作为α<sub>4</sub>β<sub>2</sub>烟碱型乙酰胆碱受体配体的双环化合物的制作方法
专利名称：作为α<sub>4</sub>β<sub>2</sub>烟碱型乙酰胆碱受体配体的双环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的新的双环化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物。
权利要求
1.通式⑴的化合物，
2.如权利要求I所述的化合物，其中R为芳基或杂芳基。
3.如权利要求I所述的化合物，其中R1为氢、烷基或环烷基。
4.如权利要求I所述的化合物，其中R2为氢I、焼基、焼氧基、环焼基、环焼基焼基、环焼氧基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环基烷基。
5.如权利要求I所述的化合物，其中R3为氢、羟基、卤素、氧代基、硫基、硝基、酰胺、胺、駿基、焼基、焼氧基、环焼基、环焼基焼基、环焼氧基、齒代焼基、齒代焼氧基、杂环基或杂环基焼基。
6.如权利要求I所述的化合物，其选自 3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3. I. 0]己烷二盐酸盐； 2_甲基-3_(卩比唳-3-基氧基甲基)_2_氣杂双环[3. I. 0]己焼； 3_(2_甲基卩比卩定-3-基-氧基甲基)_2_氣杂双环[3. I. 0]己焼二盐酸盐； 3_(2_氯卩比卩定-3-基氧基甲基)_2_氮杂双环[3.1.0]己焼二盐酸盐； 3_(2_氣卩比卩定_5_基氧基甲基)_2_氣杂双环[3.1.0]己焼二盐酸盐； 3_(2_氟卩比卩定-5-基氧基甲基)_2_氮杂双环[3.1.0]己焼二盐酸盐； 3-(5-氣卩比卩定_3_基氧基甲基)_2_氣杂双环[3.1.0]己焼二盐酸盐； 3-(5-溴吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐； 3-(2-氟吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐； 3-(2-氟卩比卩定-3-基氧基甲基)-2_甲基-2-氮杂双环[3. I. 0]己焼酒石酸盐； 3_(2_氣卩比卩定-3-基氧基甲基)_2_甲基_2_氣杂双环[3. I. 0]己焼； 2-甲基_3_(2_甲基卩比卩定-3-基氧基甲基)_2_氣杂双环[3. I. 0]己焼；2-甲基-3-(2-甲基卩比卩定~5~基氧基甲基)_2_氣杂双环[3.I. 0]己焼； 3_(2_氣卩比卩定-5-基氧基甲基)_2_甲基_2_氣杂双环[3. I. 0]己焼； 3_(2_氣卩比卩定-5-基氧基甲基)_2_甲基_2_氣杂双环[3. I. 0]己焼； 3-(5-氣卩比卩定-3-基氧基甲基)_2_甲基_2_氣杂双环[3.I. 0]己焼； 3_(5_漠卩比卩定-3-基氧基甲基)_2_甲基-2-氣杂双环[3. I. 0]己焼二盐酸盐； 3_(2_甲基卩比卩定-5-基氧基甲基)~2~氣杂双环[3. I. 0]己焼； 5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酰胺； 5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酸；3_(2_甲氧基卩比卩定-5-基氧基甲基)~2~氣杂双环[3. I. 0]己焼； 3_(2_异丙氧基卩比卩定-3-基氧基甲基)~2~氣杂双环[3. I. 0]己焼； [5-(2-氮杂双环[3. 1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-甲醇； 3-(2-甲氧基甲基吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3. 1.0]己烷； [5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基甲基]甲胺； 5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酰胺； 5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酸； 3_(2_甲氧基卩比卩定_5~基氧基甲基)_2_甲基-2-氣杂双环[3. I. 0]己焼； 3_(2_异丙氧基卩比卩定-5-基氧基甲基)_2_甲基-2-氣杂双环[3. I. 0]己焼； [5-(2-甲基-2-氮杂双环[3. 1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基]甲醇； 甲基-[5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基甲基]胺； 5_[I-(2_氣杂双环[3. I. 0]己_3_基)-乙氧基]卩比唳~2~基胺； {5-[1_(2_氮杂双环[3. I. 0]己-3-基)-乙氧基]批P定-2-基}甲胺； [5-(2-氮杂双环[3. I. 0]己-3-基甲氧基)卩比唳-2-基]二甲基胺； 3_(2_卩比略焼-I-基-卩比唳-5-基氧基甲基)~2~氣杂双环[3. I. 0]己焼； 5_[I-(2_甲基-2-氣杂双环[3. I. 0]己_3_基)乙氧基]批卩定-2-基胺； 甲基-{5-[1-(2_甲基-2-氮杂双环[3. 1.0]己-3-基)乙氧基]吡啶_2-基}胺； 二甲基-[5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基]胺； 2-甲基-3-(2-卩比略焼-I-基_卩比唳_5_基氧基甲基)_2_氣杂双环[3.I. 0]己焼； 3_(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷； 3-(6-甲基吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷； 3-(2-甲基吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4. 1.0]庚烷； 3-(5-氯卩比卩定-3-基氧基甲基)-2_氮杂双环[4. I. 0]庚焼； 2-甲基-3-(2-甲基卩比卩定-3-基氧基甲基)-2_氮杂双环[4.I. 0]庚焼； 3-(5-氯卩比卩定-3-基氧基甲基)-2_甲基-2-氮杂双环[4.I. 0]庚焼； 4_[2_ (卩比唳_3_基氧基)乙基]-2-氣杂双环[3. I. 0]己焼; 4_[2_ (5_氣卩比卩定_3_基氧基)乙基]_2_甲基_2_氣杂双环[3. I. 0]己焼； 3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐； 3-(5-氯批P定-3-基氧基甲基)-2_氮杂双环[4. I. 0]庚焼盐酸盐； 及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物和可药用盐，
7.一种用于制备如权利要求I所述的式(I)化合物的方法，其包括； (a)使式(8)化合物与式(9)的羟基化合物反应，
8.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项的化合物，或者可药用载体、稀释齐U、接受体或溶剂化物以及治疗有效量的根据权利要求I的化合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其包含一种或更多种额外的试剂，所述试剂选自5-HIV7受体、GABA反向激动剂及其它烟碱型乙酰胆碱受体。
10.如权利要求8至9所述的药物组合物，其为片剂、胶囊、粉末、锭剂、栓剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂或可注射剂的形式，其中所述形式以单剂量或多剂量单位施用。
11.如权利要求8至10所述的药物组合物，用于治疗和预防临床病症，例如焦虑、阿尔茨海默病、抑郁、惊厥性病症、强迫症、认知记忆障碍、ADHD(注意力缺陷障碍/多动综合征)、疼痛、炎症、人格障碍、精神病、妄想痴呆、精神抑郁、帕金森病、躁狂症、精神分裂症、惊恐障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断综合征、中风、头部创伤、轻度认知缺陷、神经变性病症和肥胖症。
12.—种在有此需要的患者中治疗与a J2烟碱型受体相关或受a J2烟碱型受体影响的中枢神经系统病症的方法，其包括向所述患者提供治疗有效量的如权利要求I至6中任一项所定义的式(I)化合物。
13.一种治疗哺乳动物中与O4P2烟碱型受体相关或受0402烟碱型受体影响的中枢神经系统病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求I的化合物与选自5-HIV7受体、GABA反向激动剂及其它烟碱型乙酰胆碱受体的组合。
14.根据权利要求12的方法，其中所述病症为焦虑、阿尔茨海默病、抑郁、惊厥性病症、强迫症、认知记忆障碍、ADHD (注意力缺陷障碍/多动综合征)、疼痛、炎症、人格障碍、精神病、妄想痴呆、精神抑郁、帕金森病、躁狂症、精神分裂症、惊恐障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断综合征、中风、头部创伤、轻度认知缺陷、神经变性病症和肥胖症。
15.根据权利要求I至6中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防与aJ2烟碱型受体相关疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15的化合物的用途，用于治疗和/或预防临床病症，例如焦虑、阿尔茨海默病、抑郁、惊厥性病症、强迫症、认知记忆障碍、ADHD (注意力缺陷障碍/多动综合征)、疼痛、炎症、人格障碍、精神病、妄想痴呆、精神抑郁、帕金森病、躁狂症、精神分裂症、惊 恐障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断综合征、中风、头部创伤、轻度认知缺陷、神经变性病症和肥胖症。
17.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物是放射性标记的。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的双环化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物。本发明还涉及制备上述新化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物的方法。这些化合物可用于治疗和预防涉及α4β2烟碱型受体的多种病症。
文档编号A61K31/403GK102741239SQ200980162485
公开日2012年10月17日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年11月18日
发明者伊什蒂雅克·艾哈迈德, 戈皮纳德·比拉普涅尼, 拉马·萨斯特里·坎布汉普蒂, 文卡特斯瓦卢·贾斯蒂, 斯里尼瓦斯·维拉马拉, 斯里尼瓦萨·拉奥·拉韦拉, 普拉迪普·贾亚拉扬, 罗摩克里希纳·尼罗吉, 阿卜杜勒·拉希德·穆罕默德, 阿尼尔·卡巴里·欣德 申请人:苏文生命科学有限公司
技术领域：
本发明涉及式(I)的新的双环化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物。
权利要求
1.通式⑴的化合物，
2.如权利要求I所述的化合物，其中R为芳基或杂芳基。
3.如权利要求I所述的化合物，其中R1为氢、烷基或环烷基。
4.如权利要求I所述的化合物，其中R2为氢I、焼基、焼氧基、环焼基、环焼基焼基、环焼氧基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环基烷基。
5.如权利要求I所述的化合物，其中R3为氢、羟基、卤素、氧代基、硫基、硝基、酰胺、胺、駿基、焼基、焼氧基、环焼基、环焼基焼基、环焼氧基、齒代焼基、齒代焼氧基、杂环基或杂环基焼基。
6.如权利要求I所述的化合物，其选自 3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3. I. 0]己烷二盐酸盐； 2_甲基-3_(卩比唳-3-基氧基甲基)_2_氣杂双环[3. I. 0]己焼； 3_(2_甲基卩比卩定-3-基-氧基甲基)_2_氣杂双环[3. I. 0]己焼二盐酸盐； 3_(2_氯卩比卩定-3-基氧基甲基)_2_氮杂双环[3.1.0]己焼二盐酸盐； 3_(2_氣卩比卩定_5_基氧基甲基)_2_氣杂双环[3.1.0]己焼二盐酸盐； 3_(2_氟卩比卩定-5-基氧基甲基)_2_氮杂双环[3.1.0]己焼二盐酸盐； 3-(5-氣卩比卩定_3_基氧基甲基)_2_氣杂双环[3.1.0]己焼二盐酸盐； 3-(5-溴吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐； 3-(2-氟吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐； 3-(2-氟卩比卩定-3-基氧基甲基)-2_甲基-2-氮杂双环[3. I. 0]己焼酒石酸盐； 3_(2_氣卩比卩定-3-基氧基甲基)_2_甲基_2_氣杂双环[3. I. 0]己焼； 2-甲基_3_(2_甲基卩比卩定-3-基氧基甲基)_2_氣杂双环[3. I. 0]己焼；2-甲基-3-(2-甲基卩比卩定~5~基氧基甲基)_2_氣杂双环[3.I. 0]己焼； 3_(2_氣卩比卩定-5-基氧基甲基)_2_甲基_2_氣杂双环[3. I. 0]己焼； 3_(2_氣卩比卩定-5-基氧基甲基)_2_甲基_2_氣杂双环[3. I. 0]己焼； 3-(5-氣卩比卩定-3-基氧基甲基)_2_甲基_2_氣杂双环[3.I. 0]己焼； 3_(5_漠卩比卩定-3-基氧基甲基)_2_甲基-2-氣杂双环[3. I. 0]己焼二盐酸盐； 3_(2_甲基卩比卩定-5-基氧基甲基)~2~氣杂双环[3. I. 0]己焼； 5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酰胺； 5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酸；3_(2_甲氧基卩比卩定-5-基氧基甲基)~2~氣杂双环[3. I. 0]己焼； 3_(2_异丙氧基卩比卩定-3-基氧基甲基)~2~氣杂双环[3. I. 0]己焼； [5-(2-氮杂双环[3. 1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-甲醇； 3-(2-甲氧基甲基吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3. 1.0]己烷； [5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基甲基]甲胺； 5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酰胺； 5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酸； 3_(2_甲氧基卩比卩定_5~基氧基甲基)_2_甲基-2-氣杂双环[3. I. 0]己焼； 3_(2_异丙氧基卩比卩定-5-基氧基甲基)_2_甲基-2-氣杂双环[3. I. 0]己焼； [5-(2-甲基-2-氮杂双环[3. 1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基]甲醇； 甲基-[5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基甲基]胺； 5_[I-(2_氣杂双环[3. I. 0]己_3_基)-乙氧基]卩比唳~2~基胺； {5-[1_(2_氮杂双环[3. I. 0]己-3-基)-乙氧基]批P定-2-基}甲胺； [5-(2-氮杂双环[3. I. 0]己-3-基甲氧基)卩比唳-2-基]二甲基胺； 3_(2_卩比略焼-I-基-卩比唳-5-基氧基甲基)~2~氣杂双环[3. I. 0]己焼； 5_[I-(2_甲基-2-氣杂双环[3. I. 0]己_3_基)乙氧基]批卩定-2-基胺； 甲基-{5-[1-(2_甲基-2-氮杂双环[3. 1.0]己-3-基)乙氧基]吡啶_2-基}胺； 二甲基-[5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基]胺； 2-甲基-3-(2-卩比略焼-I-基_卩比唳_5_基氧基甲基)_2_氣杂双环[3.I. 0]己焼； 3_(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷； 3-(6-甲基吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷； 3-(2-甲基吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4. 1.0]庚烷； 3-(5-氯卩比卩定-3-基氧基甲基)-2_氮杂双环[4. I. 0]庚焼； 2-甲基-3-(2-甲基卩比卩定-3-基氧基甲基)-2_氮杂双环[4.I. 0]庚焼； 3-(5-氯卩比卩定-3-基氧基甲基)-2_甲基-2-氮杂双环[4.I. 0]庚焼； 4_[2_ (卩比唳_3_基氧基)乙基]-2-氣杂双环[3. I. 0]己焼; 4_[2_ (5_氣卩比卩定_3_基氧基)乙基]_2_甲基_2_氣杂双环[3. I. 0]己焼； 3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐； 3-(5-氯批P定-3-基氧基甲基)-2_氮杂双环[4. I. 0]庚焼盐酸盐； 及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物和可药用盐，
7.一种用于制备如权利要求I所述的式(I)化合物的方法，其包括； (a)使式(8)化合物与式(9)的羟基化合物反应，
8.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项的化合物，或者可药用载体、稀释齐U、接受体或溶剂化物以及治疗有效量的根据权利要求I的化合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其包含一种或更多种额外的试剂，所述试剂选自5-HIV7受体、GABA反向激动剂及其它烟碱型乙酰胆碱受体。
10.如权利要求8至9所述的药物组合物，其为片剂、胶囊、粉末、锭剂、栓剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂或可注射剂的形式，其中所述形式以单剂量或多剂量单位施用。
11.如权利要求8至10所述的药物组合物，用于治疗和预防临床病症，例如焦虑、阿尔茨海默病、抑郁、惊厥性病症、强迫症、认知记忆障碍、ADHD(注意力缺陷障碍/多动综合征)、疼痛、炎症、人格障碍、精神病、妄想痴呆、精神抑郁、帕金森病、躁狂症、精神分裂症、惊恐障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断综合征、中风、头部创伤、轻度认知缺陷、神经变性病症和肥胖症。
12.—种在有此需要的患者中治疗与a J2烟碱型受体相关或受a J2烟碱型受体影响的中枢神经系统病症的方法，其包括向所述患者提供治疗有效量的如权利要求I至6中任一项所定义的式(I)化合物。
13.一种治疗哺乳动物中与O4P2烟碱型受体相关或受0402烟碱型受体影响的中枢神经系统病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求I的化合物与选自5-HIV7受体、GABA反向激动剂及其它烟碱型乙酰胆碱受体的组合。
14.根据权利要求12的方法，其中所述病症为焦虑、阿尔茨海默病、抑郁、惊厥性病症、强迫症、认知记忆障碍、ADHD (注意力缺陷障碍/多动综合征)、疼痛、炎症、人格障碍、精神病、妄想痴呆、精神抑郁、帕金森病、躁狂症、精神分裂症、惊恐障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断综合征、中风、头部创伤、轻度认知缺陷、神经变性病症和肥胖症。
15.根据权利要求I至6中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防与aJ2烟碱型受体相关疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15的化合物的用途，用于治疗和/或预防临床病症，例如焦虑、阿尔茨海默病、抑郁、惊厥性病症、强迫症、认知记忆障碍、ADHD (注意力缺陷障碍/多动综合征)、疼痛、炎症、人格障碍、精神病、妄想痴呆、精神抑郁、帕金森病、躁狂症、精神分裂症、惊 恐障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断综合征、中风、头部创伤、轻度认知缺陷、神经变性病症和肥胖症。
17.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物是放射性标记的。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的双环化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物。本发明还涉及制备上述新化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物的方法。这些化合物可用于治疗和预防涉及α4β2烟碱型受体的多种病症。
文档编号A61K31/403GK102741239SQ200980162485
公开日2012年10月17日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年11月18日
发明者伊什蒂雅克·艾哈迈德, 戈皮纳德·比拉普涅尼, 拉马·萨斯特里·坎布汉普蒂, 文卡特斯瓦卢·贾斯蒂, 斯里尼瓦斯·维拉马拉, 斯里尼瓦萨·拉奥·拉韦拉, 普拉迪普·贾亚拉扬, 罗摩克里希纳·尼罗吉, 阿卜杜勒·拉希德·穆罕默德, 阿尼尔·卡巴里·欣德 申请人:苏文生命科学有限公司
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