新的抗菌的羟基苯基化合物的制作方法
专利名称：新的抗菌的羟基苯基化合物的制作方法
新的抗菌的羟基苯基化合物本发明涉及新的羟基苯基化合物、所述化合物的制备和其中所用的中间体、所述化合物作为抗菌药的应用和包含所述化合物的药物组合物。本发明特别涉及能抑制细菌和/或寄生虫脂肪酸生物合成的新的化合物和所述化合物作为抗菌剂和/或抗寄生虫剂的应用。耐抗生素的病原体的出现已经成为了一个严重的世界范围内的健康问题。事实上，现在一些感染由对多种药物有耐药性的生物引起，其对目前可用的治疗方法已经不再敏感。因此对于具有新作用模式的新抗菌剂/抗寄生虫剂有迫切的需求。细菌脂肪酸生物合成(FASII系统)最近引起了新抗菌剂/抗寄生虫剂研发的 很大兴趣(Rock 等人，J. Biol. Chem. 2006,281,17541 ；Wright 和 Reynolds Curr. Opin.Microbiol. 2007，10，447)。细菌脂肪酸生物合成通路(基于分散的酶)中的组件的组构与哺乳动物中发现的多功能的FASI系统有根本的不同，因此可以带来选择性抑制的良好前景。细菌FASII系统的多种酶中的总体高度保守也应使得开发更广谱的抗菌剂/抗寄生虫剂成为可能。在细菌FASII系统的所有单功能的酶中，FabI表示负责脂肪酸生物合成的延伸循环的最后一步的烯酰-ACP还原酶。Fab I使用辅因子NAD (P) H作为氢化物来源将反式-2-烯酰-ACP中间体中的双键还原，生成相应的酰基-ACP产物。在主要的病原体中诸如大肠杆菌(E. coli) (Heath 等人，J. Biol. Chem. 1995, 270, 26538 ；Bergler 等人，Eur. J. Biochem. 1996, 242,689)和金黄色葡萄球菌(S. aureus) (Heath 等人，J. Biol.Chem. 2000，275，4654)中已经证明了该酶构成必要的靶点。然而，已经分离出其它的亚型诸如来自肺炎链球菌(S. pneumoniae)的 FabK(Heath 等人，Nature 2000,406,145)和来自枯草杆菌(B. subtilis)的 FabL (Heath 等人，J. Biol. Chem. 2000，275，40128)。尽管FabK在结构上和机理上与FabI没有关系(Marrakchi等人，Biochem J. 2003, 370,1055)，但FabI与FabL(枯草杆菌)、InhA(结核分枝杆菌(M. tuberculosis))和PfENR(恶性疟原虫(P. falciparum))的相似性仍然为感兴趣的活性谱提供了机会(Heath等人,Prog. LipidRes. 2001，40，467)。在文献中已经报道了一些FabI 抑制剂(Tonge 等人,Acc. Chem. Res. 2008,41,11)。其中的一些抑制剂诸如重氮烃基硼类(diazaborines) (Baldock等人，Science 1996,274,2107)和活化形式的异烟肼(Tonge 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2003，100，13881)通过共价修饰辅因子NAD+而起作用。然而这些产品伴有一些缺点。由于遗传毒性而只将重氮烃基硼类进行实验上的应用(Baldock等人，Biochem. Pharmacol. 1998, 55,1541),而异烟肼是限于敏感性结核病治疗的前药。异烟肼需要通过过氧化氢诱导酶活化的事实(Schultz等人，J. Am. Chem. Soc. 1995，117,5009)增强了由于缺乏活化带来的耐药性或解毒作用增加的可能性(Rosner 等人,Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 2251 和 ibid 1994,38,1829)。其它的抑制剂与酶-辅因子复合物通非共价地方式相互作用而起作用。例如已发现三氯生(广泛应用的具有广谱抗菌活性的消费品防腐剂)是大肠杆菌FabI的可逆的、紧密结合的抑制剂(Ward等人，Biochemistry 1999,38,12514)。对该化合物的静脉内毒理学研究表明大鼠的LD50为29mg/kg，该结果明确地表明静脉注射的不可行(Lyman等人，Ind. Med. Surg. 1969, 38,42)。已报导了基于三氯生的2-轻基二苯醚母核的衍生物(Tonge 等人，J. Med. Chem. 2004，47，509，ACS Chem Biol. 2006，I，43 和 Bioorg. Med. Chem.Lett. 2008,18,3029 ;Surolia 等人，Bioorg. Med. Chem. 2006，14，8086 和 ibid 2008，16，5536 ;Freundlich等人，J. Biol. Chem. 2007, 282, 25436)以及其它的基于各类高通量筛选而得到的模板的抑制剂(Seefeld 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,11, 2241 和 J. Med.Chem. 2003,46,1627 ；Heerding 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,11, 2061 ；Miller 等人，J. Med. Chem. 2002, 45, 3246 ；Payne 等人，Antimicrob. AgentsChemother. 2002,46,3118 ；Sacchettini 等人，J. Biol. Chem. 2003, 278, 20851 ;Moir 等人,Antimicrob. AgentsChemother. 2004,48,1541 ；Montellano 等人，J. Med. Chem. 2006,49,6308 ;Kwak 等人,Int.J. Antimicro. Ag. 2007, 30,446 ;Lee 等人,Antimicrob. Agents Chemother. 2007,51,2591 ；Kitagawa 等人，J. Med. Chem. 2007，50，4710，Bioorg. Med. Chem. 2007，15，1106 和 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007,17,4982 ；Takahata 等人，J. Antibiot. 2007,60,123 ；Kozikowski 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008，18，3565)，然而，这些抑制剂中没有一种已经成功地成为药物。有趣的地是某些类型的这些抑制剂对FabI和FabK 二者均显示活性对于基于4_吡啶酮类的苯基咪唑衍生物的双重作用化合物而言主要是针对FabK (Kitagawa等人，J. Med.Chem. 2007,50,4710),而对于卩引哚衍生物而言主要是针对FabI (Payne等人，Antimicrob.Agents Chemother. 2002，46，3118 ；Seefeld 等人，J. Med. Chem. 2003，46，1627)。然而，对两种酶的中等活性可能被发现是此类化合物的缺点，原因是其可能导致耐药机制的增加(由于所增加的选择压力)(Tonge等人，Acc. Chem. Res. 2008,41,11)。尽管FabI作为抗菌/抗寄生虫靶点具有吸引力，但由于没有药物上市或进入后期的临床阶段，当前它基本上仍未被开发。WO 2007/135562 (Mutabilis SA)描述了一系列的羟基苯基衍生物，与三氯生相反，其对包含FabI和相关靶点的物种显示出选择性的活性谱。本发明的目的之一是提供对FabI和相关靶点有活性的新的化合物，其相对于已有化合物具有改善的药理性质。依据本发明的第一个方面提供了式(I)化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.如权利要求I中所定义的式(I)化合物，所述化合物是4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)_3_氟苯甲酰胺。
3.药物组合物，其包含如权利要求I或权利要求2中所定义的式(I)化合物以及可药用赋形剂或载体。
4.如权利要求3中所定义的药物组合物，其还包含增溶剂，诸如HPBCD、特别是20%HPBCD。
5.如权利要求3中所定义的药物组合物，其还包含等渗剂，诸如葡萄糖、特别是1%葡萄糖一水合物。
6.如权利要求3至5中任意一项所定义的药物组合物，其被配制以进行口服、局部、胃肠外、包括注射途径施用。
7.如权利要求3至6中任意一项所定义的药物组合物，其包含一种或多种其它的药物，例如抗生素。
8.用于治疗中的如权利要求I或权利要求2中所定义的式(I)化合物。
9.治疗微生物感染的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求I或权利要求2中所定义的式(I)化合物。
10.用于治疗微生物感染的如权利要求I或权利要求2中所定义的式(I)化合物。
11.如权利要求I或权利要求2中所定义的式(I)化合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
12.用于治疗微生物感染的药物组合物，其包含如权利要求I或权利要求2中所定义的式⑴化合物。
13.如权利要求9至12中的任意一项中所定义的方法、化合物、组合物或应用，其中所述微生物感染是由微生物病原体引起的人或动物感染，诸如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus),包括多重耐药菌株诸如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)菌株，鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、炭疽芽抱杆菌(Bacillus anthracis)、肺炎衣原体(Chlamydophilapneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、流感嗜血杆菌(HaemophilusinfIuenzae)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、中间葡萄球菌(S. intermedius)、多杀巴斯德氏菌(P. multocida)、支气管败血性包特氏菌(B. bronchiseptica)、溶血性曼氏杆菌(M. haemolytica)和胸膜肺炎放线杆菌(A. pleuropneumoniae),以及细菌诸如结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)或其它的生物诸如恶性痕原虫(Plasmodium falciparum)。
14.如权利要求13中所定义的方法、化合物、组合物或应用，其中所述微生物感染是由包括多重耐药菌株的金黄色葡萄球菌引起的人或动物感染，诸如对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)菌株。
15.制备如权利要求I或权利要求2中所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括将式(II)化合物脱烷基化
16.中间体化合物(II)a:
17.制备如权利要求I或权利要求2中所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括将式(III)化合物进行酸处理
18.中间体化合物(III)a:
全文摘要
本发明涉及新的羟基苯基化合物、所述化合物的制备和其中所用的中间体、所述化合物作为抗菌药的应用和包含所述化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/166GK102648176SQ200980161203
公开日2012年8月22日 申请日期2009年11月11日 优先权日2009年9月1日
发明者A·德尼, F·费弗尔, M·奥克索比, V·盖鲁斯, Y·邦万 申请人:Fab药物股份公司
新的抗菌的羟基苯基化合物本发明涉及新的羟基苯基化合物、所述化合物的制备和其中所用的中间体、所述化合物作为抗菌药的应用和包含所述化合物的药物组合物。本发明特别涉及能抑制细菌和/或寄生虫脂肪酸生物合成的新的化合物和所述化合物作为抗菌剂和/或抗寄生虫剂的应用。耐抗生素的病原体的出现已经成为了一个严重的世界范围内的健康问题。事实上，现在一些感染由对多种药物有耐药性的生物引起，其对目前可用的治疗方法已经不再敏感。因此对于具有新作用模式的新抗菌剂/抗寄生虫剂有迫切的需求。细菌脂肪酸生物合成(FASII系统)最近引起了新抗菌剂/抗寄生虫剂研发的 很大兴趣(Rock 等人，J. Biol. Chem. 2006,281,17541 ；Wright 和 Reynolds Curr. Opin.Microbiol. 2007，10，447)。细菌脂肪酸生物合成通路(基于分散的酶)中的组件的组构与哺乳动物中发现的多功能的FASI系统有根本的不同，因此可以带来选择性抑制的良好前景。细菌FASII系统的多种酶中的总体高度保守也应使得开发更广谱的抗菌剂/抗寄生虫剂成为可能。在细菌FASII系统的所有单功能的酶中，FabI表示负责脂肪酸生物合成的延伸循环的最后一步的烯酰-ACP还原酶。Fab I使用辅因子NAD (P) H作为氢化物来源将反式-2-烯酰-ACP中间体中的双键还原，生成相应的酰基-ACP产物。在主要的病原体中诸如大肠杆菌(E. coli) (Heath 等人，J. Biol. Chem. 1995, 270, 26538 ；Bergler 等人，Eur. J. Biochem. 1996, 242,689)和金黄色葡萄球菌(S. aureus) (Heath 等人，J. Biol.Chem. 2000，275，4654)中已经证明了该酶构成必要的靶点。然而，已经分离出其它的亚型诸如来自肺炎链球菌(S. pneumoniae)的 FabK(Heath 等人，Nature 2000,406,145)和来自枯草杆菌(B. subtilis)的 FabL (Heath 等人，J. Biol. Chem. 2000，275，40128)。尽管FabK在结构上和机理上与FabI没有关系(Marrakchi等人，Biochem J. 2003, 370,1055)，但FabI与FabL(枯草杆菌)、InhA(结核分枝杆菌(M. tuberculosis))和PfENR(恶性疟原虫(P. falciparum))的相似性仍然为感兴趣的活性谱提供了机会(Heath等人,Prog. LipidRes. 2001，40，467)。在文献中已经报道了一些FabI 抑制剂(Tonge 等人,Acc. Chem. Res. 2008,41,11)。其中的一些抑制剂诸如重氮烃基硼类(diazaborines) (Baldock等人，Science 1996,274,2107)和活化形式的异烟肼(Tonge 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2003，100，13881)通过共价修饰辅因子NAD+而起作用。然而这些产品伴有一些缺点。由于遗传毒性而只将重氮烃基硼类进行实验上的应用(Baldock等人，Biochem. Pharmacol. 1998, 55,1541),而异烟肼是限于敏感性结核病治疗的前药。异烟肼需要通过过氧化氢诱导酶活化的事实(Schultz等人，J. Am. Chem. Soc. 1995，117,5009)增强了由于缺乏活化带来的耐药性或解毒作用增加的可能性(Rosner 等人,Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 2251 和 ibid 1994,38,1829)。其它的抑制剂与酶-辅因子复合物通非共价地方式相互作用而起作用。例如已发现三氯生(广泛应用的具有广谱抗菌活性的消费品防腐剂)是大肠杆菌FabI的可逆的、紧密结合的抑制剂(Ward等人，Biochemistry 1999,38,12514)。对该化合物的静脉内毒理学研究表明大鼠的LD50为29mg/kg，该结果明确地表明静脉注射的不可行(Lyman等人，Ind. Med. Surg. 1969, 38,42)。已报导了基于三氯生的2-轻基二苯醚母核的衍生物(Tonge 等人，J. Med. Chem. 2004，47，509，ACS Chem Biol. 2006，I，43 和 Bioorg. Med. Chem.Lett. 2008,18,3029 ;Surolia 等人，Bioorg. Med. Chem. 2006，14，8086 和 ibid 2008，16，5536 ;Freundlich等人，J. Biol. Chem. 2007, 282, 25436)以及其它的基于各类高通量筛选而得到的模板的抑制剂(Seefeld 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,11, 2241 和 J. Med.Chem. 2003,46,1627 ；Heerding 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,11, 2061 ；Miller 等人，J. Med. Chem. 2002, 45, 3246 ；Payne 等人，Antimicrob. AgentsChemother. 2002,46,3118 ；Sacchettini 等人，J. Biol. Chem. 2003, 278, 20851 ;Moir 等人,Antimicrob. AgentsChemother. 2004,48,1541 ；Montellano 等人，J. Med. Chem. 2006,49,6308 ;Kwak 等人,Int.J. Antimicro. Ag. 2007, 30,446 ;Lee 等人,Antimicrob. Agents Chemother. 2007,51,2591 ；Kitagawa 等人，J. Med. Chem. 2007，50，4710，Bioorg. Med. Chem. 2007，15，1106 和 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007,17,4982 ；Takahata 等人，J. Antibiot. 2007,60,123 ；Kozikowski 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008，18，3565)，然而，这些抑制剂中没有一种已经成功地成为药物。有趣的地是某些类型的这些抑制剂对FabI和FabK 二者均显示活性对于基于4_吡啶酮类的苯基咪唑衍生物的双重作用化合物而言主要是针对FabK (Kitagawa等人，J. Med.Chem. 2007,50,4710),而对于卩引哚衍生物而言主要是针对FabI (Payne等人，Antimicrob.Agents Chemother. 2002，46，3118 ；Seefeld 等人，J. Med. Chem. 2003，46，1627)。然而，对两种酶的中等活性可能被发现是此类化合物的缺点，原因是其可能导致耐药机制的增加(由于所增加的选择压力)(Tonge等人，Acc. Chem. Res. 2008,41,11)。尽管FabI作为抗菌/抗寄生虫靶点具有吸引力，但由于没有药物上市或进入后期的临床阶段，当前它基本上仍未被开发。WO 2007/135562 (Mutabilis SA)描述了一系列的羟基苯基衍生物，与三氯生相反，其对包含FabI和相关靶点的物种显示出选择性的活性谱。本发明的目的之一是提供对FabI和相关靶点有活性的新的化合物，其相对于已有化合物具有改善的药理性质。依据本发明的第一个方面提供了式(I)化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.如权利要求I中所定义的式(I)化合物，所述化合物是4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)_3_氟苯甲酰胺。
3.药物组合物，其包含如权利要求I或权利要求2中所定义的式(I)化合物以及可药用赋形剂或载体。
4.如权利要求3中所定义的药物组合物，其还包含增溶剂，诸如HPBCD、特别是20%HPBCD。
5.如权利要求3中所定义的药物组合物，其还包含等渗剂，诸如葡萄糖、特别是1%葡萄糖一水合物。
6.如权利要求3至5中任意一项所定义的药物组合物，其被配制以进行口服、局部、胃肠外、包括注射途径施用。
7.如权利要求3至6中任意一项所定义的药物组合物，其包含一种或多种其它的药物，例如抗生素。
8.用于治疗中的如权利要求I或权利要求2中所定义的式(I)化合物。
9.治疗微生物感染的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求I或权利要求2中所定义的式(I)化合物。
10.用于治疗微生物感染的如权利要求I或权利要求2中所定义的式(I)化合物。
11.如权利要求I或权利要求2中所定义的式(I)化合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
12.用于治疗微生物感染的药物组合物，其包含如权利要求I或权利要求2中所定义的式⑴化合物。
13.如权利要求9至12中的任意一项中所定义的方法、化合物、组合物或应用，其中所述微生物感染是由微生物病原体引起的人或动物感染，诸如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus),包括多重耐药菌株诸如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)菌株，鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、炭疽芽抱杆菌(Bacillus anthracis)、肺炎衣原体(Chlamydophilapneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、流感嗜血杆菌(HaemophilusinfIuenzae)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、中间葡萄球菌(S. intermedius)、多杀巴斯德氏菌(P. multocida)、支气管败血性包特氏菌(B. bronchiseptica)、溶血性曼氏杆菌(M. haemolytica)和胸膜肺炎放线杆菌(A. pleuropneumoniae),以及细菌诸如结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)或其它的生物诸如恶性痕原虫(Plasmodium falciparum)。
14.如权利要求13中所定义的方法、化合物、组合物或应用，其中所述微生物感染是由包括多重耐药菌株的金黄色葡萄球菌引起的人或动物感染，诸如对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)菌株。
15.制备如权利要求I或权利要求2中所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括将式(II)化合物脱烷基化
16.中间体化合物(II)a:
17.制备如权利要求I或权利要求2中所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括将式(III)化合物进行酸处理
18.中间体化合物(III)a:
全文摘要
本发明涉及新的羟基苯基化合物、所述化合物的制备和其中所用的中间体、所述化合物作为抗菌药的应用和包含所述化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/166GK102648176SQ200980161203
公开日2012年8月22日 申请日期2009年11月11日 优先权日2009年9月1日
发明者A·德尼, F·费弗尔, M·奥克索比, V·盖鲁斯, Y·邦万 申请人:Fab药物股份公司
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