Hpv颗粒及其用途的制作方法
专利名称：Hpv颗粒及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及人乳头瘤病毒样颗粒(virus like particle，VLP)及其作为治疗剂的用途。
背景技术：
在世界范围内，宫颈癌是女性主要癌症死亡原因之一，每年夺去超过233，000名女性的生命。20世纪以前，在女性中的发生率和死亡率上，宫颈癌都是最常见的恶性疾病。 在发达国家中，宫颈癌发生率的降低是重大公共健康成就之一，主要归因于实施基于人群的蹄查(population-based screening)以及侵入前疾病(pre-invasive disease)的检测和治疗计划。然而，虽然在发达国家中宫颈癌的发生率已降低，但在世界范围内该疾病仍然是女性中第二常见的癌。巴氏(Papanicolaou，Pap)涂片可检测宫颈中的宫颈癌或癌前病变 (pre-cancerous change)，其中很多与HPV相关。在实施广泛筛查措施的发达国家中，这些 Pap涂片极大地降低了宫颈癌的发生率和死亡率。在筛查措施仍然十分有限的发展中国家中，宫颈癌是女性中最常报道的癌，并且其发生率持续升高。宫颈上皮内异常(cervical intraepithelial abnormalities)的所有现有治疗 (包括冷冻疗法(cryotherapy)、激光消融(laser ablation)、子宫颈锥切除(excisional conization)禾口环形电切术(loop electrosurgical excision procedure,LEEP))者β是侵入性的手术过程，常导致明显的副反应，包括分泌物过多、感染、出血、痉挛、子宫颈机能不全(cervical incompetence)，可导致流产、宫颈完整性丧失和无法怀孕。此外，这些过程必须在门诊场所中进行，这增加了治疗的成本。子宫颈上皮内瘤形成(CIN, cervical intraepithelial neoplasia)是指宫颈癌的侵入前病理中间阶段。在子宫颈的细胞涂片或组织活检中观察到的异常表现代表了子宫颈内皮细胞分化程度的改变。这种细胞发育异常分为三个不同严重程度的组CIN I是指局限于内皮的基部1/3的轻微发育异常；CIN II是指局限于内皮的基部2/3的病变；CIN III 是指涵盖大于内皮厚度2/3的细胞发育异常。在美国，每年约350万女性会有异常的Pap涂片试验。这些女性中约120万患有鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion，SIL)，其中的 200，000 至 300，000 人属于晚期。在拉丁美洲，严重CIN的发生率超过美国发生率的3倍。表1提供了世界范围内HPV感染和CIN流行程度的总结。表1 世界范围内HPV和CIN的发病率
权利要求
1.一种递送化合物至对象的方法，所述方法包括给对象施用经修饰人乳头瘤病毒(HPV)样颗粒，其中所述颗粒包含一种或多种包封在 HPV样颗粒中的异源化合物，所述颗粒包含免疫原性改变的表面蛋白。
2.权利要求1的方法，其中所述表面蛋白为具有经修饰re环序列的经修饰Ll蛋白。
3.权利要求2的方法，其中所述Ll蛋白具有HPV16、HPV31、HPV33、HPV34、HPV35、 HPV52、HPV58、HPV73或HPV91血清型的序列，并且其中所述Ll蛋白的TO环具有一个或多个氨基酸改变，所述改变使所述蛋白在人对象中的免疫原性发生改变。
4.权利要求3的方法，其中所述一个或多个氨基酸改变是在SEQID N0:11的X1-X17* 的一个或多个位置上。
5.权利要求4的方法，其中在位置X16的氨基酸没有改变。
6.权利要求5的方法，其中SEQID NO 11的位置Xi、)^、X3、)(5、X6、X1JPX14中的一个或多个是经修饰的。
7.权利要求6的方法，其中SEQID NO 11的位置X” X2, X3> X5> X6> X11和X14中的2_3 个是经修饰的。
8.权利要求6的方法，其中SEQID NO 11的位置X” X2, X3> X5> X6> X11和X14中的4-7 个是经修饰的。
9.权利要求6的方法，其中SEQID NO 11的位置X1. X2, X3> X5> X6> X11和X14中的3个是经修饰的。
10.权利要求6的方法，其中SEQID NO 11的位置X6, X11和X14是经修饰的。
11.权利要求6的方法，其中SEQID NO :11的位置X1 J2、X3 J5J6J11和Xw全部都是经修饰的。
12.权利要求10的方法，其中所述Ll蛋白具有HPV16血清型的序列，其中SEQID NO 11的位置)(6、Χη和X14分别改变成Τ、Τ和N，并且SEQ ID NO 11的其余位置具有HPV16血清型的特征性氨基酸。
13.权利要求10的方法，其中所述Ll蛋白具有HPV16血清型的序列，其中位置&、\、 X3> X5> X6> Xn和X14分别改变成F、S、Τ、S、Τ、T和N,并且SEQ ID NO 11的其余位置具有 HPV16血清型的特征性氨基酸。
14.前述权利要求中任一项的方法，其中所述一种或多种化合物是治疗剂或医疗剂。
15.前述权利要求中任一项的方法，其中所述治疗剂是核酸或小分子。
16.权利要求15的方法，其中所述治疗剂是siRNA、shRNA或者编码siRNA或shRNA的核酸。
17.权利要求16的方法，其中所述siRNA或shRNA靶向HPV-E6和/或HPV-E7。
18.权利要求15的方法，其中所述小分子是抗病毒剂。
19.权利要求15的方法，其中所述小分子是抗癌剂。
20.权利要求15的方法，其中所述小分子是吉西他滨。
21.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒与其它药剂一起施用。
22.权利要求21的方法，其中所述其它药剂是抗病毒剂。
23.权利要求21的方法，其中所述其它药剂是抗癌剂。
24.权利要求21的方法，其中所述其它药剂是吉西他滨。
25.前述权利要求中任一项的方法，其中所述医疗化合物是成像剂或造影剂。
26.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒施用给对所述表面蛋白的血清型没有中和免疫应答的对象。
27.权利要求沈的方法，其中所述对象未针对所述表面蛋白的血清型进行过免疫。
28.权利要求沈的方法，其中所述对象未感染过具有与所述HPV样颗粒中所述表面蛋白的血清型相同血清型的HPV。
29.权利要求沈的方法，其中所述对象的所述免疫应答是在选择用于施用的HPV样颗粒之前评价的。
30.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒施用于粘膜组织。
31.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒施用于上皮部位。
32.权利要求30的方法，其中所述粘膜组织是宫颈组织。
33.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒被表面施用。
34.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒被静脉施用。
35.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒施用于感染了病毒的组织。
36.权利要求35的方法，其中所述病毒是HPV。
37.权利要求35的方法，其中所述病毒是疱疹病毒。
38.权利要求37的方法，其中所述病毒是HSV。
39.权利要求35-38中任一项的方法，其中所述化合物是抗病毒化合物。
40.权利要求35-38中任一项的方法，其中所述化合物是靶向病毒RNA的siRNA、hnRNA 或反义RNA。
41.权利要求35-38中任一项的方法，其中所述化合物是表达靶向病毒RNA之siRNA、 hnRNA或反义RNA的质粒。
42.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒施用于患有与HPV感染相关的癌的对象。
43.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒施用于患有与HPV感染相关病毒感染的对象。
44.权利要求43的方法，其中所述病毒感染是HSV感染。
45.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒施用于患有与HPV感染相关之细菌或寄生虫感染的对象。
46.一种在有免疫系统缺陷的对象中治疗皮肤病症的方法，所述方法包括将前述权利要求中任一项的组合物施用于有免疫系统缺陷的对象的皮肤感染部位，其中所述组合物包含用于治疗皮肤感染的药剂。
47.权利要求46的方法，其中所述免疫系统缺陷与HIV感染相关。
48.权利要求46的方法，其中所述皮肤感染为病毒、细菌、微生物或寄生虫感染。
49.一种方法，包括给患有癌的对象施用前述权利要求中任一项的表面组合物，其中所述组合物包含有效降低癌的生长或发育的化合物，并且其中所述组合物与用于促进施用部位的非特异性免疫应答的组合物一起施用。
50.一种方法，包括给患有癌的对象施用前述权利要求中任一项的表面组合物，其中所述组合物包含有效降低癌的生长或发育的化合物，并且其中施用两种或更多种具有不同血清型的不同HPV表面蛋白，以促进施用部位的免疫应答。
51.一种向对象施用化合物的方法，所述方法包括在第一时间段中向对象施用包含化合物的第一 HPV样颗粒，和在第二时间段中向对象施用包含所述化合物的第二 HPV样颗粒，其中所述第一和第二 HPV样颗粒具有不同的血清型。
52.权利要求51的方法，其中所述第一和第二HPV样颗粒的血清型独立地为天然或改变的血清型。
53.权利要求52的方法，其中所述第一和/或第二HPV样颗粒的血清型是嵌合的血清型。
54.一种治疗对象中HPV相关宫颈癌的方法，所述方法包括给患有HPV相关宫颈癌的对象施用HPV样颗粒，所述颗粒包含一种或多种治疗剂，其量足以治疗所述HPV相关宫颈癌。
55.权利要求M的方法，其中所述HPV样颗粒表面施用。
56.权利要求M的方法，其中所述HPV样颗粒表面施用于上皮或其附近，所述上皮例如宫颈上皮；或者表面施用于上皮病变处或其附近，所述病变例如宫颈癌或肛门上皮癌。
57.一种用于将化合物递送给对象的组合物，所述组合物包含经修饰人乳头瘤病毒 (HPV)样颗粒，其中所述颗粒包含包封于HPV样颗粒中的一种或多种异源化合物，所述颗粒包含免疫原性改变的表面蛋白。
58.权利要求57的所述组合物，其中所述衣壳蛋白是Ll蛋白。
59.权利要求58的所述组合物，其中所述Ll蛋白具有经修饰TO环序列。
60.权利要求59的所述组合物，其中所述Ll蛋白具有HPV16、HPV31、HPV33、HPV34、 HPV35、HPV52、HPV58、HPV73或HPV91血清型的序列，并且其中所述Ll蛋白的FG环具有一个或多个氨基酸改变，所述改变使该蛋白在人对象中的免疫原性发生改变。
61.权利要求60的所述组合物，其中所述一个或多个氨基酸改变是在SEQID N0:11的 X1-XiT中的一个或多个位置处。
62.权利要求59-61中任一项的组合物，其中位置&6的氨基酸没有改变。
63.权利要求59-61中任一项的组合物，其中SEQID NO 11的位置X1J2J3J5J6J11 和X14中的一个或多个是经修饰的。
64.权利要求63的组合物，其中SEQID NO 11的位置X1. X2, X3> X5> X6> X11和X14中的 2-3个是经修饰的。
65.权利要求63的组合物，其中SEQID NO 11的位置X1. X2, X3> X5> X6> X11和X14中的 4-7个是经修饰的。
66.权利要求63的组合物，其中SEQID NO 11的位置X1. X2, X3> X5> X6> X11和X14中的 3个是经修饰的。
67.权利要求63的组合物，其中SEQID NO 11的位置X6, X11和X14是经修饰的。
68.权利要求63的组合物，其中SEQID NO 11的位置X1. X2, X3> X5> X6> X11和X14全部是经修饰的。
69.权利要求67的组合物，其中所述Ll蛋白具有HPV16血清型的序列，其中SEQIDNO :11的位置X6,X11和X14分别改变成T、T和N,并且SEQ ID NO 11的其余位置具有HPV16 血清型的特征性氨基酸。
70.权利要求68的组合物，其中所述Ll蛋白具有HPV16血清型的序列，其中位置Xp X2、^CyX5JpX11和X14分别改变成F、S、Τ、S、Τ、T和N，并且SEQ ID NO 11的其余位置具有 HPV16血清型的特征性氨基酸。
71.权利要求57的组合物，其中所述一种或多种化合物是治疗剂或医疗剂。
72.权利要求71的组合物，其中所述治疗剂是核酸或小分子。
73.权利要求72的组合物，其中所述治疗剂是siRNA、shRNA或者编码siRNA或shRNA 的核酸。
74.权利要求73的组合物，其中所述siRNA或shRNA靶向HPV-E6和/或HPV-E7。
75.权利要求72的组合物，其中所述小分子是抗病毒剂。
76.权利要求75的组合物，其中所述小分子是抗癌剂。
77.权利要求75的组合物，其中所述小分子是吉西他滨。
78.权利要求57的组合物，其中所述HPV样颗粒包含Ll蛋白，或者包含Ll蛋白与L2蛋白。
79.权利要求57的所述组合物，其中所述表面蛋白是嵌合的，并且包含融合进Ll环中的L2序列。
80.权利要求57的组合物，其中所述L2序列附着至Ll颗粒的表面。
81.权利要求79或80的组合物，其中所述L2序列是HPV31L2蛋白的13至88位残基。
全文摘要
本发明涉及可在治疗上应用的修饰的HPV颗粒。修饰的HPV颗粒可用于递送包括siRNA分子在内的治疗剂。修饰的HPV颗粒可用于粘膜组织的疾病或病症的治疗，所述疾病或病症包括HPV(人乳头瘤病毒)感染和HPV相关肿瘤。
文档编号A61K48/00GK102481378SQ200980159856
公开日2012年5月30日 申请日期2009年7月24日 优先权日2009年4月13日
发明者伊丽莎白·德洛斯皮诺斯, 安托万·A·图泽, 尼古拉斯·孔伯拉, 皮埃尔·L·库尔萨热, 马克西姆·J·J·弗勒里 申请人:奥拉生物科学公司, 法国健康和医学研究院
技术领域：
本发明涉及人乳头瘤病毒样颗粒(virus like particle，VLP)及其作为治疗剂的用途。
背景技术：
在世界范围内，宫颈癌是女性主要癌症死亡原因之一，每年夺去超过233，000名女性的生命。20世纪以前，在女性中的发生率和死亡率上，宫颈癌都是最常见的恶性疾病。 在发达国家中，宫颈癌发生率的降低是重大公共健康成就之一，主要归因于实施基于人群的蹄查(population-based screening)以及侵入前疾病(pre-invasive disease)的检测和治疗计划。然而，虽然在发达国家中宫颈癌的发生率已降低，但在世界范围内该疾病仍然是女性中第二常见的癌。巴氏(Papanicolaou，Pap)涂片可检测宫颈中的宫颈癌或癌前病变 (pre-cancerous change)，其中很多与HPV相关。在实施广泛筛查措施的发达国家中，这些 Pap涂片极大地降低了宫颈癌的发生率和死亡率。在筛查措施仍然十分有限的发展中国家中，宫颈癌是女性中最常报道的癌，并且其发生率持续升高。宫颈上皮内异常(cervical intraepithelial abnormalities)的所有现有治疗 (包括冷冻疗法(cryotherapy)、激光消融(laser ablation)、子宫颈锥切除(excisional conization)禾口环形电切术(loop electrosurgical excision procedure,LEEP))者β是侵入性的手术过程，常导致明显的副反应，包括分泌物过多、感染、出血、痉挛、子宫颈机能不全(cervical incompetence)，可导致流产、宫颈完整性丧失和无法怀孕。此外，这些过程必须在门诊场所中进行，这增加了治疗的成本。子宫颈上皮内瘤形成(CIN, cervical intraepithelial neoplasia)是指宫颈癌的侵入前病理中间阶段。在子宫颈的细胞涂片或组织活检中观察到的异常表现代表了子宫颈内皮细胞分化程度的改变。这种细胞发育异常分为三个不同严重程度的组CIN I是指局限于内皮的基部1/3的轻微发育异常；CIN II是指局限于内皮的基部2/3的病变；CIN III 是指涵盖大于内皮厚度2/3的细胞发育异常。在美国，每年约350万女性会有异常的Pap涂片试验。这些女性中约120万患有鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion，SIL)，其中的 200，000 至 300，000 人属于晚期。在拉丁美洲，严重CIN的发生率超过美国发生率的3倍。表1提供了世界范围内HPV感染和CIN流行程度的总结。表1 世界范围内HPV和CIN的发病率
权利要求
1.一种递送化合物至对象的方法，所述方法包括给对象施用经修饰人乳头瘤病毒(HPV)样颗粒，其中所述颗粒包含一种或多种包封在 HPV样颗粒中的异源化合物，所述颗粒包含免疫原性改变的表面蛋白。
2.权利要求1的方法，其中所述表面蛋白为具有经修饰re环序列的经修饰Ll蛋白。
3.权利要求2的方法，其中所述Ll蛋白具有HPV16、HPV31、HPV33、HPV34、HPV35、 HPV52、HPV58、HPV73或HPV91血清型的序列，并且其中所述Ll蛋白的TO环具有一个或多个氨基酸改变，所述改变使所述蛋白在人对象中的免疫原性发生改变。
4.权利要求3的方法，其中所述一个或多个氨基酸改变是在SEQID N0:11的X1-X17* 的一个或多个位置上。
5.权利要求4的方法，其中在位置X16的氨基酸没有改变。
6.权利要求5的方法，其中SEQID NO 11的位置Xi、)^、X3、)(5、X6、X1JPX14中的一个或多个是经修饰的。
7.权利要求6的方法，其中SEQID NO 11的位置X” X2, X3> X5> X6> X11和X14中的2_3 个是经修饰的。
8.权利要求6的方法，其中SEQID NO 11的位置X” X2, X3> X5> X6> X11和X14中的4-7 个是经修饰的。
9.权利要求6的方法，其中SEQID NO 11的位置X1. X2, X3> X5> X6> X11和X14中的3个是经修饰的。
10.权利要求6的方法，其中SEQID NO 11的位置X6, X11和X14是经修饰的。
11.权利要求6的方法，其中SEQID NO :11的位置X1 J2、X3 J5J6J11和Xw全部都是经修饰的。
12.权利要求10的方法，其中所述Ll蛋白具有HPV16血清型的序列，其中SEQID NO 11的位置)(6、Χη和X14分别改变成Τ、Τ和N，并且SEQ ID NO 11的其余位置具有HPV16血清型的特征性氨基酸。
13.权利要求10的方法，其中所述Ll蛋白具有HPV16血清型的序列，其中位置&、\、 X3> X5> X6> Xn和X14分别改变成F、S、Τ、S、Τ、T和N,并且SEQ ID NO 11的其余位置具有 HPV16血清型的特征性氨基酸。
14.前述权利要求中任一项的方法，其中所述一种或多种化合物是治疗剂或医疗剂。
15.前述权利要求中任一项的方法，其中所述治疗剂是核酸或小分子。
16.权利要求15的方法，其中所述治疗剂是siRNA、shRNA或者编码siRNA或shRNA的核酸。
17.权利要求16的方法，其中所述siRNA或shRNA靶向HPV-E6和/或HPV-E7。
18.权利要求15的方法，其中所述小分子是抗病毒剂。
19.权利要求15的方法，其中所述小分子是抗癌剂。
20.权利要求15的方法，其中所述小分子是吉西他滨。
21.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒与其它药剂一起施用。
22.权利要求21的方法，其中所述其它药剂是抗病毒剂。
23.权利要求21的方法，其中所述其它药剂是抗癌剂。
24.权利要求21的方法，其中所述其它药剂是吉西他滨。
25.前述权利要求中任一项的方法，其中所述医疗化合物是成像剂或造影剂。
26.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒施用给对所述表面蛋白的血清型没有中和免疫应答的对象。
27.权利要求沈的方法，其中所述对象未针对所述表面蛋白的血清型进行过免疫。
28.权利要求沈的方法，其中所述对象未感染过具有与所述HPV样颗粒中所述表面蛋白的血清型相同血清型的HPV。
29.权利要求沈的方法，其中所述对象的所述免疫应答是在选择用于施用的HPV样颗粒之前评价的。
30.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒施用于粘膜组织。
31.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒施用于上皮部位。
32.权利要求30的方法，其中所述粘膜组织是宫颈组织。
33.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒被表面施用。
34.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒被静脉施用。
35.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒施用于感染了病毒的组织。
36.权利要求35的方法，其中所述病毒是HPV。
37.权利要求35的方法，其中所述病毒是疱疹病毒。
38.权利要求37的方法，其中所述病毒是HSV。
39.权利要求35-38中任一项的方法，其中所述化合物是抗病毒化合物。
40.权利要求35-38中任一项的方法，其中所述化合物是靶向病毒RNA的siRNA、hnRNA 或反义RNA。
41.权利要求35-38中任一项的方法，其中所述化合物是表达靶向病毒RNA之siRNA、 hnRNA或反义RNA的质粒。
42.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒施用于患有与HPV感染相关的癌的对象。
43.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒施用于患有与HPV感染相关病毒感染的对象。
44.权利要求43的方法，其中所述病毒感染是HSV感染。
45.前述权利要求中任一项的方法，其中所述HPV样颗粒施用于患有与HPV感染相关之细菌或寄生虫感染的对象。
46.一种在有免疫系统缺陷的对象中治疗皮肤病症的方法，所述方法包括将前述权利要求中任一项的组合物施用于有免疫系统缺陷的对象的皮肤感染部位，其中所述组合物包含用于治疗皮肤感染的药剂。
47.权利要求46的方法，其中所述免疫系统缺陷与HIV感染相关。
48.权利要求46的方法，其中所述皮肤感染为病毒、细菌、微生物或寄生虫感染。
49.一种方法，包括给患有癌的对象施用前述权利要求中任一项的表面组合物，其中所述组合物包含有效降低癌的生长或发育的化合物，并且其中所述组合物与用于促进施用部位的非特异性免疫应答的组合物一起施用。
50.一种方法，包括给患有癌的对象施用前述权利要求中任一项的表面组合物，其中所述组合物包含有效降低癌的生长或发育的化合物，并且其中施用两种或更多种具有不同血清型的不同HPV表面蛋白，以促进施用部位的免疫应答。
51.一种向对象施用化合物的方法，所述方法包括在第一时间段中向对象施用包含化合物的第一 HPV样颗粒，和在第二时间段中向对象施用包含所述化合物的第二 HPV样颗粒，其中所述第一和第二 HPV样颗粒具有不同的血清型。
52.权利要求51的方法，其中所述第一和第二HPV样颗粒的血清型独立地为天然或改变的血清型。
53.权利要求52的方法，其中所述第一和/或第二HPV样颗粒的血清型是嵌合的血清型。
54.一种治疗对象中HPV相关宫颈癌的方法，所述方法包括给患有HPV相关宫颈癌的对象施用HPV样颗粒，所述颗粒包含一种或多种治疗剂，其量足以治疗所述HPV相关宫颈癌。
55.权利要求M的方法，其中所述HPV样颗粒表面施用。
56.权利要求M的方法，其中所述HPV样颗粒表面施用于上皮或其附近，所述上皮例如宫颈上皮；或者表面施用于上皮病变处或其附近，所述病变例如宫颈癌或肛门上皮癌。
57.一种用于将化合物递送给对象的组合物，所述组合物包含经修饰人乳头瘤病毒 (HPV)样颗粒，其中所述颗粒包含包封于HPV样颗粒中的一种或多种异源化合物，所述颗粒包含免疫原性改变的表面蛋白。
58.权利要求57的所述组合物，其中所述衣壳蛋白是Ll蛋白。
59.权利要求58的所述组合物，其中所述Ll蛋白具有经修饰TO环序列。
60.权利要求59的所述组合物，其中所述Ll蛋白具有HPV16、HPV31、HPV33、HPV34、 HPV35、HPV52、HPV58、HPV73或HPV91血清型的序列，并且其中所述Ll蛋白的FG环具有一个或多个氨基酸改变，所述改变使该蛋白在人对象中的免疫原性发生改变。
61.权利要求60的所述组合物，其中所述一个或多个氨基酸改变是在SEQID N0:11的 X1-XiT中的一个或多个位置处。
62.权利要求59-61中任一项的组合物，其中位置&6的氨基酸没有改变。
63.权利要求59-61中任一项的组合物，其中SEQID NO 11的位置X1J2J3J5J6J11 和X14中的一个或多个是经修饰的。
64.权利要求63的组合物，其中SEQID NO 11的位置X1. X2, X3> X5> X6> X11和X14中的 2-3个是经修饰的。
65.权利要求63的组合物，其中SEQID NO 11的位置X1. X2, X3> X5> X6> X11和X14中的 4-7个是经修饰的。
66.权利要求63的组合物，其中SEQID NO 11的位置X1. X2, X3> X5> X6> X11和X14中的 3个是经修饰的。
67.权利要求63的组合物，其中SEQID NO 11的位置X6, X11和X14是经修饰的。
68.权利要求63的组合物，其中SEQID NO 11的位置X1. X2, X3> X5> X6> X11和X14全部是经修饰的。
69.权利要求67的组合物，其中所述Ll蛋白具有HPV16血清型的序列，其中SEQIDNO :11的位置X6,X11和X14分别改变成T、T和N,并且SEQ ID NO 11的其余位置具有HPV16 血清型的特征性氨基酸。
70.权利要求68的组合物，其中所述Ll蛋白具有HPV16血清型的序列，其中位置Xp X2、^CyX5JpX11和X14分别改变成F、S、Τ、S、Τ、T和N，并且SEQ ID NO 11的其余位置具有 HPV16血清型的特征性氨基酸。
71.权利要求57的组合物，其中所述一种或多种化合物是治疗剂或医疗剂。
72.权利要求71的组合物，其中所述治疗剂是核酸或小分子。
73.权利要求72的组合物，其中所述治疗剂是siRNA、shRNA或者编码siRNA或shRNA 的核酸。
74.权利要求73的组合物，其中所述siRNA或shRNA靶向HPV-E6和/或HPV-E7。
75.权利要求72的组合物，其中所述小分子是抗病毒剂。
76.权利要求75的组合物，其中所述小分子是抗癌剂。
77.权利要求75的组合物，其中所述小分子是吉西他滨。
78.权利要求57的组合物，其中所述HPV样颗粒包含Ll蛋白，或者包含Ll蛋白与L2蛋白。
79.权利要求57的所述组合物，其中所述表面蛋白是嵌合的，并且包含融合进Ll环中的L2序列。
80.权利要求57的组合物，其中所述L2序列附着至Ll颗粒的表面。
81.权利要求79或80的组合物，其中所述L2序列是HPV31L2蛋白的13至88位残基。
全文摘要
本发明涉及可在治疗上应用的修饰的HPV颗粒。修饰的HPV颗粒可用于递送包括siRNA分子在内的治疗剂。修饰的HPV颗粒可用于粘膜组织的疾病或病症的治疗，所述疾病或病症包括HPV(人乳头瘤病毒)感染和HPV相关肿瘤。
文档编号A61K48/00GK102481378SQ200980159856
公开日2012年5月30日 申请日期2009年7月24日 优先权日2009年4月13日
发明者伊丽莎白·德洛斯皮诺斯, 安托万·A·图泽, 尼古拉斯·孔伯拉, 皮埃尔·L·库尔萨热, 马克西姆·J·J·弗勒里 申请人:奥拉生物科学公司, 法国健康和医学研究院
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