作为mek抑制剂的杂环化合物的制作方法
专利名称：作为mek抑制剂的杂环化合物的制作方法
作为MEK抑制剂的杂环化合物本发明涉及为MEK激酶活性的特异性抑制剂的化合物。本发明还涉及所述化合物、它们的前体药物或者包含所述化合物或它们的前体药物的药学上可接受的组合物在处置过度增殖性疾病(hyperproliferative disease)如癌症和炎症中的用途。过度增殖性疾病如癌症和炎症吸引着科学工作者提供治疗益处。在此方面，一直努力鉴定和靶向于在使疾病增生中发挥作用的特定机理。已知促分裂原活化蛋白(MAP)激酶级联的过度活化在细胞增殖和分化中起重要作用。当生长因子与其受体酪氨酸激酶结合时，该通路可被活化。这种相互作用促进RAS 与RAF缔合并启动经由MEK(MAP激酶激酶)至ERK的磷酸化级联。已知在过度增殖性疾病中抑制该通路是有益的。因为MEK磷酸化唯一已知的底物是MAP激酶-ERKl和ERK2，所以MEK是有吸引力的治疗靶标。在胰腺、结肠、肺、肾和卵巢原发性肿瘤样本中已经发现了 MEK/ERK的组成性活化。MEK的磷酸化似乎增加其对ERK的亲和性和催化活性以及其对ATP的亲和性。本发明描述了通过调节ATP结合、MEK与ERK缔合(通过竞争性和/或变构性和/或非竞争性机理)来抑制MEK活性的化合物。已经在许多疾病模型中证明了 MEK的活化，从而表明MEK的抑制可能在许多疾病中具有潜在治疗益处，所述疾病如 疼痛在疼痛模型中的功效证明(Evidence of Efficacy in Pain Models) (T.Neurosci. 22 :478,2002 :Acta Pharmacol Sin. 26 :789 2005 :ExpertQpin Ther Targets. 9 :699, 2005 ； MoLPain- 2:2，2006) 中风在中风模型中的功效证明通过抑制MEK对局部缺血性脑损伤具有显著的神经保护作用(Evidence of Efficacy in Stroke Models Significant Neuroprotection against Ischemic Brain Injury by Inhibition of the MEK) (J. Pharmacol.Exp. Ther. 304 :172,2003 ；Brain Res. 996 :55,2004) 糖尿病在糖尿病并发症中的证明(Evidence In Diabetic Complications) (Am. J. Physiol. Renal. 286，F120 2004) 炎症在炎症模型中的功效证明(Evidence of Efficacy in Inflammation Models)(Biochem Biophy. Res. Com. 268 :647,2000)·关节炎在实验性骨关节炎中的功效证明(Evidence of efficacy in experimental osteoarthritis) (Arthritis & (.L Clin. Invest. 116 :163. 2006)在多种研究中已经表明MEK的抑制具有潜在的治疗益处。因此，作为第一个实施方案，本发明提供了式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中X表示-N(H)-。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1表示在2位和4位被取代的苯基。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R1表示4-溴-2-氟苯基或4-碘-2-氟苯基。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中Y表示D，D表示选自-C(0)-、-CO2-^C(O) N (H) 0-、-C (0) N (C1+ 烷基)0-、-C (0) N (H)-或-C (0) N (C1+ 烷基)-的基团。
6.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R2表示-C0H-、-C02H、-C0#t、C0N(H或CH3) OR7a,其中P表示甲基、乙基、环丙基甲基、2-乙烯基氧基乙基、2-羟基乙基或2，3-二羟基丙基、-CON(H或CH3)-R7b,其中R7b表示H、甲基、乙基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、乙酰基氨基甲基、2- 二甲基氨基乙基、环戊基或2-噻唑基，或者R2表示巧i 二唑基氨基。
7.权利要求1-4或6中任意一项的化合物，其中R2表示CONHOR7a,其中R7a表示环丙基甲基或2-羟基乙基。
8.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中-E-表示环烷基、5-元亚杂芳基或5-元亚杂环烷基，其可以是被取代的或未被取代的。
9.权利要求1-4或8中任意一项的化合物，其中E表示环戊基、噻唑或二唑，其可以是被取代的或未被取代的。
10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中R3和R4表示H。
11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其中R5是H、甲基、乙基、氯或氟。
12.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R5是甲基。
13.权利要求1-12中任意一项的化合物，其中Z是0。
14.权利要求1-13中任意一项的化合物，其中m和η均是1，或者m和η中一个是1且另一个是2。
15.式Id的化合物
16.权利要求1-15中任意一项的化合物，其用在治疗中。
17.治疗与MEK抑制相关的疾病、障碍或综合征的方法，所述方法包括给需要其的个体施用权利要求1-15中任意一项的化合物或其前体药物或包含式I化合物或其前体药物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
18.权利要求17所述的治疗方法，其中所述疾病、障碍或综合征在个体中是过度增殖性的，其中所述个体是动物，包括人，所述疾病、障碍或综合征选自癌症和炎症。
19.与实施例一起的基本如本文所述的式I化合物、治疗与MEK抑制相关的疾病、障碍或综合征的方法。
20.药物组合物，其包含权利要求1-15中任意一项的式I化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
21.药物组合物，其包含权利要求1-15中任意一项的式I化合物以及第二种活性剂，和药学上可接受的载体或赋形剂。
22. 一种化合物，其选自7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸乙酯； 7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸； 7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸环丙基-甲氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸二甲基酰胺； 7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸甲氧基酰胺； 7- (4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酰胺； 7- (4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸乙氧基酰胺； 7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸(2-羟基乙基)酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪8-甲酸甲基酰胺； 7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-乙基-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲醛；6-氟-7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺； 7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸； 7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸O-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺； 7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸甲氧基-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢丨嗪_8_甲酸乙氧基-酰胺；2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸乙酯； 2-(4-溴-2-氟-苯基-氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸； 2-(4-溴-2-氟-苯基-氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸-环丙基-甲氧基酰胺；2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酰胺； 2- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪甲酸_ (2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺；2- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸甲氧基酰胺； 2- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸乙氧基酰胺； 7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基乙氧基)酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸(3-羟基-丙基)_酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-甲氧基-乙基)_酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酰基氨基-乙基)_酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸(2-二甲基氨基-乙基)_酰胺；6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环戊基酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙基酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺；7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸；7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基_酰胺；7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸乙酯； 7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)_酰胺；7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺； 7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺； 7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸O，3- 二羟基-丙氧基)_酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸； 7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸甲氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺； 7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3- 二羟基-丙氧基)_酰胺；6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸； 6-氯-7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；6-氯-7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺；6-氯-7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺； 6-氯-7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸0，3- 二羟基-丙氧基)_酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸噻唑-2-基酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-羟基-丙基)_酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸二甲基酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-乙基)-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸O-乙酰基氨基-乙基)_酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸(吡啶-2-基甲基)_酰胺；6-氟-7- (2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸; 6-氟-7- (2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；6-氟-7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-[5-(2-羟基-乙基氨基)-[1，3，4]气f二唑-2-基]-2，3-二氢-IH-吲嗪-5-酮；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸甲氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸； 7- (4-溴-2-甲基-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；、7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸； 7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸环丙基甲氧基-酰胺；6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-8- (3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷羰基)-2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮盐酸盐；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8- (3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮；6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-8- (3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷羰基)-2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮；环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；N-[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-N， N-二甲基-氨基-磺酰胺；、2，3- 二羟基-丙烷-氨基-磺酸-[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代_1， 2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺;、1-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基氨磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；、2-羟基甲基-吡咯烷-1-磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3， 5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(1-羟基-丁-3-烯基)_2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(1-羟基-烯丙基)-2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮； 7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-(2，3- 二羟基-丙酰基)-6-氟-2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8- (2-羟基-乙酰基)-2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮； 7- (2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯； 7- (2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸; 7- (2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；7- (2-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲醛肟； 7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-8- (3-羟基-3-吡啶-2-基-氮杂环丁烷羰基)_2， 3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-8- (3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)_2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮；3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-甲磺酰基-1，6，7，8-四氢-3H-1,3,5a-三氮杂-不对称-弓丨达省-2，5-二酮；环丙烷磺酸[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；N-[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]_4_氟-苯磺酰胺；[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-氨基甲酸叔-丁基酯；环己烷磺酸[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；N-[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺；N-[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-N，N- 二甲基氨基磺酰胺；5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2- 二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3- 二氧杂_7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2- 二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2- 二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2- 二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸 (2-羟基-乙氧基)-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2- 二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丁基甲氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2- 二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸 (3-羟基-2-甲基-丙氧基)-酰胺；1-(2,3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代_1， 2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺;1- (2，3- 二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1,2, 3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；1- (2，3- 二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1， 2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺;6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸0，3- 二羟基-丙氧基)_酰胺；7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基酰胺；7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丁基甲氧基-酰胺；1- (2，3- 二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；和环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺，或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物和其药学上可接受的盐。这些化合物能作为潜在的MEK抑制剂用于治疗过度增殖性疾病，如癌症和炎症。本发明还披露了其制备方法。
文档编号A61K31/4353GK102458580SQ200980159860
公开日2012年5月16日 申请日期2009年4月21日 优先权日2009年4月21日
发明者C·潘迪特, C·麦卡蒂, D·奇卡娜, H·莫彼茨, H·萨布瑞曼娅, R·斯特拉 申请人:诺瓦提斯公司
作为MEK抑制剂的杂环化合物本发明涉及为MEK激酶活性的特异性抑制剂的化合物。本发明还涉及所述化合物、它们的前体药物或者包含所述化合物或它们的前体药物的药学上可接受的组合物在处置过度增殖性疾病(hyperproliferative disease)如癌症和炎症中的用途。过度增殖性疾病如癌症和炎症吸引着科学工作者提供治疗益处。在此方面，一直努力鉴定和靶向于在使疾病增生中发挥作用的特定机理。已知促分裂原活化蛋白(MAP)激酶级联的过度活化在细胞增殖和分化中起重要作用。当生长因子与其受体酪氨酸激酶结合时，该通路可被活化。这种相互作用促进RAS 与RAF缔合并启动经由MEK(MAP激酶激酶)至ERK的磷酸化级联。已知在过度增殖性疾病中抑制该通路是有益的。因为MEK磷酸化唯一已知的底物是MAP激酶-ERKl和ERK2，所以MEK是有吸引力的治疗靶标。在胰腺、结肠、肺、肾和卵巢原发性肿瘤样本中已经发现了 MEK/ERK的组成性活化。MEK的磷酸化似乎增加其对ERK的亲和性和催化活性以及其对ATP的亲和性。本发明描述了通过调节ATP结合、MEK与ERK缔合(通过竞争性和/或变构性和/或非竞争性机理)来抑制MEK活性的化合物。已经在许多疾病模型中证明了 MEK的活化，从而表明MEK的抑制可能在许多疾病中具有潜在治疗益处，所述疾病如 疼痛在疼痛模型中的功效证明(Evidence of Efficacy in Pain Models) (T.Neurosci. 22 :478,2002 :Acta Pharmacol Sin. 26 :789 2005 :ExpertQpin Ther Targets. 9 :699, 2005 ； MoLPain- 2:2，2006) 中风在中风模型中的功效证明通过抑制MEK对局部缺血性脑损伤具有显著的神经保护作用(Evidence of Efficacy in Stroke Models Significant Neuroprotection against Ischemic Brain Injury by Inhibition of the MEK) (J. Pharmacol.Exp. Ther. 304 :172,2003 ；Brain Res. 996 :55,2004) 糖尿病在糖尿病并发症中的证明(Evidence In Diabetic Complications) (Am. J. Physiol. Renal. 286，F120 2004) 炎症在炎症模型中的功效证明(Evidence of Efficacy in Inflammation Models)(Biochem Biophy. Res. Com. 268 :647,2000)·关节炎在实验性骨关节炎中的功效证明(Evidence of efficacy in experimental osteoarthritis) (Arthritis & (.L Clin. Invest. 116 :163. 2006)在多种研究中已经表明MEK的抑制具有潜在的治疗益处。因此，作为第一个实施方案，本发明提供了式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中X表示-N(H)-。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1表示在2位和4位被取代的苯基。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R1表示4-溴-2-氟苯基或4-碘-2-氟苯基。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中Y表示D，D表示选自-C(0)-、-CO2-^C(O) N (H) 0-、-C (0) N (C1+ 烷基)0-、-C (0) N (H)-或-C (0) N (C1+ 烷基)-的基团。
6.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R2表示-C0H-、-C02H、-C0#t、C0N(H或CH3) OR7a,其中P表示甲基、乙基、环丙基甲基、2-乙烯基氧基乙基、2-羟基乙基或2，3-二羟基丙基、-CON(H或CH3)-R7b,其中R7b表示H、甲基、乙基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、乙酰基氨基甲基、2- 二甲基氨基乙基、环戊基或2-噻唑基，或者R2表示巧i 二唑基氨基。
7.权利要求1-4或6中任意一项的化合物，其中R2表示CONHOR7a,其中R7a表示环丙基甲基或2-羟基乙基。
8.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中-E-表示环烷基、5-元亚杂芳基或5-元亚杂环烷基，其可以是被取代的或未被取代的。
9.权利要求1-4或8中任意一项的化合物，其中E表示环戊基、噻唑或二唑，其可以是被取代的或未被取代的。
10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中R3和R4表示H。
11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其中R5是H、甲基、乙基、氯或氟。
12.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R5是甲基。
13.权利要求1-12中任意一项的化合物，其中Z是0。
14.权利要求1-13中任意一项的化合物，其中m和η均是1，或者m和η中一个是1且另一个是2。
15.式Id的化合物
16.权利要求1-15中任意一项的化合物，其用在治疗中。
17.治疗与MEK抑制相关的疾病、障碍或综合征的方法，所述方法包括给需要其的个体施用权利要求1-15中任意一项的化合物或其前体药物或包含式I化合物或其前体药物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
18.权利要求17所述的治疗方法，其中所述疾病、障碍或综合征在个体中是过度增殖性的，其中所述个体是动物，包括人，所述疾病、障碍或综合征选自癌症和炎症。
19.与实施例一起的基本如本文所述的式I化合物、治疗与MEK抑制相关的疾病、障碍或综合征的方法。
20.药物组合物，其包含权利要求1-15中任意一项的式I化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
21.药物组合物，其包含权利要求1-15中任意一项的式I化合物以及第二种活性剂，和药学上可接受的载体或赋形剂。
22. 一种化合物，其选自7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸乙酯； 7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸； 7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸环丙基-甲氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸二甲基酰胺； 7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸甲氧基酰胺； 7- (4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酰胺； 7- (4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸乙氧基酰胺； 7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸(2-羟基乙基)酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪8-甲酸甲基酰胺； 7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-乙基-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲醛；6-氟-7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺； 7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸； 7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸O-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺； 7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸甲氧基-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢丨嗪_8_甲酸乙氧基-酰胺；2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸乙酯； 2-(4-溴-2-氟-苯基-氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸； 2-(4-溴-2-氟-苯基-氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸-环丙基-甲氧基酰胺；2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酰胺； 2- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪甲酸_ (2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺；2- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸甲氧基酰胺； 2- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸乙氧基酰胺； 7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基乙氧基)酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸(3-羟基-丙基)_酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-甲氧基-乙基)_酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酰基氨基-乙基)_酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸(2-二甲基氨基-乙基)_酰胺；6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环戊基酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙基酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺；7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸；7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基_酰胺；7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸乙酯； 7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)_酰胺；7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺； 7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺； 7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸O，3- 二羟基-丙氧基)_酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸； 7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸甲氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺； 7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3- 二羟基-丙氧基)_酰胺；6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸； 6-氯-7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；6-氯-7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺；6-氯-7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺； 6-氯-7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸0，3- 二羟基-丙氧基)_酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸噻唑-2-基酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-羟基-丙基)_酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸二甲基酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-乙基)-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸O-乙酰基氨基-乙基)_酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸(吡啶-2-基甲基)_酰胺；6-氟-7- (2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸; 6-氟-7- (2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；6-氟-7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-[5-(2-羟基-乙基氨基)-[1，3，4]气f二唑-2-基]-2，3-二氢-IH-吲嗪-5-酮；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸甲氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸； 7- (4-溴-2-甲基-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；、7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸； 7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸环丙基甲氧基-酰胺；6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-8- (3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷羰基)-2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮盐酸盐；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8- (3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮；6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-8- (3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷羰基)-2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮；环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；N-[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-N， N-二甲基-氨基-磺酰胺；、2，3- 二羟基-丙烷-氨基-磺酸-[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代_1， 2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺;、1-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基氨磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；、2-羟基甲基-吡咯烷-1-磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3， 5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(1-羟基-丁-3-烯基)_2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(1-羟基-烯丙基)-2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮； 7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-(2，3- 二羟基-丙酰基)-6-氟-2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8- (2-羟基-乙酰基)-2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮； 7- (2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯； 7- (2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲酸; 7- (2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；7- (2-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪_8_甲醛肟； 7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-8- (3-羟基-3-吡啶-2-基-氮杂环丁烷羰基)_2， 3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-8- (3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)_2，3- 二氢-IH-吲嗪-5-酮；3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-甲磺酰基-1，6，7，8-四氢-3H-1,3,5a-三氮杂-不对称-弓丨达省-2，5-二酮；环丙烷磺酸[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；N-[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]_4_氟-苯磺酰胺；[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-氨基甲酸叔-丁基酯；环己烷磺酸[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；N-[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺；N-[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-N，N- 二甲基氨基磺酰胺；5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2- 二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3- 二氧杂_7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2- 二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2- 二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2- 二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸 (2-羟基-乙氧基)-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2- 二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丁基甲氧基-酰胺；7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2- 二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸 (3-羟基-2-甲基-丙氧基)-酰胺；1-(2,3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代_1， 2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺;1- (2，3- 二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1,2, 3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；1- (2，3- 二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[7- (4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1， 2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺;6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸0，3- 二羟基-丙氧基)_酰胺；7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基酰胺；7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丁基甲氧基-酰胺；1- (2，3- 二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；和环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺，或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物和其药学上可接受的盐。这些化合物能作为潜在的MEK抑制剂用于治疗过度增殖性疾病，如癌症和炎症。本发明还披露了其制备方法。
文档编号A61K31/4353GK102458580SQ200980159860
公开日2012年5月16日 申请日期2009年4月21日 优先权日2009年4月21日
发明者C·潘迪特, C·麦卡蒂, D·奇卡娜, H·莫彼茨, H·萨布瑞曼娅, R·斯特拉 申请人:诺瓦提斯公司
最新回复(0)