用于治疗丙型肝炎的化合物的制作方法
专利名称：用于治疗丙型肝炎的化合物的制作方法
用于治疗丙型肝炎的化合物
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，在世界范围内感染约一亿七千万人-大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G. Μ. ；Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组，其通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒特异性蛋白。在遍及HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的， 尽管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切断，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言， 成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3 的N末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，且介导NS3下游的所有随后裂解， 既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B 位点以反式进行裂解。NS4A蛋白具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (也称为HCV聚合酶)是RNA依赖性的RNA聚合酶，RNA聚合酶牵涉在 HCV 的复制中。HCV NS5B 蛋白参见 “Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides，，(Bressanelli ；S. et al. , Journal of Virology 2002,3482-3492)；禾口 Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003，7，211-242。目前，最有效的HCV疗法使用α -干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中产生持续的功效(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998, 352,1426-1432) 最新的临床结果证实， 作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化 α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，对开发用于治疗HCV感染的有效疗法，存在明显和迫切的需要。
发明内容
本发明的一个方面为式I的化合物或其药用盐
权利要求
1.化合物或其药用盐，选自13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-4-[ (3-甲基-3，8- 二氮杂二环[3. 2. 1]辛_8_基) 羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-4-[[(3札55)-3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-6- [1-乙基-3-甲基-4- [ (1S，4S) -2-氧杂-5-氮杂二环[2. 2. 1]庚-5-基羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-6-[l，3-二甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3. 2. 1]辛_3_基羰基)-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[
羰基]_1，3_ 二甲基-IH-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6- [1，3- 二甲基-4- [ (4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-IH-吡唑-5-基]_3_甲氧基-N-[ (1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；13-环己基-6- [1，3- 二甲基-4- [ [ (3R，5S) -3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[4-[K2R，6S)-2，6- 二甲基_4_吗啉基]羰基]-1-(1_甲基乙基)-1Η-1，2，3-三唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]_7H_吲哚并[2,1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[l-(l-甲基乙基)-4-[[(3R， 5S)-3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]-1H-1，2，3-三唑-5-基]-7H-吲哚并[2,1-a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_羧酸；5-[13_环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂罩-6-基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯；13-环己基-6-[4-[[^ ，65)-2，6-二甲基-4-吗啉基]羰基]_5_甲基-1-(1-甲基乙基)-IH-吡唑-3-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；5-[10-(氨基羰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -6-基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯；13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-羧酸1，1- 二甲基乙酯；13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-IH-吡唑-3-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-羧酸1，1- 二甲基乙酯；5-[13_环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并 [2,1-a] [2]苯并氮杂罩-6-基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑_4_羧酸；13-环己基-6-[4-[K2R，6S)-2，6- 二甲基_4_吗啉基]羰基]-1-(1_甲基乙基)-IH-咪唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基)-4- -吗啉基羰基)-1Η-咪唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺； 13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛_8_基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-IH-咪唑-5-基]-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[l-(l-甲基乙基)-4-[[(3R， 5S)-3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]-IH-咪唑-5-基]-7H-吲哚并[2,1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[ (1-甲基乙基)磺酰基]-6-[5-甲基-4-[ (3-甲基-3，8- 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-8-基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-IH-吡唑-3-基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-羧酸；5-[13_环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂罩-6-基]-1-乙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯；13-环己基-N- [( 二甲基氨基)磺酰基]-6- [5- [ [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基-4-吗啉基] 羰基]-1-(1-甲基乙基)-IH-咪唑-4-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-N-[ ( 二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[1- (1-甲基乙基)-5- (4-吗啉基羰基)-IH-咪唑-4-基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；5-[13_环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂罩-6-基]-1-乙基-IH-吡唑-4-羧酸；13-环己基-N-[( 二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基)-4-[[(3R， 5S)-3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]-1H-1，2，3-三唑-5-基]-7H-吲哚并[2,1-a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-N- [( 二甲基氨基)磺酰基]-6- [4- [ [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基-4-吗啉基] 羰基]-1-(1-甲基乙基)-1Η-1，2，3-三唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2,1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-N-[( 二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-8-基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-1Η-1，2，3-三唑-5-基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-6-[4-[K2R，6S)-2，6- 二甲基-4-吗啉基]羰基]乙基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-N- [( 二甲基氨基)磺酰基]-6- [4- [ [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基-4-吗啉基] 羰基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-N- [ ( 二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6- [1- (1-甲基乙基)-4- (4-吗啉基羰基)-1Η-1，2，3-三唑-5-基]-7H-吲哚并[2,1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；13-环己基-6-[4-[(6，6- 二氟六氢-4-甲基-1H-1，4- 二氮杂罩基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-1Η-1，2，3-三唑-5-基]-N-[( 二甲基氨基)磺酰基]_3_甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-4-[[(2I )-2-(甲氧基甲基)-4-吗啉基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-4-(3-氧杂-9-氮杂二环[3. 3. 1]壬_9_基羰基)-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-4-(2-氧杂-5-氮杂二环[2. 2. 1]庚_5_基羰基)_1Η_吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7Η-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-4-[[(3R，5S)-3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]_1Η_吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7Η-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[1-乙基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3. 2.1]辛_8_基)羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-4-[(5-乙基-2，5-二氮杂二环[2. 2.1]庚_2_基)羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[l-甲基-3-(1-甲基乙基)-4-(4-吗啉基羰基)-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2,1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；13-环己基-6-[4-[[^ ，65)-2，6-二甲基-4-吗啉基]羰基]甲基-3-(1-甲基乙基)-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[l-甲基-3-(1-甲基乙基)-4-[ 甲基-1-哌嗪基)羰基]-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[l-甲基-3-(1-甲基乙基)-4-[ [ (3R，5S) -3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-644-(8-氧杂-3-氮杂二环 [3. 2. 1]辛-3-基羰基)-1- O，2，2-三氟乙基)-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-6-[4-(3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3. 3. 1]壬-9-基羰基)-1-O，2，2-三氟乙基)-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-644-(2-氧杂-5-氮杂二环 [2. 2. 1]庚-5-基羰基)-1- O，2，2-三氟乙基)-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]K4-K4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1- O，2，2-三氟乙基)-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3. 2. 1] 辛-3-基羰基)-IH-吡唑-5-基]-N-[ (1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基)-4-(3-氧杂-9-氮杂二环[3. 3. 1] 壬-9-基羰基)-IH-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基)-4-(2-氧杂-5-氮杂二环[2. 2. 1] 庚-5-基羰基)-IH-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基)-4-[(4_甲基-1-哌嗪基)羰基]-IH-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺； 13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基羰基)-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-(2-氧杂-5-氮杂二环[2. 2. 1]庚-5-基羰基)-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[ (1-甲基乙基)磺酰基]-6-[3-甲基-4-[ (3-甲基-3，8- 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-8-基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-6-[4-[(5-乙基-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚-2-基)羰基]_3_甲基-1-(1-甲基乙基)-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-N-(环丙基磺酰基)K4-[[(2R，6Q-2，6-二甲基-4-吗啉基]羰基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[5-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-[ [ (3R，5S) -3，4，5-三甲基-I-哌嗪基]羰基]-IH-吡唑-3-基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3. 2. 1]辛_3_基羰基)_1Η_吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7Η-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[1-乙基-4-[(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3. 2.1]辛_3_基)羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；5-[13_环己基-10-[[[( 二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂罩-6-基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯；13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-5-(4-吗啉基羰基)-1Η-吡唑-4-基]-3-甲氧基-N-[ (1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；13-环己基-6- [5- [ [ (2R, 6S) -2，6-二甲基-4-吗啉基]羰基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-4-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-5-K4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1Η-吡唑-4-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-5-[[(3札55)-3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]-IH-吡唑-4-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；5-[13_环己基-10-[[[( 二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并 [2,1-a] [2]苯并氮杂罩-6-基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑_4_羧酸；13-环己基-6-[l-乙基-4-[(5-乙基-2，5-二氮杂二环[2. 2.1]庚_2_基)羰基]-3-甲基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-4-[ (8-甲基-3，8- 二氮杂二环[3. 2. 1]辛_3_基) 羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-4-(4-吗啉基羰基)-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[ (1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-4-(3-氧杂-9-氮杂二环[3.3. 1]壬_9_基羰基)-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；和13-环己基-6-[l-乙基-4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-吗啉基]羰基]_3_甲基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺。
2.组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体。
3.权利要求2的组合物，其还包含至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、 HCV组装抑制剂、HCV释放抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV复制子抑制剂。
4.治疗丙型肝炎感染的方法，其包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
5.权利要求4的方法，其还包括给药至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物， 其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释放抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV 复制子抑制剂。
全文摘要
本发明涵盖了所选的式I的化合物以及使用所述化合物的组合物和方法。该化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且用于治疗感染HCV的患者。
文档编号A61K31/55GK102388045SQ200980158647
公开日2012年3月21日 申请日期2009年2月11日 优先权日2009年2月11日
发明者C.P.伯格斯特龙, R.G.金特尔斯, S.W.马丁, 杨革新 申请人:百时美施贵宝公司
用于治疗丙型肝炎的化合物
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，在世界范围内感染约一亿七千万人-大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G. Μ. ；Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组，其通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒特异性蛋白。在遍及HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的， 尽管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切断，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言， 成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3 的N末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，且介导NS3下游的所有随后裂解， 既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B 位点以反式进行裂解。NS4A蛋白具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (也称为HCV聚合酶)是RNA依赖性的RNA聚合酶，RNA聚合酶牵涉在 HCV 的复制中。HCV NS5B 蛋白参见 “Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides，，(Bressanelli ；S. et al. , Journal of Virology 2002,3482-3492)；禾口 Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003，7，211-242。目前，最有效的HCV疗法使用α -干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中产生持续的功效(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998, 352,1426-1432) 最新的临床结果证实， 作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化 α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，对开发用于治疗HCV感染的有效疗法，存在明显和迫切的需要。
发明内容
本发明的一个方面为式I的化合物或其药用盐
权利要求
1.化合物或其药用盐，选自13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-4-[ (3-甲基-3，8- 二氮杂二环[3. 2. 1]辛_8_基) 羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-4-[[(3札55)-3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-6- [1-乙基-3-甲基-4- [ (1S，4S) -2-氧杂-5-氮杂二环[2. 2. 1]庚-5-基羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-6-[l，3-二甲基-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3. 2. 1]辛_3_基羰基)-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[
羰基]_1，3_ 二甲基-IH-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6- [1，3- 二甲基-4- [ (4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-IH-吡唑-5-基]_3_甲氧基-N-[ (1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；13-环己基-6- [1，3- 二甲基-4- [ [ (3R，5S) -3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[4-[K2R，6S)-2，6- 二甲基_4_吗啉基]羰基]-1-(1_甲基乙基)-1Η-1，2，3-三唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]_7H_吲哚并[2,1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[l-(l-甲基乙基)-4-[[(3R， 5S)-3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]-1H-1，2，3-三唑-5-基]-7H-吲哚并[2,1-a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_羧酸；5-[13_环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂罩-6-基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯；13-环己基-6-[4-[[^ ，65)-2，6-二甲基-4-吗啉基]羰基]_5_甲基-1-(1-甲基乙基)-IH-吡唑-3-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；5-[10-(氨基羰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -6-基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯；13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-羧酸1，1- 二甲基乙酯；13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-IH-吡唑-3-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-羧酸1，1- 二甲基乙酯；5-[13_环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并 [2,1-a] [2]苯并氮杂罩-6-基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑_4_羧酸；13-环己基-6-[4-[K2R，6S)-2，6- 二甲基_4_吗啉基]羰基]-1-(1_甲基乙基)-IH-咪唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基)-4- -吗啉基羰基)-1Η-咪唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺； 13-环己基-3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛_8_基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-IH-咪唑-5-基]-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[l-(l-甲基乙基)-4-[[(3R， 5S)-3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]-IH-咪唑-5-基]-7H-吲哚并[2,1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[ (1-甲基乙基)磺酰基]-6-[5-甲基-4-[ (3-甲基-3，8- 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-8-基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-IH-吡唑-3-基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-6-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-羧酸；5-[13_环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂罩-6-基]-1-乙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯；13-环己基-N- [( 二甲基氨基)磺酰基]-6- [5- [ [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基-4-吗啉基] 羰基]-1-(1-甲基乙基)-IH-咪唑-4-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-N-[ ( 二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[1- (1-甲基乙基)-5- (4-吗啉基羰基)-IH-咪唑-4-基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；5-[13_环己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂罩-6-基]-1-乙基-IH-吡唑-4-羧酸；13-环己基-N-[( 二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基)-4-[[(3R， 5S)-3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]-1H-1，2，3-三唑-5-基]-7H-吲哚并[2,1-a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-N- [( 二甲基氨基)磺酰基]-6- [4- [ [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基-4-吗啉基] 羰基]-1-(1-甲基乙基)-1Η-1，2，3-三唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2,1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-N-[( 二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-8-基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-1Η-1，2，3-三唑-5-基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-6-[4-[K2R，6S)-2，6- 二甲基-4-吗啉基]羰基]乙基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-N- [( 二甲基氨基)磺酰基]-6- [4- [ [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基-4-吗啉基] 羰基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-N- [ ( 二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6- [1- (1-甲基乙基)-4- (4-吗啉基羰基)-1Η-1，2，3-三唑-5-基]-7H-吲哚并[2,1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；13-环己基-6-[4-[(6，6- 二氟六氢-4-甲基-1H-1，4- 二氮杂罩基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-1Η-1，2，3-三唑-5-基]-N-[( 二甲基氨基)磺酰基]_3_甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-4-[[(2I )-2-(甲氧基甲基)-4-吗啉基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-4-(3-氧杂-9-氮杂二环[3. 3. 1]壬_9_基羰基)-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-4-(2-氧杂-5-氮杂二环[2. 2. 1]庚_5_基羰基)_1Η_吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7Η-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-4-[[(3R，5S)-3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]_1Η_吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7Η-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[1-乙基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3. 2.1]辛_8_基)羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-4-[(5-乙基-2，5-二氮杂二环[2. 2.1]庚_2_基)羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[l-甲基-3-(1-甲基乙基)-4-(4-吗啉基羰基)-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2,1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；13-环己基-6-[4-[[^ ，65)-2，6-二甲基-4-吗啉基]羰基]甲基-3-(1-甲基乙基)-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[l-甲基-3-(1-甲基乙基)-4-[ 甲基-1-哌嗪基)羰基]-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[l-甲基-3-(1-甲基乙基)-4-[ [ (3R，5S) -3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-644-(8-氧杂-3-氮杂二环 [3. 2. 1]辛-3-基羰基)-1- O，2，2-三氟乙基)-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-6-[4-(3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3. 3. 1]壬-9-基羰基)-1-O，2，2-三氟乙基)-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-644-(2-氧杂-5-氮杂二环 [2. 2. 1]庚-5-基羰基)-1- O，2，2-三氟乙基)-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]K4-K4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1- O，2，2-三氟乙基)-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3. 2. 1] 辛-3-基羰基)-IH-吡唑-5-基]-N-[ (1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基)-4-(3-氧杂-9-氮杂二环[3. 3. 1] 壬-9-基羰基)-IH-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基)-4-(2-氧杂-5-氮杂二环[2. 2. 1] 庚-5-基羰基)-IH-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基)-4-[(4_甲基-1-哌嗪基)羰基]-IH-吡唑-5-基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺； 13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基羰基)-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-(2-氧杂-5-氮杂二环[2. 2. 1]庚-5-基羰基)-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[ (1-甲基乙基)磺酰基]-6-[3-甲基-4-[ (3-甲基-3，8- 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-8-基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-IH-吡唑-5-基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-6-[4-[(5-乙基-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚-2-基)羰基]_3_甲基-1-(1-甲基乙基)-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-N-(环丙基磺酰基)K4-[[(2R，6Q-2，6-二甲基-4-吗啉基]羰基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-6-[5-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-[ [ (3R，5S) -3，4，5-三甲基-I-哌嗪基]羰基]-IH-吡唑-3-基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3. 2. 1]辛_3_基羰基)_1Η_吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7Η-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[1-乙基-4-[(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3. 2.1]辛_3_基)羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；5-[13_环己基-10-[[[( 二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂罩-6-基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯；13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-5-(4-吗啉基羰基)-1Η-吡唑-4-基]-3-甲氧基-N-[ (1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；13-环己基-6- [5- [ [ (2R, 6S) -2，6-二甲基-4-吗啉基]羰基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-4-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-5-K4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1Η-吡唑-4-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩 -10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-5-[[(3札55)-3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]羰基]-IH-吡唑-4-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；5-[13_环己基-10-[[[( 二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并 [2,1-a] [2]苯并氮杂罩-6-基]-1-乙基-3-甲基-IH-吡唑_4_羧酸；13-环己基-6-[l-乙基-4-[(5-乙基-2，5-二氮杂二环[2. 2.1]庚_2_基)羰基]-3-甲基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-4-[ (8-甲基-3，8- 二氮杂二环[3. 2. 1]辛_3_基) 羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2] 苯并氮杂罩- ο-甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-4-(4-吗啉基羰基)-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[ (1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a] [2]苯并氮杂罩_10_甲酰胺；13-环己基-6-[l-乙基-3-甲基-4-(3-氧杂-9-氮杂二环[3.3. 1]壬_9_基羰基)-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺；和13-环己基-6-[l-乙基-4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-吗啉基]羰基]_3_甲基-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2]苯并氮杂罩-10-甲酰胺。
2.组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体。
3.权利要求2的组合物，其还包含至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、 HCV组装抑制剂、HCV释放抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV复制子抑制剂。
4.治疗丙型肝炎感染的方法，其包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
5.权利要求4的方法，其还包括给药至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物， 其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释放抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV 复制子抑制剂。
全文摘要
本发明涵盖了所选的式I的化合物以及使用所述化合物的组合物和方法。该化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且用于治疗感染HCV的患者。
文档编号A61K31/55GK102388045SQ200980158647
公开日2012年3月21日 申请日期2009年2月11日 优先权日2009年2月11日
发明者C.P.伯格斯特龙, R.G.金特尔斯, S.W.马丁, 杨革新 申请人:百时美施贵宝公司
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