眼科用组合物的制作方法
专利名称：眼科用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有高浓度维生素A的眼科用组合物。
背景技术：
维生素A作为对角膜 结膜或皮肤粘膜的角化症等的预防或治疗有效的成分而受到瞩目。另一方面，作为脂溶性维生素的维生素A对空气、光、热、酸、金属离子等非常敏感，尤其在水溶液中极其不稳定，因此难以稳定地混合到滴眼剂等的眼科用组合物中。
作为如此不稳定的维生素A的稳定化技术，以往提出的有聚乙烯硬化蓖麻油等的非离子表面活性剂(例如，日本专利特开平5-331056号公报参阅专利文献I)、用作为疏水性抗氧化剂的维生素E类稳定化的方法(例如日本专利特开平6-247853号公报参阅专利文献2)以及从容器·包装方面的稳定化技术(参阅例如日本专利特开平6-40907号公报专利文献3，特开2003-113078号公报专利文献4)、通过高能量乳化制造的稳定化技术(参阅例如日本专利特开2002-332225号公报专利文献5)。然而，以往的技术在高浓度系(50，000单位以上)时不能充分满足药品所需要的水平的稳定性。由于以上情况，希望进一步提高在混合了高浓度维生素A的眼科用组合物中的维生素A的稳定化的技术。已知技术文献专利文献专利文献I :日本专利特开平5-331056号公报专利文献2 日本专利特开平6-247853号公报专利文献3 日本专利特开平6-40907号公报专利文献4 :日本专利特开2003-113078号公报专利文献5 :日本专利特开2002-332225号公报
发明内容
本发明是鉴于上述情况而成的，目的在于提供维生素A被稳定化的、高浓度混合有维生素A的眼科用组合物以及维生素A的稳定化方法。本发明人为达到上述目的专心研究结果，认识到通过在含有50，000单位/IOOmL以上的维生素A的眼科用组合物中混合O. 4ff/V%以上的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和氨基丁三醇，从而可以显著提高维生素A的稳定性，完成本发明。因此，本发明提供下述眼科用组合物以及维生素A的稳定化方法。[I], 一种眼科用组合物，含有50，000单位/IOOmL以上的(A)维生素A、0. 4ff/V%以上的(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。[2], [I]记载的眼科用组合物，⑷成分的含量为100，000单位/IOOmL以上。[3], [I]记载的眼科用组合物，⑷成分的含量为200，000单位/IOOmL以上。[4], [I]记载的眼科用组合物，⑷成分的含量为300，000单位/IOOmL以上。[5]. [I] [4]的任意一项记载的眼科用组合物,进一步含有(D)抗氧化剂。
[6], [5]记载的眼科用组合物，(D)成分为维生素E以及/或者二丁基羟基甲苯。[7], [I] [6]的任意一项记载的眼科用组合物，(A)成分是棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯或者视黄酸。[8], [I] [7]的任意一项记载的眼科用组合物，以(B) (C)表示的⑶成分和(C)成分的质量比为I : 30 30 : I。[9]·, 一种维生素A的稳定化方法，其特征在于，在含有50，000单位/IOOmL以上的维生素A的眼科用组合物中混合O. 4W/V%以上的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。按照本发明，即使混合高浓度的维生素A，也可以提供维生素A被稳定化的、含有维生素A的眼科用组合物以及维生素A的稳定化方法。
具体实施例方式以下，详细说明本发明。本发明的眼科用组合物含有50，000单位/IOOmL以上的
(A)维生素A、0.4W/V%以上的(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。再者，本发明的其他课题是提供具有改善干眼效果的眼科用组合物，本发明的其他效果是改善干眼效果O⑷维生素A作为维生素A，除了维生素A本身之外，还举例有维生素A油等的含有维生素A的混合物、维生素A脂肪酸酯等的维生素A衍生物等。具体地，举例有棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯、视黄醇、视黄酸、类维生素A等。其中优选棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯、视黄酸。棕榈酸视黄醇酯，市售的通常有100万 180万国际单位(以下略记为单位或者I. U.)的，具体地举例有π 二 ·匕夕S>株式会社制“棕榈酸视黄醇酯”(170万I. U. /g)等。(A)成分可以单独使用I种或者适当组合2种以上使用，其含量相对于眼科用组合物总量为50，000单位/100mL。维生素A有角膜 结膜损伤治疗效果、改善干眼、眼疲劳 视力模糊的改善效果，通过使之为50，000单位/IOOmL以上，可以显著发挥这些效果。从这些效果考虑，(A)成分的量优选100，000单位/IOOmL以上，更优选200，000单位/IOOmL以上，更优选300，000单位/IOOmL以上。从稳定性来看，上限优选500，000单位/IOOmL以下。若用W(质量)/V(体积(g/100mL)表示上述量，虽也因所混合的维生素A的单位而不同，但优选O. 03 O. 3ff/V%0(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇在本发明，通过使用(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，即使是含有50，000单位/IOOmL的维生素A的眼科用组合物，也可以保持其稳定性，同时对眼睛的刺激性也少，角膜损伤治疗以及干眼治疗效果提高。这些效果在例如滴眼剂中常使用的山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等的表面活性剂中并不充分。聚氧乙烯聚氧丙烯二醇并不特别限定，可以使用药品添加物规格(药添规)所记载的物质。环氧乙烷的平均聚合度优选4 200，更优选20 200，环氧丙烷的平均聚合度优选5 100，更优选20 70，可以是嵌段共聚物也可以是无规聚合物。具体地，举例有聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70) 二醇Lutrol F127 (BASF制)、二二 >一7'70DP-950B(日油(株)制)等、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40) 二醇(7° > 口二”夕F-87)、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30) 二醇(7。> π 二、>夕F-68、别名*。α夕寸一188) 口 7 > #188Ρ(日油(株))等、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67) 二醇(:/> 口二夕Ρ123、别名α夕寸一 403)、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39) 二醇(/ > α 二、>夕Ρ85) 7°口 7 > #235Ρ(日油(株))等、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20) 二醇(/> 口二 々L-44)、f卜口二 々等。其中优选聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70) 二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39) 二醇。(B)成分可以单独使用I种或者适当组合2种以上使用，其含量相对于眼科用组合物总量为O. 4ff/V%以上，优选O. 4 5W/V%，更优选O. 5 3W/V%，进一步优选O. 6 2W/V%,尤其优选I 2W/V%。若不足O. 4ff/V%,则维生素A的可溶性会变难，从维生素A的保存稳定性考虑，优选5W/V%以下.
从维生素A保存稳定化考虑，以[(A)维生素A单位/IOOmL]/[(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇g/100mL]表示的(A)成分和(B)成分之比优选10，000 150，000,更优选15，000 100，000，进一步优选 25，000 50，000。(C)氨基丁三醇从提高维生素A的保存稳定性考虑，本发明的眼科用组合物中优选混合氨基丁三醇。氨基丁三醇具有提高维生素A的保存稳定性的效果是本发明人的新认知。这个机理尚不清楚，认为是如下。聚氧乙烯聚氧丙烯二醇是具有聚氧乙烯(EO)链和聚氧丙烯(PO)链的非离子性表面活性剂。其外侧为EO链、内侧为PO链，包住维生素A，形成胶束。若有氨基丁三醇共存，则氨基丁三醇中存在的-NH2基与EO链的醚键直接键合，因此使胶束结构得以坚固。进一步，氨基丁三醇通过与胶束外面的链EO键合，加固胶束结构，使自由度降低，结果使胶束内部的PO链的分子运动性降低。由以上情况，认为氨基丁三醇对由维生素A和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇形成的胶束的稳定化有贡献，结果对维生素A的保存稳定也有帮助。(C)氨基丁三醇的含量优选相对于眼科用组合物总量为O. 01 5W/V%，更优选O. 05 5W/V%，进一步优选O. I 3W/V%，尤其优选O. 5 2W/V%。若不足O. 01ff/V%,则维生素A的保存稳定化效果可能不充分，若超过5W/V%，则可能会感到眼刺激。又，从维生素A保存稳定化考虑，以(B) (C)表示的(B)成分和(C)成分之间的质量比优选I : 30 30 1，更优选I : 20 20 1，更优选I : 10 10 : 1，进一步优选I : 10 3 : I。(D)抗氧化剂从提高维生素A的保存稳定性考虑，本发明的眼科用组合物中优选混合抗氧化齐U。作为抗氧化剂，举例有d-α-生育酚、d-β-生育酚、d-Y-生育酚、d-δ-生育酚、dl-a -生育酚、醋酸d- a -生育酚、醋酸dl- a -生育酚、醋酸dl_ β -生育酚、醋酸dl_ Y -生育酚、醋酸dl- δ -生育酚、烟酸dl- a -生育酚等的维生素E类、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲酰等的脂溶性抗氧化剂、维生素C、氢醌、半胱氨酸、谷胱甘肽等的水溶性抗氧化剂等。其中，优选维生素E等的脂溶性抗氧化剂，更优选醋酸d- a -生育酚、二丁基羟基甲苯，进一步优选醋酸d-a-生育酚。又，还优选并用维生素E以及二丁基羟基甲苯。抗氧化剂可以单独使用I种或者适当组合2种以上使用，其含量优选相对于眼科用组合物总量为O. 005 5W/V%，在该范围可以再提高维生素A的保存稳定性，更优选O. 005 1W/V%，进一步优选 O. 005 O. 2ff/V%。
在本发明的眼科用组合物中，除了所述成分之外，还可以在不损害本发明的效果的范围混合其他的眼科用组合物中使用的各种成分。作为这些成分，举例有多元醇、(B)成分之外的表面活性剂、缓冲剂、粘稠剂、糖类、PH调整剂、防腐剂、等渗剂、稳定化、清凉化剂、药物、水等。这些可以各自单独使用I种或者适当组合2种以上使用，可以适量混合这些物质。作为多元醇，举例有甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等。多元醇的含量优选相对于眼科用组合物总量为O. 01 5W/V%，更优选O. 05 3W/V%。可以并用(B)成分之外的表面活性剂，举例有聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨酸酯80)等。通过并用，稳定性提高。这些含量优选相对于眼科用组合物总量为O. 0001 5W/V%，更优选O. 005 3W/V%。再者，从角膜 结膜损伤治疗效果、干眼治疗考虑，这些表面活性剂的量以少为佳，优选O. 5ff/V%以下。作为缓冲剂，例如硼酸或者其盐(硼砂等)、柠檬酸或者其盐(柠檬酸钠等)、磷酸 或者其盐(磷酸氢二钠等)、酒石酸或者其盐(酒石酸钠等)、葡萄糖酸或者其盐(葡萄糖酸钠等)、醋酸或者其盐(醋酸钠等)，其中，并用硼酸、硼砂时，得到特别高的防腐效果，因而优选。缓冲剂的含量优选相对于眼科用组合物总量为O. 001 10W/V%，更优选O. 001 5ff/V%。又，通过混合硼酸、柠檬酸，可以使维生素A更稳定化。作为粘稠剂，例如举例有聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、透明质酸钠、软骨素硫酸钠、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物等。通过混合这些，滞留性提高，角膜·结膜损伤治疗更提高。相对于眼科用组合物总量，粘稠化剂的含量例如为O. 001 10ff/V%,优选O. 001 5ff/V%,更优选O. 01 3ff/V%。作为糖类举例有葡萄糖、环糊精、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇等。再者，这些糖类可以是D体、L体或者DL体的任一个。相对于眼科用组合物总量，糖类的含量例如为O. 001 10ff/V%,优选 O. 005 5ff/V%,更优选 O. 01 3ff/V%。作为pH调整剂，优选使用无机酸或者无机碱剂。例如，作为无机酸举例有(稀)盐酸。作为无机碱剂，举例有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸水钠等。其中，优选盐酸、氢氧化钠。本发明的眼科用组合物的pH(20°C )优选4. O 9. 0，更优选5. O 8. 0，进一步优选6. O 8. O。再者，在本发明，pH的测定是20°C下使用pH渗透压计(H0SM-1，东亚于''
-(株))进行的。相对于眼科用组合物总量，pH调整剂的含量例如为O. 00001 10ff/V%,优选 O. 0001 5ff/V%,更优选 O. 001 3ff/V%。作为防腐剂，举例有例如苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸或者其盐、对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、葡萄糖酸氯己定、乙基汞硫代水杨酸钠、苯乙醇、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸、聚己双胍盐酸盐、泊利氯铵等。相对于眼科用组合物总量，防腐剂的含量例如为O. 00001 5W/V%，优选O. 0001 3W/V%，更优选 O. 001 2W/V%。再者，在本发明，从角膜·结膜损伤治疗效果以及改善干眼考虑，优选使选自苯扎氯铵、苄索氯铵的阳离子性表面活性剂(一部分为阳离子性防腐剂)、对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)以及氯丁醇的疏水性防腐剂的含量为O. 004ff/V%以下，更优选O. 003ff/V%以下，更优选不含这些物质。这些阻碍角膜·结膜损伤治疗效果的机理并不清楚，认为如下所述。(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇在其外侧为EO链、在内侧为PO链、包住维生素A而形成胶束。该胶束吸附到角膜表面，而维生素A则被吸收到角膜内部。阳离子性表面活性剂通过表面活性能改变胶束表面的状态、且疏水性防腐剂通过疏水性高，改变胶束表面的状态，因此维生素A吸附到角膜受到阻碍，结果阻碍了角膜·结膜损伤治疗效果以及干眼改善。另一方面，山梨酸或者其盐等的亲水性高者由于不给胶束表面的状态带来影响，因此不会阻碍维生素A的吸收促进效果。再者，上述成分为防腐剂的一部分，未混合防腐剂时的防腐力，若从乙二胺四乙酸钠、硼酸以及氨基丁三醇选择I种以上、适宜的是选择2以上组合混合就好。又，容器为单位剂量容器、附加过滤器的容器时，也可以不混合防腐剂。作为等渗剂，举例有例如氯化钠、氯化钾等。相对于眼科用组合物总量，等渗剂的含量例如为O. 001 5ff/V%,优选O. 01 3ff/V%,更优选O. I 2ff/V%。作为稳定化剂，举例有例如乙二胺四乙酸钠、环糊精、亚硫酸盐、二丁基羟基甲苯等。再者，在本发明中，若混合稳定化剂，则进一步提高维生素A的稳定性。相对于眼科用 组合物总量，稳定化剂的含量例如为O. 001 5W/V%，优选O. 01 3W/V%，更优选O. I 2W/V%。作为清凉化剂，举例有例如薄荷醇、樟脑液、莰醇、香叶醇、芳樟醇、桉油醇等。相对于眼科用组合物总量的清凉化剂的含量，作为化合物的总量，优选O. 0001 5W/V，更优选O. 001 2ff/V%,进一步优选 O. 005 lff/V%,尤其优选 O. 007 O. 8ff/V%。作为药物(药物学上有效成分)，可以适当混合例如充血除去剂(例如盐酸萘甲咪唑、盐酸四氢唑林、盐酸苯福林、肾上腺素、盐酸麻黄素、dl-盐酸甲基麻黄素、硝酸四氢唑林、硝酸萘甲咪唑等)、消炎·收敛剂(例如甲基硫酸新斯的明、ε-氨基己酸、尿囊素、盐酸小檗碱、硫酸锌、乳酸锌、盐酸溶菌酶、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草次酸、水杨酸甲酯、氨甲环酸、奥磺酸钠等)、抗组胺剂(例如盐酸异丙海汀、盐酸苯海拉明、苯海拉明、盐酸氮异丙嗪、马来酸氯苯那敏等)、水溶性维生素(活性型维生素Β2、维生素Β6、维生素Β12等)、氨基酸(例如L-天冬氨酸钾、L-天冬氨酸镁、牛磺酸、硫酸钠软骨素等)、磺胺剂、杀菌剂(例如硫、异丙基甲基苯酚、桧木醇等)、抗过敏剂(色甘酸、富马酸酮替芬、肉桂氨茴酸等)、局部麻醉剂(例如利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸地布卡因等)、散瞳剂(盐酸环喷托酯、托品酰胺等)、白内障治疗剂(哌利诺星、谷胱甘肽等)。这些成分的含量根据制药种类、药物的种类等而适当选择，各种成分的含量在该技术领域是已知的。例如，可以从相对于眼科用组合物总量为O. 0001 30W/V%、优选O. 001 10W/V%的范围适当选择。更具体地,相对于眼科组合物总量的各个成分的含量如下所述。如果是充血除去剂，例如为O. 0001 O. 5ff/V%,优选O. 0005 O. 3ff/V%,更优选O. 001 O. 1W/V%。如果是消炎·收敛剂，例如是O. 0001 10W/V%，则优选O. 0001 姉％。如果是抗组胺剂，例如是O. 0001 10W/V%，则优选O. 001 5W/V%。如果是水溶性维生素，例如是O. 0001 1W/V%，则优选O. 0001 O. 5ff/V%。如果是氨基酸，例如是O. 0001 10W/V%，则优选O. 001 3W/V%。如果是磺胺剂、杀菌剂，例如是O. 00001 10W/V%，则优选O. 0001 10W/V%。如果是抗过敏剂，例如是O. 0001 10W/V%，则优选O. 001 5W/V%。
如果是局部麻醉、散瞳齐[J、白内障治疗剂，例如是O. 001 1W/V%，则优选O. 005
IWA。本发明的眼科用组合物可以直接配制成液剂，也可以配制成悬浊剂、凝胶剂等。作为使用方式，具体地有滴眼剂(例如一般用滴眼剂、隐形眼镜用滴眼剂等)、洗眼剂(一般用洗眼剂、除去隐形眼镜后使用的洗眼剂等)、隐形眼镜佩戴液、隐形眼镜卸取液等。本发明的眼科用组合物是液状，当其为滴眼剂时，粘度优选I IOOmPa · S，更优选I 50mPa · s,进一步优选I 30mPa · S。再者,粘度测定在2(TC下使用E型粘度计(VISC0NICELD-R，东京计器(株))进行。本发明的眼科用组合物对其配制方法不特别限制，例如将维生素A通过聚氧乙烯聚氧丙烯二醇溶于灭菌纯水中，接着可以添加氨基丁三醇和各个混合成分、调整pH而得至IJ。之后，可以在适当的容器、例如聚对苯二甲酸乙二酯制的容器等中进行无菌填充。
根据本发明，即使混合了维生素A50，000单位/IOOmL以上，通过混合聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、氨基丁三醇，也可以谋求维生素A的稳定化。本发明的维生素A的稳定化方法是在含有50，000单位/IOOmL的维生素A的眼科用组合物中混合聚氧乙烯聚氧丙烯二醇O. 4W/V%以上和(C)氨基丁三醇的维生素A的稳定化方法，适宜的成分、含量等与上述眼科用组合物相同。又，本发明可以提供所述维生素A的稳定化剂，其用于混合含有50，000单位/IOOmL以上的维生素A的眼科用组合物中，由聚氧乙烯聚氧丙烯二醇以及氨基丁三醇构成。此时，在含有50，000单位/IOOmL以上的维生素A的眼科用组合物中以O. 4W/V%以上的量混合聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。又，本发明适宜作为通过混合高浓度的维生素A进一步发挥效果的角膜损伤治疗用眼科用组合物或干眼治疗剂。再者，干眼是指因泪液的质的或者量的异常，眼球表面上的角膜结膜受到阻碍的状态。泪液由油层、水层以及粘蛋白层三层构成，通过该三层结构的质的量的平衡受破坏，泪液变得不稳定，在角膜产生障碍，引起干眼。在干眼治疗方面，重要的是使这泪液的油层、水层、粘蛋白层三层结构恢复以及治疗角膜障碍。又，由于隐形眼镜使用者容易成为干眼，因此本发明的眼科用组合物适宜做成隐形眼镜用滴眼剂、卸取隐形眼镜后使用的洗眼剂、隐形眼镜佩戴液、隐形眼镜取卸液等。作为干眼治疗剂使用时，通过I次滴30 60 μ L、I日滴3 6次，可以发挥其効果。实施例以下，显示实施例以及比较例具体地说明本发明，但本发明并不被限制于下述实施例。再者，表中的量为，其他为成分的纯量。[实施例I 28、比较例I 5]如下得到表I 7显示的组成的眼科用组合物(滴眼剂)在85°C下预溶解维生素A、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、根据需要加入的抗氧化剂，将该预溶解物溶于加入加温至85°C的灭菌纯水中，冷却后加入氨基丁三醇等的水溶性混合成分，将pH(20°C )调整为7. 0，从而得到眼科用组合物。将得到的眼科用组合物15mL填充于15mL用滴眼容器(聚邻苯二甲酸乙二醇酯制)中。实施例的眼科用组合物具有充分的防腐力。<棕榈酸视黄醇酯残留率(％ )>对眼科用组合物中的棕榈酸视黄醇酯含量，在刚制造后以及40t>75% RH下保存6个月后(过苛刻试验)测定。测定使用高效液相色谱法进行测定。根据下述公式，从得到的棕榈酸视黄醇酯含量算出棕榈酸视黄醇酯残留率)。棕榈酸视黄醇酯残留率)=保存后的棕榈酸视黄醇酯含量/刚制造后的棕榈酸视黄醇酯含量X100[表 I]
权利要求
1.一种眼科用组合物，含有50,000单位/IOOmL以上的(A)维生素A、0. 4W/V%以上的(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。
2.如权利要求I记载的眼科用组合物，(A)成分的含量为100，000单位/IOOmL以上。
3 如权利要求I记载的眼科用组合物，(A)成分的含量为200，000单位/IOOmL以上。
4.如权利要求I记载的眼科用组合物，(A)成分的含量为300，000单位/IOOmL以上。
5.如权利要求I 4的任意一项记载的眼科用组合物，进一步含有(D)抗氧化剂。
6.如权利要求5记载的眼科用组合物，(D)成分为维生素E以及/或者二丁基羟基甲苯。
7.如权利要求I 6的任意一项记载的眼科用组合物，(A)成分是棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯或者视黄酸。
8.如权利要求I 7的任意一项记载的眼科用组合物，以(B) (C)表示的(B)成分和(C)成分的质量比为I : 30 30 : I。
9.维生素A的稳定化方法，其特征在于，在含有50，000单位/IOOmL以上的维生素A的眼科用组合物中混合0.4W/V%以上的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。
全文摘要
一种眼科用组合物，含有50,000单位/100mL以上的(A)维生素A、0.4W/V％以上的(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。
文档编号A61K47/10GK102802619SQ20098016015
公开日2012年11月28日 申请日期2009年6月25日 优先权日2009年6月25日
发明者田渊照人, 井上智惠子, 服部学, 三宅深雪, 福冈叶月 申请人:狮王株式会社
技术领域：
本发明涉及含有高浓度维生素A的眼科用组合物。
背景技术：
维生素A作为对角膜 结膜或皮肤粘膜的角化症等的预防或治疗有效的成分而受到瞩目。另一方面，作为脂溶性维生素的维生素A对空气、光、热、酸、金属离子等非常敏感，尤其在水溶液中极其不稳定，因此难以稳定地混合到滴眼剂等的眼科用组合物中。
作为如此不稳定的维生素A的稳定化技术，以往提出的有聚乙烯硬化蓖麻油等的非离子表面活性剂(例如，日本专利特开平5-331056号公报参阅专利文献I)、用作为疏水性抗氧化剂的维生素E类稳定化的方法(例如日本专利特开平6-247853号公报参阅专利文献2)以及从容器·包装方面的稳定化技术(参阅例如日本专利特开平6-40907号公报专利文献3，特开2003-113078号公报专利文献4)、通过高能量乳化制造的稳定化技术(参阅例如日本专利特开2002-332225号公报专利文献5)。然而，以往的技术在高浓度系(50，000单位以上)时不能充分满足药品所需要的水平的稳定性。由于以上情况，希望进一步提高在混合了高浓度维生素A的眼科用组合物中的维生素A的稳定化的技术。已知技术文献专利文献专利文献I :日本专利特开平5-331056号公报专利文献2 日本专利特开平6-247853号公报专利文献3 日本专利特开平6-40907号公报专利文献4 :日本专利特开2003-113078号公报专利文献5 :日本专利特开2002-332225号公报
发明内容
本发明是鉴于上述情况而成的，目的在于提供维生素A被稳定化的、高浓度混合有维生素A的眼科用组合物以及维生素A的稳定化方法。本发明人为达到上述目的专心研究结果，认识到通过在含有50，000单位/IOOmL以上的维生素A的眼科用组合物中混合O. 4ff/V%以上的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和氨基丁三醇，从而可以显著提高维生素A的稳定性，完成本发明。因此，本发明提供下述眼科用组合物以及维生素A的稳定化方法。[I], 一种眼科用组合物，含有50，000单位/IOOmL以上的(A)维生素A、0. 4ff/V%以上的(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。[2], [I]记载的眼科用组合物，⑷成分的含量为100，000单位/IOOmL以上。[3], [I]记载的眼科用组合物，⑷成分的含量为200，000单位/IOOmL以上。[4], [I]记载的眼科用组合物，⑷成分的含量为300，000单位/IOOmL以上。[5]. [I] [4]的任意一项记载的眼科用组合物,进一步含有(D)抗氧化剂。
[6], [5]记载的眼科用组合物，(D)成分为维生素E以及/或者二丁基羟基甲苯。[7], [I] [6]的任意一项记载的眼科用组合物，(A)成分是棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯或者视黄酸。[8], [I] [7]的任意一项记载的眼科用组合物，以(B) (C)表示的⑶成分和(C)成分的质量比为I : 30 30 : I。[9]·, 一种维生素A的稳定化方法，其特征在于，在含有50，000单位/IOOmL以上的维生素A的眼科用组合物中混合O. 4W/V%以上的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。按照本发明，即使混合高浓度的维生素A，也可以提供维生素A被稳定化的、含有维生素A的眼科用组合物以及维生素A的稳定化方法。
具体实施例方式以下，详细说明本发明。本发明的眼科用组合物含有50，000单位/IOOmL以上的
(A)维生素A、0.4W/V%以上的(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。再者，本发明的其他课题是提供具有改善干眼效果的眼科用组合物，本发明的其他效果是改善干眼效果O⑷维生素A作为维生素A，除了维生素A本身之外，还举例有维生素A油等的含有维生素A的混合物、维生素A脂肪酸酯等的维生素A衍生物等。具体地，举例有棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯、视黄醇、视黄酸、类维生素A等。其中优选棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯、视黄酸。棕榈酸视黄醇酯，市售的通常有100万 180万国际单位(以下略记为单位或者I. U.)的，具体地举例有π 二 ·匕夕S>株式会社制“棕榈酸视黄醇酯”(170万I. U. /g)等。(A)成分可以单独使用I种或者适当组合2种以上使用，其含量相对于眼科用组合物总量为50，000单位/100mL。维生素A有角膜 结膜损伤治疗效果、改善干眼、眼疲劳 视力模糊的改善效果，通过使之为50，000单位/IOOmL以上，可以显著发挥这些效果。从这些效果考虑，(A)成分的量优选100，000单位/IOOmL以上，更优选200，000单位/IOOmL以上，更优选300，000单位/IOOmL以上。从稳定性来看，上限优选500，000单位/IOOmL以下。若用W(质量)/V(体积(g/100mL)表示上述量，虽也因所混合的维生素A的单位而不同，但优选O. 03 O. 3ff/V%0(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇在本发明，通过使用(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，即使是含有50，000单位/IOOmL的维生素A的眼科用组合物，也可以保持其稳定性，同时对眼睛的刺激性也少，角膜损伤治疗以及干眼治疗效果提高。这些效果在例如滴眼剂中常使用的山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等的表面活性剂中并不充分。聚氧乙烯聚氧丙烯二醇并不特别限定，可以使用药品添加物规格(药添规)所记载的物质。环氧乙烷的平均聚合度优选4 200，更优选20 200，环氧丙烷的平均聚合度优选5 100，更优选20 70，可以是嵌段共聚物也可以是无规聚合物。具体地，举例有聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70) 二醇Lutrol F127 (BASF制)、二二 >一7'70DP-950B(日油(株)制)等、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40) 二醇(7° > 口二”夕F-87)、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30) 二醇(7。> π 二、>夕F-68、别名*。α夕寸一188) 口 7 > #188Ρ(日油(株))等、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67) 二醇(:/> 口二夕Ρ123、别名α夕寸一 403)、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39) 二醇(/ > α 二、>夕Ρ85) 7°口 7 > #235Ρ(日油(株))等、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20) 二醇(/> 口二 々L-44)、f卜口二 々等。其中优选聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70) 二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39) 二醇。(B)成分可以单独使用I种或者适当组合2种以上使用，其含量相对于眼科用组合物总量为O. 4ff/V%以上，优选O. 4 5W/V%，更优选O. 5 3W/V%，进一步优选O. 6 2W/V%,尤其优选I 2W/V%。若不足O. 4ff/V%,则维生素A的可溶性会变难，从维生素A的保存稳定性考虑，优选5W/V%以下.
从维生素A保存稳定化考虑，以[(A)维生素A单位/IOOmL]/[(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇g/100mL]表示的(A)成分和(B)成分之比优选10，000 150，000,更优选15，000 100，000，进一步优选 25，000 50，000。(C)氨基丁三醇从提高维生素A的保存稳定性考虑，本发明的眼科用组合物中优选混合氨基丁三醇。氨基丁三醇具有提高维生素A的保存稳定性的效果是本发明人的新认知。这个机理尚不清楚，认为是如下。聚氧乙烯聚氧丙烯二醇是具有聚氧乙烯(EO)链和聚氧丙烯(PO)链的非离子性表面活性剂。其外侧为EO链、内侧为PO链，包住维生素A，形成胶束。若有氨基丁三醇共存，则氨基丁三醇中存在的-NH2基与EO链的醚键直接键合，因此使胶束结构得以坚固。进一步，氨基丁三醇通过与胶束外面的链EO键合，加固胶束结构，使自由度降低，结果使胶束内部的PO链的分子运动性降低。由以上情况，认为氨基丁三醇对由维生素A和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇形成的胶束的稳定化有贡献，结果对维生素A的保存稳定也有帮助。(C)氨基丁三醇的含量优选相对于眼科用组合物总量为O. 01 5W/V%，更优选O. 05 5W/V%，进一步优选O. I 3W/V%，尤其优选O. 5 2W/V%。若不足O. 01ff/V%,则维生素A的保存稳定化效果可能不充分，若超过5W/V%，则可能会感到眼刺激。又，从维生素A保存稳定化考虑，以(B) (C)表示的(B)成分和(C)成分之间的质量比优选I : 30 30 1，更优选I : 20 20 1，更优选I : 10 10 : 1，进一步优选I : 10 3 : I。(D)抗氧化剂从提高维生素A的保存稳定性考虑，本发明的眼科用组合物中优选混合抗氧化齐U。作为抗氧化剂，举例有d-α-生育酚、d-β-生育酚、d-Y-生育酚、d-δ-生育酚、dl-a -生育酚、醋酸d- a -生育酚、醋酸dl- a -生育酚、醋酸dl_ β -生育酚、醋酸dl_ Y -生育酚、醋酸dl- δ -生育酚、烟酸dl- a -生育酚等的维生素E类、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲酰等的脂溶性抗氧化剂、维生素C、氢醌、半胱氨酸、谷胱甘肽等的水溶性抗氧化剂等。其中，优选维生素E等的脂溶性抗氧化剂，更优选醋酸d- a -生育酚、二丁基羟基甲苯，进一步优选醋酸d-a-生育酚。又，还优选并用维生素E以及二丁基羟基甲苯。抗氧化剂可以单独使用I种或者适当组合2种以上使用，其含量优选相对于眼科用组合物总量为O. 005 5W/V%，在该范围可以再提高维生素A的保存稳定性，更优选O. 005 1W/V%，进一步优选 O. 005 O. 2ff/V%。
在本发明的眼科用组合物中，除了所述成分之外，还可以在不损害本发明的效果的范围混合其他的眼科用组合物中使用的各种成分。作为这些成分，举例有多元醇、(B)成分之外的表面活性剂、缓冲剂、粘稠剂、糖类、PH调整剂、防腐剂、等渗剂、稳定化、清凉化剂、药物、水等。这些可以各自单独使用I种或者适当组合2种以上使用，可以适量混合这些物质。作为多元醇，举例有甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等。多元醇的含量优选相对于眼科用组合物总量为O. 01 5W/V%，更优选O. 05 3W/V%。可以并用(B)成分之外的表面活性剂，举例有聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨酸酯80)等。通过并用，稳定性提高。这些含量优选相对于眼科用组合物总量为O. 0001 5W/V%，更优选O. 005 3W/V%。再者，从角膜 结膜损伤治疗效果、干眼治疗考虑，这些表面活性剂的量以少为佳，优选O. 5ff/V%以下。作为缓冲剂，例如硼酸或者其盐(硼砂等)、柠檬酸或者其盐(柠檬酸钠等)、磷酸 或者其盐(磷酸氢二钠等)、酒石酸或者其盐(酒石酸钠等)、葡萄糖酸或者其盐(葡萄糖酸钠等)、醋酸或者其盐(醋酸钠等)，其中，并用硼酸、硼砂时，得到特别高的防腐效果，因而优选。缓冲剂的含量优选相对于眼科用组合物总量为O. 001 10W/V%，更优选O. 001 5ff/V%。又，通过混合硼酸、柠檬酸，可以使维生素A更稳定化。作为粘稠剂，例如举例有聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、透明质酸钠、软骨素硫酸钠、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物等。通过混合这些，滞留性提高，角膜·结膜损伤治疗更提高。相对于眼科用组合物总量，粘稠化剂的含量例如为O. 001 10ff/V%,优选O. 001 5ff/V%,更优选O. 01 3ff/V%。作为糖类举例有葡萄糖、环糊精、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇等。再者，这些糖类可以是D体、L体或者DL体的任一个。相对于眼科用组合物总量，糖类的含量例如为O. 001 10ff/V%,优选 O. 005 5ff/V%,更优选 O. 01 3ff/V%。作为pH调整剂，优选使用无机酸或者无机碱剂。例如，作为无机酸举例有(稀)盐酸。作为无机碱剂，举例有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸水钠等。其中，优选盐酸、氢氧化钠。本发明的眼科用组合物的pH(20°C )优选4. O 9. 0，更优选5. O 8. 0，进一步优选6. O 8. O。再者，在本发明，pH的测定是20°C下使用pH渗透压计(H0SM-1，东亚于''
-(株))进行的。相对于眼科用组合物总量，pH调整剂的含量例如为O. 00001 10ff/V%,优选 O. 0001 5ff/V%,更优选 O. 001 3ff/V%。作为防腐剂，举例有例如苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸或者其盐、对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、葡萄糖酸氯己定、乙基汞硫代水杨酸钠、苯乙醇、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸、聚己双胍盐酸盐、泊利氯铵等。相对于眼科用组合物总量，防腐剂的含量例如为O. 00001 5W/V%，优选O. 0001 3W/V%，更优选 O. 001 2W/V%。再者，在本发明，从角膜·结膜损伤治疗效果以及改善干眼考虑，优选使选自苯扎氯铵、苄索氯铵的阳离子性表面活性剂(一部分为阳离子性防腐剂)、对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)以及氯丁醇的疏水性防腐剂的含量为O. 004ff/V%以下，更优选O. 003ff/V%以下，更优选不含这些物质。这些阻碍角膜·结膜损伤治疗效果的机理并不清楚，认为如下所述。(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇在其外侧为EO链、在内侧为PO链、包住维生素A而形成胶束。该胶束吸附到角膜表面，而维生素A则被吸收到角膜内部。阳离子性表面活性剂通过表面活性能改变胶束表面的状态、且疏水性防腐剂通过疏水性高，改变胶束表面的状态，因此维生素A吸附到角膜受到阻碍，结果阻碍了角膜·结膜损伤治疗效果以及干眼改善。另一方面，山梨酸或者其盐等的亲水性高者由于不给胶束表面的状态带来影响，因此不会阻碍维生素A的吸收促进效果。再者，上述成分为防腐剂的一部分，未混合防腐剂时的防腐力，若从乙二胺四乙酸钠、硼酸以及氨基丁三醇选择I种以上、适宜的是选择2以上组合混合就好。又，容器为单位剂量容器、附加过滤器的容器时，也可以不混合防腐剂。作为等渗剂，举例有例如氯化钠、氯化钾等。相对于眼科用组合物总量，等渗剂的含量例如为O. 001 5ff/V%,优选O. 01 3ff/V%,更优选O. I 2ff/V%。作为稳定化剂，举例有例如乙二胺四乙酸钠、环糊精、亚硫酸盐、二丁基羟基甲苯等。再者，在本发明中，若混合稳定化剂，则进一步提高维生素A的稳定性。相对于眼科用 组合物总量，稳定化剂的含量例如为O. 001 5W/V%，优选O. 01 3W/V%，更优选O. I 2W/V%。作为清凉化剂，举例有例如薄荷醇、樟脑液、莰醇、香叶醇、芳樟醇、桉油醇等。相对于眼科用组合物总量的清凉化剂的含量，作为化合物的总量，优选O. 0001 5W/V，更优选O. 001 2ff/V%,进一步优选 O. 005 lff/V%,尤其优选 O. 007 O. 8ff/V%。作为药物(药物学上有效成分)，可以适当混合例如充血除去剂(例如盐酸萘甲咪唑、盐酸四氢唑林、盐酸苯福林、肾上腺素、盐酸麻黄素、dl-盐酸甲基麻黄素、硝酸四氢唑林、硝酸萘甲咪唑等)、消炎·收敛剂(例如甲基硫酸新斯的明、ε-氨基己酸、尿囊素、盐酸小檗碱、硫酸锌、乳酸锌、盐酸溶菌酶、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草次酸、水杨酸甲酯、氨甲环酸、奥磺酸钠等)、抗组胺剂(例如盐酸异丙海汀、盐酸苯海拉明、苯海拉明、盐酸氮异丙嗪、马来酸氯苯那敏等)、水溶性维生素(活性型维生素Β2、维生素Β6、维生素Β12等)、氨基酸(例如L-天冬氨酸钾、L-天冬氨酸镁、牛磺酸、硫酸钠软骨素等)、磺胺剂、杀菌剂(例如硫、异丙基甲基苯酚、桧木醇等)、抗过敏剂(色甘酸、富马酸酮替芬、肉桂氨茴酸等)、局部麻醉剂(例如利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸地布卡因等)、散瞳剂(盐酸环喷托酯、托品酰胺等)、白内障治疗剂(哌利诺星、谷胱甘肽等)。这些成分的含量根据制药种类、药物的种类等而适当选择，各种成分的含量在该技术领域是已知的。例如，可以从相对于眼科用组合物总量为O. 0001 30W/V%、优选O. 001 10W/V%的范围适当选择。更具体地,相对于眼科组合物总量的各个成分的含量如下所述。如果是充血除去剂，例如为O. 0001 O. 5ff/V%,优选O. 0005 O. 3ff/V%,更优选O. 001 O. 1W/V%。如果是消炎·收敛剂，例如是O. 0001 10W/V%，则优选O. 0001 姉％。如果是抗组胺剂，例如是O. 0001 10W/V%，则优选O. 001 5W/V%。如果是水溶性维生素，例如是O. 0001 1W/V%，则优选O. 0001 O. 5ff/V%。如果是氨基酸，例如是O. 0001 10W/V%，则优选O. 001 3W/V%。如果是磺胺剂、杀菌剂，例如是O. 00001 10W/V%，则优选O. 0001 10W/V%。如果是抗过敏剂，例如是O. 0001 10W/V%，则优选O. 001 5W/V%。
如果是局部麻醉、散瞳齐[J、白内障治疗剂，例如是O. 001 1W/V%，则优选O. 005
IWA。本发明的眼科用组合物可以直接配制成液剂，也可以配制成悬浊剂、凝胶剂等。作为使用方式，具体地有滴眼剂(例如一般用滴眼剂、隐形眼镜用滴眼剂等)、洗眼剂(一般用洗眼剂、除去隐形眼镜后使用的洗眼剂等)、隐形眼镜佩戴液、隐形眼镜卸取液等。本发明的眼科用组合物是液状，当其为滴眼剂时，粘度优选I IOOmPa · S，更优选I 50mPa · s,进一步优选I 30mPa · S。再者,粘度测定在2(TC下使用E型粘度计(VISC0NICELD-R，东京计器(株))进行。本发明的眼科用组合物对其配制方法不特别限制，例如将维生素A通过聚氧乙烯聚氧丙烯二醇溶于灭菌纯水中，接着可以添加氨基丁三醇和各个混合成分、调整pH而得至IJ。之后，可以在适当的容器、例如聚对苯二甲酸乙二酯制的容器等中进行无菌填充。
根据本发明，即使混合了维生素A50，000单位/IOOmL以上，通过混合聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、氨基丁三醇，也可以谋求维生素A的稳定化。本发明的维生素A的稳定化方法是在含有50，000单位/IOOmL的维生素A的眼科用组合物中混合聚氧乙烯聚氧丙烯二醇O. 4W/V%以上和(C)氨基丁三醇的维生素A的稳定化方法，适宜的成分、含量等与上述眼科用组合物相同。又，本发明可以提供所述维生素A的稳定化剂，其用于混合含有50，000单位/IOOmL以上的维生素A的眼科用组合物中，由聚氧乙烯聚氧丙烯二醇以及氨基丁三醇构成。此时，在含有50，000单位/IOOmL以上的维生素A的眼科用组合物中以O. 4W/V%以上的量混合聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。又，本发明适宜作为通过混合高浓度的维生素A进一步发挥效果的角膜损伤治疗用眼科用组合物或干眼治疗剂。再者，干眼是指因泪液的质的或者量的异常，眼球表面上的角膜结膜受到阻碍的状态。泪液由油层、水层以及粘蛋白层三层构成，通过该三层结构的质的量的平衡受破坏，泪液变得不稳定，在角膜产生障碍，引起干眼。在干眼治疗方面，重要的是使这泪液的油层、水层、粘蛋白层三层结构恢复以及治疗角膜障碍。又，由于隐形眼镜使用者容易成为干眼，因此本发明的眼科用组合物适宜做成隐形眼镜用滴眼剂、卸取隐形眼镜后使用的洗眼剂、隐形眼镜佩戴液、隐形眼镜取卸液等。作为干眼治疗剂使用时，通过I次滴30 60 μ L、I日滴3 6次，可以发挥其効果。实施例以下，显示实施例以及比较例具体地说明本发明，但本发明并不被限制于下述实施例。再者，表中的量为，其他为成分的纯量。[实施例I 28、比较例I 5]如下得到表I 7显示的组成的眼科用组合物(滴眼剂)在85°C下预溶解维生素A、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、根据需要加入的抗氧化剂，将该预溶解物溶于加入加温至85°C的灭菌纯水中，冷却后加入氨基丁三醇等的水溶性混合成分，将pH(20°C )调整为7. 0，从而得到眼科用组合物。将得到的眼科用组合物15mL填充于15mL用滴眼容器(聚邻苯二甲酸乙二醇酯制)中。实施例的眼科用组合物具有充分的防腐力。<棕榈酸视黄醇酯残留率(％ )>对眼科用组合物中的棕榈酸视黄醇酯含量，在刚制造后以及40t>75% RH下保存6个月后(过苛刻试验)测定。测定使用高效液相色谱法进行测定。根据下述公式，从得到的棕榈酸视黄醇酯含量算出棕榈酸视黄醇酯残留率)。棕榈酸视黄醇酯残留率)=保存后的棕榈酸视黄醇酯含量/刚制造后的棕榈酸视黄醇酯含量X100[表 I]
权利要求
1.一种眼科用组合物，含有50,000单位/IOOmL以上的(A)维生素A、0. 4W/V%以上的(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。
2.如权利要求I记载的眼科用组合物，(A)成分的含量为100，000单位/IOOmL以上。
3 如权利要求I记载的眼科用组合物，(A)成分的含量为200，000单位/IOOmL以上。
4.如权利要求I记载的眼科用组合物，(A)成分的含量为300，000单位/IOOmL以上。
5.如权利要求I 4的任意一项记载的眼科用组合物，进一步含有(D)抗氧化剂。
6.如权利要求5记载的眼科用组合物，(D)成分为维生素E以及/或者二丁基羟基甲苯。
7.如权利要求I 6的任意一项记载的眼科用组合物，(A)成分是棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯或者视黄酸。
8.如权利要求I 7的任意一项记载的眼科用组合物，以(B) (C)表示的(B)成分和(C)成分的质量比为I : 30 30 : I。
9.维生素A的稳定化方法，其特征在于，在含有50，000单位/IOOmL以上的维生素A的眼科用组合物中混合0.4W/V%以上的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。
全文摘要
一种眼科用组合物，含有50,000单位/100mL以上的(A)维生素A、0.4W/V％以上的(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。
文档编号A61K47/10GK102802619SQ20098016015
公开日2012年11月28日 申请日期2009年6月25日 优先权日2009年6月25日
发明者田渊照人, 井上智惠子, 服部学, 三宅深雪, 福冈叶月 申请人:狮王株式会社
最新回复(0)