酸酐或酸与另一种可聚合的烯属不饱和单体的1 4-4 1共聚物。在一个这样的实施方案中，顺丁烯二酸酐共聚物包含分子量范围(“M.W. ”)在30000-约IOOOOOOg/摩尔的甲基乙烯基醚/ 顺丁烯二酸酐共聚物。在另一个这样的实施方案中，顺丁烯二酸酐共聚物包含分子量范围在30000-500000g/摩尔的甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐共聚物。这些共聚物可以商购，例如 GAF Corporation 的商标 Gantrez，包括 GantrezAN139 (M. W. 500000g/ 摩尔)，ANl 19 (M. W. 250000g/ 摩尔)；和 GantrezS-97 药物级(M. W. 700000g/ 摩尔)。在本发明的口用组合物的制备中，也可能用到任何合适的调味剂或甜味剂材料。 适合的调味剂成分的实例包括调味油，例如留兰香油、椒薄荷油、冬青油、丁香油、鼠尾草油、按树油、马郁兰油、肉桂油、柠檬油、橙油和水杨酸甲酯。适合的甜味剂包括蔗糖、乳糖、 麦芽糖、木糖醇、环拉酸钠、天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯、糖精等。适当地，调味剂和甜味剂可以各自或一起构成口用组合物0. 重量-5%重量。本发明的口用制品中也可加入各种其它材料，比如增白剂(包括过氧化脲、过氧化钙和过氧化氢)、防腐剂、维生素(如维生素B6、B12、E和K)、硅酮、叶绿素化合物和用于治疗牙过敏的钾盐(比如硝酸钾和柠檬酸钾)。这些试剂，当存在时，以不会实质上不利影响所要求的性能和特征的量加入到本发明的组合物中。本发明还提供了方法，其通过将本文所讨论的口用组合物给予至口腔，用于治疗和预防牙菌斑积聚，并降低与牙本质过敏相关的不适和疼痛。本发明的口用组合物的制造是通过任意的用于生产这样的组合物的各种标准技术而完成的。要生产洁齿剂，制备了媒介物，该媒介物包含湿润剂(例如甘油、丙三醇、山梨糖醇和丙二醇中的一种或多种)、增稠剂和抗菌剂(比如三氯生)，并加入媒介物和阴离子与两性表面活性剂混合物，然后在预混物中掺入磨光剂和氟化盐。最后混入调味剂并将PH 调节至6. 8-7. 0。下面的实施例进一步说明本发明，但是应理解本发明不限于此。本文及所附的权利要求中涉及的所有的量和比例都是以重量来计算，除非另行指出。实验实施例实施例1和2 组合物实施例1和2按上述制备，并具有如表1所述的组成。表 1
成分实施例1实施例2甘油10. 0010. 00钠CMC2. 402. 40鹿角菜胶PS2230. 900. 90糖精钠0. 300. 30
权利要求
1.一种口用组合物，其包含 口用可接受的媒介物， 有效治疗量的抗菌化合物，阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物，该混合物具有基于组合物重量的 0. 重量-2. 0%重量的阴离子表面活性剂和基于组合物重量的0. 8%重量-2. 0%重量的两性表面活性剂，和可释放钾离子的化合物。
2.权利要求1的口用组合物，其中所述的抗菌化合物包含卤代二苯醚。
3.权利要求2的口用组合物，其中卤代二苯醚包含2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚。
4.权利要求3的口用组合物，其中2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚以基于组合物重量的0. 05%重量-2. 0%重量的浓度存在于组合物中。
5.权利要求1的口用组合物，其中可释放钾离子的化合物是水溶性的钾盐。
6.权利要求5的口用组合物，其中可释放钾离子的化合物是氯化钾。
7.权利要求5的口用组合物，其中可释放钾离子的化合物是硝酸钾。
8.权利要求1的口用组合物，其中阴离子表面活性剂是十二烷基乙氧基化硫酸钠。
9.权利要求8的口用组合物，其中十二烷基乙氧基化硫酸钠包含至少三个乙氧基化基团。
10.权利要求8的口用组合物，其中两性表面活性剂是椰油酰基甲基羟乙基磺酸钠。
11.权利要求1的口用组合物，其中该组合物显示出牙组织对其中所含抗菌化合物的吸收增加。
12.权利要求11的口用组合物，其中该组合物消除或显著减少与牙本质过敏相关的不适和疼痛。
13.治疗和预防牙菌斑积聚并减少与牙本质过敏相关的不适和疼痛的方法，其包括 将口用组合物给予至口腔，所述组合物包含有效治疗量的抗菌化合物；阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物，该混合物具有基于组合物重量的0. 重量-2.0%重量的阴离子表面活性剂和基于组合物重量的0. 8%重量-2. 0%重量的两性表面活性剂；和可释放钾离子的化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述抗菌化合物包含卤代二苯醚。
15.权利要求14的方法，其中卤代二苯醚包含2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚。
16.权利要求15的方法，其中2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚以基于组合物重量的0. 05%重量-2. 0%重量的浓度存在于组合物中。
17.权利要求13的方法，其中可释放钾离子的化合物是水溶性的钾盐。
18.权利要求17的方法，其中可释放钾离子的化合物是氯化钾。
19.权利要求17的方法，其中可释放钾离子的化合物是硝酸钾。
20.权利要求13的方法，其中阴离子表面活性剂是十二烷基乙氧基化硫酸钠。
21.权利要求20的方法，其中十二烷基乙氧基化硫酸钠包含至少三个乙氧基化基团。
22.权利要求20的方法，其中两性表面活性剂是椰油酰基甲基羟乙基磺酸钠。
23.一种口用组合物，其包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物；有效治疗量的包含卤代二苯醚的抗菌化合物；有效治疗量的包含钾盐的抗过敏剂；和抗菌化合物的增溶剂，该增溶剂包含乙氧基化十二烷基硫酸钠和椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠中的至少一种。
24.权利要求23的口用组合物，其中增溶剂包含乙氧基化十二烷基硫酸钠和椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠的混合物。
25.权利要求23的口用组合物，其中卤代二苯醚包含2，4，4'-三氯_2'-羟基-二苯醚。
26.权利要求25的口用组合物，其中2，4，4'-三氯_2'-羟基-二苯醚以基于组合物重量的0. 05%重量到2. 0%重量的浓度存在于组合物中。
27.权利要求23的口用组合物，其中钾盐是水溶性的。
28.权利要求27的口用组合物，其中钾盐是氯化钾和硝酸钾中的至少一种。
29.权利要求23的口用组合物，其中该乙氧基化十二烷基硫酸钠是乙氧基化十二烷基硫酸钠的混合物，其每分子的乙氧基化十二烷基硫酸钠平均有三个乙氧基化基团。
30.权利要求23的口用组合物，其中椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠是椰油酰基甲基羟乙基磺酸钠。
31.权利要求23的口用组合物，其中增溶剂包含基于组合物重量的0.重量-2.0% 重量的乙氧基化十二烷基硫酸钠。
32.权利要求23的口用组合物，其中增溶剂包含基于组合物重量的0.8%重量-2. 0% 重量的椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠。
33.治疗和预防牙菌斑积聚并减少和牙本质过敏相关的不适和疼痛的方法，其包括将根据权利要求23的口用组合物给予至口腔。
全文摘要
本发明提供口用组合物，其显示牙组织对其中所含抗菌化合物的吸收增加，并消除或显著减少与牙本质过敏相关的不适和疼痛。该组合物包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物、有效治疗量的抗菌化合物、阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物，该混合物具有基于组合物重量的0.1％重量-2.0％重量的阴离子表面活性剂和基于组合物重量的0.8％重量-2.0％重量的两性表面活性剂，和可释放钾离子的化合物。
文档编号A61K8/44GK102365076SQ200980158613
公开日2012年2月29日 申请日期2009年4月1日 优先权日2009年4月1日
发明者R·苏布拉曼亚姆, 徐国锋 申请人:高露洁-棕榄公司
显示牙组织抗菌剂吸收的脱敏洁齿剂
背景技术：
牙本质过敏的定义为暴露的牙本质响应于物理刺激，如由温度(热或冷)、渗透压、触觉和/或温度、渗透压和触觉刺激的组合的急性、局部的牙疼痛。本领域已知钾盐在牙本质过敏的治疗中有效。例如，现有技术公开了含有钾盐比如硝酸钾的牙膏，在刷牙数周后使牙齿脱敏。有报道称敏感牙本质下的牙髓神经附近的细胞外钾浓度的上升是造成局部施用含硝酸钾的口用产品(oral product)的脱敏疗效的原因。由于钾离子被动扩散进出开放的牙本质小管，反复施用活性成分对于建立起牙髓神经附近需要的浓度是必需的。除了治疗牙齿过敏，还期望提供洁齿剂来控制牙菌斑。牙菌斑顽固地附着在不规则或不连续的点处，例如粗糙的牙垢表面上、牙龈线处等。除了不美观，牙菌斑也涉及牙龈炎和其它形式的牙周病的产生。本领域中已提出许多种类的抗菌剂用于延缓牙菌斑的形成和口腔感染以及与牙菌斑形成相关的牙齿疾病。例如，卤代羟基二苯醚化合物如三氯生因它们的抗菌活性而在本领域公知，并已经用于口用组合物中，来对抗因口腔中细菌积累导致的牙菌斑的形成。抗菌剂的有效性取决于其对牙及牙龈软组织区域的递送和由它们的吸收。因此本领域需要提供手段，由此将对含钾离子的口用组合物中含有的抗菌化合物递送至牙组织并由牙组织吸收，以提供抗菌剂的疗效，以及提供脱敏洁齿剂。发明概述第一个方面中，本发明提供口用组合物，其包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物；有效治疗量的抗菌化合物；阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物，该混合物具有基于组合物重量的0. 重量-2.0%重量的阴离子表面活性剂和基于组合物重量的0. 8%重量-2. 0%重量的两性表面活性剂；和可释放钾离子的化合物。该组合物显示出牙组织对其中所含抗菌化合物的吸收增加，并消除或显著减少与牙本质过敏相关的不适和疼痛。第二个方面中，本发明提供了用于治疗和预防牙菌斑积聚，并减少和牙本质过敏相关的不适和疼痛的方法，包括将包含以下组分的口用组合物给予至口腔有效治疗量的抗菌化合物；阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物，该混合物具有基于组合物重量的0. 重量-2. 0%重量的阴离子表面活性剂和基于组合物重量的0. 8%重量-2. 0% 重量的两性表面活性剂；和可释放钾离子的化合物。另一方面中，本发明提供口用组合物，其包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物、有效治疗量的包含卤代二苯醚的抗菌化合物，有效治疗量的包含钾盐的抗过敏剂，和抗菌化合物的增溶剂，该增溶剂包含乙氧基化十二烷基硫酸钠(ethoxylated sodium lauryl sulfate)和椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠中的至少一种。如本文将要说明的，可包含阴离子/两性表面活性剂混合物的增溶剂，导致在可释放钾离子的化合物的存在下，抗菌剂的吸收和生物利用度比具有不同表面活性剂组分的组合物预想不到地更高。
发明详述本发明提供口用组合物，其包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物、有效治疗量的抗菌化合物、阴离子表面活性剂和两性活性剂的混合物，和可释放钾离子的化合物。该组合物显示出牙组织对其中所含抗菌化合物的吸收增加，并消除或显著减少和牙本质过敏相关的不适和疼痛。本发明也提供口用组合物，其包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物、有效治疗量的包含卤代二苯醚的抗菌化合物、有效治疗量的包含钾盐的抗过敏剂，和抗菌化合物的增溶剂，该增溶剂包含乙氧基化十二烷基硫酸钠和椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠中的至少一种。该增溶剂已经发现能克服在钾盐存在下使用其它表面活性剂(如十二烷基磺酸钠)时出现的卤代二苯醚沉淀的问题。本发明基于本发明人的以下发现一种或多种对钾盐耐受的表面活性剂可以用于含有抗菌化合物、作为抗过敏剂的钾盐的洁齿剂组合物中，这(些)表面活性剂可在即使钾盐存在的情况下作为抗菌化合物的增溶剂起作用。通过将抗菌化合物保留在溶液中，由此不使它在组合物中沉淀，发明人已发现牙齿的抗菌化合物递送和吸收都有极大提高。该口用组合物可含有阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物。在一个实施方案中，组合物含有浓度范围为基于组合物重量的0. 重量-2.0%重量的阴离子表面活性剂和/或浓度范围为基于组合物重量的0. 8%重量-2. 0%重量的两性表面活性剂。在另一个实施方案中，组合物含有浓度范围为基于组合物重量的0. 2%重量-1. 6%重量的阴离子表面活性剂和/或浓度范围为基于组合物重量的0. 9-1. 8%重量的两性表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂是十二烷基乙氧基化硫酸钠(sodium Iauryl ethoxylated sulfate)。在另一个实施方案中，该十二烷基乙氧基化硫酸钠(“SLES”)含有至少三个乙氧基化基团。该乙氧基化十二烷基硫酸钠可能是乙氧基化十二烷基硫酸钠的混合物，其每分子的乙氧基化十二烷基硫酸钠平均有三个乙氧基化基团。在其他实施方案中，两性表面活性剂可能是椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠，比如椰油酰基甲基羟乙基磺酸钠 ("Tauranol")ο在钾离子存在下，一个实施方案中的SLES/Taurano 1表面活性剂混合物作为抗菌化合物的增溶剂起作用，特别是在抗菌化合物包含卤代二苯醚，比如2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚时，以便于抗菌化合物保留在溶液中，这对于抗菌化合物的有效递送是必需的。这和某些含十二烷基硫酸钠的口用组合物不同，十二烷基硫酸钠会导致抗菌化合物从含钾离子的溶液中沉淀。对制备本发明的口用护理组合物有用的卤代二苯醚抗菌化合物，基于抗牙菌斑功效和安全性的考虑，包含2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚(三氯生)和2，2' -二羟基_5，5' -二溴-二苯醚。在一个实施方案中，抗菌化合物为2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚("Triclosan (三氯生)”)。抗菌化合物也可包含酚和它的同系物、单烷基和多烷基以及芳族卤代苯酚、间苯二酚和它的衍生物以及双酚化合物。这样的酚类化合物在美国专利第5368844号中充分地公开了，其公开通过引用整体结合至本文中。酚类化合物包括正己基间苯二酚和2，2'-亚甲基双(4-氯-6-溴苯酚)。卤代二苯醚或酚类抗菌化合物以有效治疗量存在于本发明的口用组合物中。在一个实施方案中，有效治疗量在基于组合物重量的0. 05%重量-2.0%重量的范围。在另一个实施方案中，有效治疗量在基于口用组合物重量的0. 重量-1%重量的范围。脱敏钾离子的来源通常是水溶性的钾盐，包括硝酸钾、柠檬酸钾、氯化钾、碳酸氢钾和草酸钾。在一个实施方案中，水溶性的钾盐是硝酸钾。在另一个实施方案中，水溶性的钾盐是氯化钾。在这样的实施方案中，钾盐通常是以基于组合物重量的0.5%重量-20%重量的浓度范围加入到一种或多种洁齿剂成分中。在另一个这样的实施方案中，钾盐通常是以基于组合物重量的3%重量-15%重量的浓度范围加入到一种或多种洁齿剂成分中。在和本发明的实践相符的口用组合物的制备中，存在包含水相与湿润剂的口用可接受的媒介物。湿润剂包括甘油、山梨糖醇、丙二醇及其混合物中的一种或多种。在一个实施方案中，水以基于组合物重量的至少10%重量的量存在。在另一个实施方案中，水以基于组合物重量的至少30%重量-60%重量的量存在。在又一个实施方案，湿润剂的浓度通常总计为口用组合物的40-60 %重量。洁齿剂组合物比如牙膏和凝胶通常还含有磨光材料。在一个实施方案中，磨光材料包含粒径至高20微米的结晶二氧化硅，比如市售可得的Zeodent 115或Zeodent 165、硅胶或胶体硅。在另一个实施方案中，磨光材料包括诸如以下的组分复杂无定形硅铝酸碱金属盐、水合氧化铝、偏磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、焦磷酸钙、磷酸二钙和磷酸二钙二水合物。在一个实施方案中，磨光材料以15%重量-60%重量的量包含在本发明的半固态或膏状的洁齿剂组合物中。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含浓度范围为基于组合物重量的 20%重量-55%重量的磨光材料。按照本发明制备的洁齿剂通常包含天然或合成的增稠剂。合适的增稠剂包括爱尔兰藓、i_鹿角菜胶、黄蓍胶、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠(钠CMC)和胶体硅。在一个实施方案中，增稠剂的浓度范围为基于组合物重量的0. 重量-5%重量。在另一个实施方案中， 增稠剂的浓度范围为基于组合物重量的0. 5%重量-2%重量。口用组合物也可包含氟化物离子源或提供氟化物的化合物作为抗龋剂。在一个实施方案中，氟化物离子组分是以足以供应口用组合物的25ppm-5000ppm的氟化物离子范围的量提供的。在另一个实施方案中，氟化物离子组分是以足以供应口用组合物的 500ppm-1500ppm的氟化物离子范围的量提供的。代表性的提供氟化物离子的化合物包括无机氟化盐，比如可溶性碱金属盐，例如氟化钠、氟化钾、氟硅酸钠、氟硅酸铵和单氟磷酸钠， 以及氟化锡，比如氟化亚锡和氯化亚锡。口用组合物中也可包含抗菌增强剂。在一个实施方案中，抗菌增强剂以基于组合物重量的0.05%重量-3%重量的重量范围量加入到本发明的组合物中。在另一个实施方案中，抗菌增强剂以基于组合物重量的0. 重量-2%重量的重量范围量加入到本发明的组合物中。将抗菌增强剂和抗菌剂如三氯生组合使用是本领域已知的，如美国专利号 5188821和美国专利号5192531，其每一个都通过引用整体结合至本文中。在一个实施方案中，抗菌增强剂是分子量在1000-1000000g/摩尔范围内的阴离子聚合的聚羧酸盐。在另一个实施方案中，抗菌增强剂是分子量在30000-500000g/摩尔范围内的阴离子聚合的聚羧酸盐。在一个实施方案中，阴离子聚合的聚羧酸盐通常是以它们的游离酸的形式使用。在另一个实施方案中，阴离子聚合物聚羧酸盐以部分或完全中和的水溶性碱金属盐(比如钠、钾或铵盐)的形式使用。在一个实施方案中，抗菌增强剂包含顺丁烯二酸酐或酸与另一种可聚合的烯属不饱和单体的1 4-4 1共聚物。在一个这样的实施方案中，顺丁烯二酸酐共聚物包含分子量范围(“M.W. ”)在30000-约IOOOOOOg/摩尔的甲基乙烯基醚/ 顺丁烯二酸酐共聚物。在另一个这样的实施方案中，顺丁烯二酸酐共聚物包含分子量范围在30000-500000g/摩尔的甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐共聚物。这些共聚物可以商购，例如 GAF Corporation 的商标 Gantrez，包括 GantrezAN139 (M. W. 500000g/ 摩尔)，ANl 19 (M. W. 250000g/ 摩尔)；和 GantrezS-97 药物级(M. W. 700000g/ 摩尔)。在本发明的口用组合物的制备中，也可能用到任何合适的调味剂或甜味剂材料。 适合的调味剂成分的实例包括调味油，例如留兰香油、椒薄荷油、冬青油、丁香油、鼠尾草油、按树油、马郁兰油、肉桂油、柠檬油、橙油和水杨酸甲酯。适合的甜味剂包括蔗糖、乳糖、 麦芽糖、木糖醇、环拉酸钠、天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯、糖精等。适当地，调味剂和甜味剂可以各自或一起构成口用组合物0. 重量-5%重量。本发明的口用制品中也可加入各种其它材料，比如增白剂(包括过氧化脲、过氧化钙和过氧化氢)、防腐剂、维生素(如维生素B6、B12、E和K)、硅酮、叶绿素化合物和用于治疗牙过敏的钾盐(比如硝酸钾和柠檬酸钾)。这些试剂，当存在时，以不会实质上不利影响所要求的性能和特征的量加入到本发明的组合物中。本发明还提供了方法，其通过将本文所讨论的口用组合物给予至口腔，用于治疗和预防牙菌斑积聚，并降低与牙本质过敏相关的不适和疼痛。本发明的口用组合物的制造是通过任意的用于生产这样的组合物的各种标准技术而完成的。要生产洁齿剂，制备了媒介物，该媒介物包含湿润剂(例如甘油、丙三醇、山梨糖醇和丙二醇中的一种或多种)、增稠剂和抗菌剂(比如三氯生)，并加入媒介物和阴离子与两性表面活性剂混合物，然后在预混物中掺入磨光剂和氟化盐。最后混入调味剂并将PH 调节至6. 8-7. 0。下面的实施例进一步说明本发明，但是应理解本发明不限于此。本文及所附的权利要求中涉及的所有的量和比例都是以重量来计算，除非另行指出。实验实施例实施例1和2 组合物实施例1和2按上述制备，并具有如表1所述的组成。表 1
成分实施例1实施例2甘油10. 0010. 00钠CMC2. 402. 40鹿角菜胶PS2230. 900. 90糖精钠0. 300. 30
权利要求
1.一种口用组合物，其包含 口用可接受的媒介物， 有效治疗量的抗菌化合物，阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物，该混合物具有基于组合物重量的 0. 重量-2. 0%重量的阴离子表面活性剂和基于组合物重量的0. 8%重量-2. 0%重量的两性表面活性剂，和可释放钾离子的化合物。
2.权利要求1的口用组合物，其中所述的抗菌化合物包含卤代二苯醚。
3.权利要求2的口用组合物，其中卤代二苯醚包含2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚。
4.权利要求3的口用组合物，其中2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚以基于组合物重量的0. 05%重量-2. 0%重量的浓度存在于组合物中。
5.权利要求1的口用组合物，其中可释放钾离子的化合物是水溶性的钾盐。
6.权利要求5的口用组合物，其中可释放钾离子的化合物是氯化钾。
7.权利要求5的口用组合物，其中可释放钾离子的化合物是硝酸钾。
8.权利要求1的口用组合物，其中阴离子表面活性剂是十二烷基乙氧基化硫酸钠。
9.权利要求8的口用组合物，其中十二烷基乙氧基化硫酸钠包含至少三个乙氧基化基团。
10.权利要求8的口用组合物，其中两性表面活性剂是椰油酰基甲基羟乙基磺酸钠。
11.权利要求1的口用组合物，其中该组合物显示出牙组织对其中所含抗菌化合物的吸收增加。
12.权利要求11的口用组合物，其中该组合物消除或显著减少与牙本质过敏相关的不适和疼痛。
13.治疗和预防牙菌斑积聚并减少与牙本质过敏相关的不适和疼痛的方法，其包括 将口用组合物给予至口腔，所述组合物包含有效治疗量的抗菌化合物；阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物，该混合物具有基于组合物重量的0. 重量-2.0%重量的阴离子表面活性剂和基于组合物重量的0. 8%重量-2. 0%重量的两性表面活性剂；和可释放钾离子的化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述抗菌化合物包含卤代二苯醚。
15.权利要求14的方法，其中卤代二苯醚包含2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚。
16.权利要求15的方法，其中2，4，4'-三氯-2'-羟基-二苯醚以基于组合物重量的0. 05%重量-2. 0%重量的浓度存在于组合物中。
17.权利要求13的方法，其中可释放钾离子的化合物是水溶性的钾盐。
18.权利要求17的方法，其中可释放钾离子的化合物是氯化钾。
19.权利要求17的方法，其中可释放钾离子的化合物是硝酸钾。
20.权利要求13的方法，其中阴离子表面活性剂是十二烷基乙氧基化硫酸钠。
21.权利要求20的方法，其中十二烷基乙氧基化硫酸钠包含至少三个乙氧基化基团。
22.权利要求20的方法，其中两性表面活性剂是椰油酰基甲基羟乙基磺酸钠。
23.一种口用组合物，其包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物；有效治疗量的包含卤代二苯醚的抗菌化合物；有效治疗量的包含钾盐的抗过敏剂；和抗菌化合物的增溶剂，该增溶剂包含乙氧基化十二烷基硫酸钠和椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠中的至少一种。
24.权利要求23的口用组合物，其中增溶剂包含乙氧基化十二烷基硫酸钠和椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠的混合物。
25.权利要求23的口用组合物，其中卤代二苯醚包含2，4，4'-三氯_2'-羟基-二苯醚。
26.权利要求25的口用组合物，其中2，4，4'-三氯_2'-羟基-二苯醚以基于组合物重量的0. 05%重量到2. 0%重量的浓度存在于组合物中。
27.权利要求23的口用组合物，其中钾盐是水溶性的。
28.权利要求27的口用组合物，其中钾盐是氯化钾和硝酸钾中的至少一种。
29.权利要求23的口用组合物，其中该乙氧基化十二烷基硫酸钠是乙氧基化十二烷基硫酸钠的混合物，其每分子的乙氧基化十二烷基硫酸钠平均有三个乙氧基化基团。
30.权利要求23的口用组合物，其中椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠是椰油酰基甲基羟乙基磺酸钠。
31.权利要求23的口用组合物，其中增溶剂包含基于组合物重量的0.重量-2.0% 重量的乙氧基化十二烷基硫酸钠。
32.权利要求23的口用组合物，其中增溶剂包含基于组合物重量的0.8%重量-2. 0% 重量的椰油酰基烷基羟乙基磺酸钠。
33.治疗和预防牙菌斑积聚并减少和牙本质过敏相关的不适和疼痛的方法，其包括将根据权利要求23的口用组合物给予至口腔。
全文摘要
本发明提供口用组合物，其显示牙组织对其中所含抗菌化合物的吸收增加，并消除或显著减少与牙本质过敏相关的不适和疼痛。该组合物包含用于这样的组合物的口用可接受的媒介物、有效治疗量的抗菌化合物、阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物，该混合物具有基于组合物重量的0.1％重量-2.0％重量的阴离子表面活性剂和基于组合物重量的0.8％重量-2.0％重量的两性表面活性剂，和可释放钾离子的化合物。
文档编号A61K8/44GK102365076SQ200980158613
公开日2012年2月29日 申请日期2009年4月1日 优先权日2009年4月1日
发明者R·苏布拉曼亚姆, 徐国锋 申请人:高露洁-棕榄公司
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