作为抗微生物剂的增强剂的查尔酮的制作方法
专利名称：作为抗微生物剂的增强剂的查尔酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗微生物剂和能提高抗微生物剂的功效的化合物领域。所述增强剂可用于在多个领域改进抗微生物剂的功效，包括例如，改进抗微生物的功效以治疗由于存在致病微生物而引起的口腔病况(例如，牙龈炎、菌斑等)。本发明还提供了制备所述化合物的方法、包含所述化合物的组合物以及所述化合物和组合物在用于治疗微生物感染和由致病微生物引起的其它病症的方法中的用途。
背景技术：
多种人类疾病的起源是由于致病微生物，包括细菌、病毒和真菌。存在这种致病微生物导致败血病、上呼吸道和下呼吸道的严重感染、CNS、脑膜炎、腹内组织包括腹膜、生殖泌 尿道、皮肤和软组织、和多种其它感染如全身性霉菌病、念珠菌病包括由皮肤真菌引起的感染。在过去的100年间，使用具有不同的化学和生物学性质的无数治疗剂来对抗由这些大量的微生物引起的疾病已取得显著的进展，它们可用作短期和长期治愈。这样的抗微生物剂包括氨基糖苷类、青霉素类、头孢菌素类、大环内脂类、糖肽、氟喹诺酮类、四环素类、第一和第二品系抗TB药物、抗麻风病剂、抗病毒剂、多烯、三唑和咪唑抗真菌剂、组合如嘧啶衍生物和甲氧苄啶和磺胺甲噁唑。在医院环境中长期使用抗生素已选择出耐许多抗生素的细菌群体。这些群体包括条件致病菌，它们可能不是强毒性的，但是本质上耐多种抗生素。这些细菌通常感染体弱或免疫妥协的患者。出现的抗性群体还包括为众所周知的病原体的细菌物种菌株，它们以前对抗生素敏感。新获得的抗性通常是由于DNA突变，或由于抗性质粒(R质体)或由另一个有机体转移的抗性-赋予转座子。被任一类型的细菌群体(天然抗性的条件致病菌或抗生素-抗性致病细菌)感染难以使用现有的抗生素治疗。需要可克服抗性机制的新的抗生素分子。近年来，细菌已发展若干不同的机制来克服抗生素的作用。这些抗性机制对于某分子或抗生素族可为特异性的，或者可为非特异性的，并且包括对不相关的抗生素的抗性。特异性的机制包括使药物降解、通过酶促修饰使药物失活和改变药物靶标(B. G. Spratt,Science 264:388 (1994))。然而,存在更多通常的药物抗性机制,其中通过降低抗生素转运至细胞内或通过提高药物从细胞外排至外部培养基，防止或减少抗生素接近靶标。两种机制均可降低药物在靶部位的浓度并且使得细菌能够在一种或多种抗生素存在下存活，不然抗生素将抑制或杀灭细菌细胞。一些细菌利用两种机制，将细胞壁(包括膜)的低渗透性与抗生素的有效外排组合。OL Nikaido, Science 264:382-388 (1994))。通过降低膜孔蛋白的数量或通过降低某些膜孔蛋白物类的数量来降低外膜的渗透性，由于降低抗生素进入细胞的速率，可降低菌株对各种各样的抗生素的易感性。然而，对于大多数抗生素，半平衡时间足够短，使得抗生素可发挥其作用，除非存在另一种机制。外排泵为这种其它机制的一个实例。一旦在细胞质或周质中，药物可被转运返回至外部培养基。该转运由外排泵介导，该外排泵由蛋白质组成。不同的泵可特异性外排某药物或某组药物，例如转运喹诺酮类的NorA系统或转运四环素类的Tet A，或者它们可外排多种分子，例如铜绿假单胞菌iPseudomonas aeruginosa)的某些外排泵。总的来说，外排泵具有细胞质组分，并且需要能量将分子转运出细胞。一些外排泵具有延伸进入周质的第二细胞质膜蛋白质。大多存在于革兰阴性细菌中的主要属于耐药性调节分化(RND)家族成员的多组分外排泵，包括大肠杆菌和铜绿假单胞菌的MDR泵AcrAB-TolC和MexAB-OprM。外排泵之间的相互作用可对药物抗性提供相加效应或倍增效应(A. Lee等人，J. of Bacteriology,2000，182: 3142)。已知 MexAB-OprM、MexCD-Opr J、MexEF-OprN, MexXY-OprM, AcrAB-TolC,AcrEF, MarA, SoxS和/或Tet泵存在于革兰阴性有机体中，例如铜绿假单胞菌和大肠杆菌，并且综述于近来的出版物和论文中，例如Webber和Piddock, J. of AntimicrobialChemother, 2003, 51 : 39-11 ;Bambeke 等人，J. of Antimicrobial Chemother, 2003, 51 :1055-1056,74 ;Xian Zhi Li 等人，Journal of Antimicrob. Chemother. ,2000,45: 433436 ；0 Lomovskaya 等人，Antimicrob. Agents 和 Chemother. , 1999,43: 1340 1346。生物膜为在自身发展的聚合细胞外基质内包封的微生物的结构化组。生物膜通常 粘附于活的或惰性表面。在人或动物体中，可在任何内或外表面上形成生物膜。已发现生物膜涉及在体内的各种各样的微生物感染，因此，引起多种病况，包括泌尿道感染、中耳感染、形成牙斑和牙龈炎。存在于生物膜中的微生物具有与相同物种的自由漂浮的微生物显著不同的性质。这是因为聚合细胞外基质用于保护微生物免受周围环境，使得微生物采用各种方式合作和相互作用，这是自由漂浮的微生物不能呈现的。微生物的这些复杂的群落呈现独特的挑战，因为它们通常耐受抗微生物控制的经典方式。因为致密的细胞外基质和细胞的外层保护生物膜内部免受抗生素的影响，在生物膜中存活的细菌呈现提高的对抗生素的抗性。因此，已知的抗微生物剂对存在于生物膜中的细菌不具有相同的作用。因此，对于许多细菌物种，影响抗生素(和抗菌剂)转运(主动和被动转运两者)进入细菌细胞的细胞因子是抗生素抗性的重要组分。需要提供甚至当抗微生物剂功效可能受到抗生素抗性的不利影响时也增强抗微生物剂功效的化合物和组合物。发明概述
本发明的目的是规避这些问题并使用本发明的产品提供低剂量方案，其产生与单独的标准剂量的药物类似的增强治疗作用。本发明的一个特征是提供药物组合物，所述组合物包含本发明的化合物。一个实施方案包括一种组合物，所述组合物包含至少一种式1-4的化合物，并且此外还可包含抗生素或抗微生物化合物。本发明的又一个特征涉及一种使用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物治疗感染的方法。治疗包括经口、肠胃外给予和/或局部施用有效量的本发明的化合物或其组合物，不管是单独使用还是与抗生素或抗微生物剂或本发明的两种或更多种化合物组合。本发明涉及使用合成的查尔酮作为增强剂用于抗微生物(和抗菌)剂。本发明更具体地涉及查尔酮和含有查尔酮的组合物，所述查尔酮选自3-(4〃_羟基-3〃-甲氧基-苯基-羟基-5’ -甲氧基-苯基)-丙-2-烯-I-酮(CK-1，式2)、3-(4’ -羟基-3’-甲氧基-苯基)-1_苯基-丙-2-烯-I-酮(CK-4，式1)、3-(2〃，3〃_ 二甲氧基-苯基)-I-呋喃-2-基-丙-2-烯-I-酮(CK-14，式 3)、3- (2〃，5〃- 二甲氧基-苯基)-I- (1H-吡咯-2-基)-丙-2-烯-I-酮(CK-16，式4)，和它们的混合物。发明详述
应理解的是，详细说明和具体实施例虽然说明本发明的实施方案，但是旨在仅用于举例说明的目的，不旨在限制本发明的范围。在察看本发明的描述时必须考虑以下定义和非限制性指导。本文使用的标题(例如“发明领域”、“发明背景”和“发明概述”)仅旨在一般性地组织在本发明的公开内的话题，并且不旨在限制本发明的公开或其任何方面。特别是，在“发明背景”中公开的主题可包括在本发明的范围内的技术的各方面，并且可能不构成现有技术的叙述。在“发明概述”中公开的主题不是穷举或者完全公开本发明的全部范围或其任何实施方案。在本说明书的章节内将材料分类或讨论为具有特定的效用(例如，为“活性”或“载体”成分)是为了方便，并且不应推论当其用于任何给定的组合物中时，该材料必须必然或仅仅根据其在本文中的分类而起作用。 本文中对参考文献的引用不构成承认那些参考文献是现有技术或者与本文公开的本发明的专利性具有任何关联。在发明背景中引用的对参考文献的内容的讨论仅旨在提供由该参考文献的作者做出的主张的综述，并且不构成承认该参考文献的内容的准确性。说明和具体实施例虽然说明本发明的实施方案，但是旨在仅用于举例说明的目的，不旨在限制本发明的范围。此外，对具有所述特征的多个实施方案的叙述不旨在排除具有另外的特征的其它实施方案，或包括所述特征的不同组合的其它实施方案。提供具体实施例用于举例说明如何制备和使用本发明的组合物和方法的目的，除非另外明确说明，否则不旨在代表本发明的给定的实施方案已制备或测试或未制备或测试。本文使用的词语“优选”是指在某些情况下给予某些益处的本发明的实施方案。然而，在相同的或其它情况下，其它实施方案也可以是优选的。此外，对一种或多种优选的实施方案的叙述不是暗示其它实施方案不能用，并且不旨在将其它实施方案排除于本发明的范围。此外，组合物和方法可包括、基本上由或由本文描述的要素组成。本文使用的词语“包括”及其变体旨在为非限制性的，使得在列举中对项目的叙述不排除也可用于本发明的材料、组合物、装置和方法的另外的类似项目。本文使用的术语“约”当用于本发明的组合物或方法的参数值时，说明该值的计算或测量允许对组合物或方法的化学或物理特性没有实质影响的一些轻微的不精确。如果，出于一些原因，由“约”提供的不精确不能在本领域中另外理解为具有其普通的含义，则本文使用的“约”说明该值可达5%的可能变化。除非另外说明，否则本文涉及的所有组成百分比为总组合物的重量百分比。本发明的实施方案包括包含查尔酮的组合物，所述查尔酮即3-(4〃_羟基-3〃-甲氧基-苯基)-I- (2’ -羟基-5’ -甲氧基-苯基)-丙-2-烯-I-酮(CK-1，式2)、3- (4’ -羟基-3’-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-I-酮(0(-4，式1)、3-(2〃，3〃-二甲氧基-苯基)-I-呋喃-2-基-丙-2-烯-I-酮(CK-14，式 3)、3- (2〃，5〃- 二甲氧基-苯基)-I- (1H-吡咯-2-基)-丙-2-烯-I-酮(CK-16，式4)和它们的混合物。当与使用细菌、病毒和酵母的各种抗感染剂组合时，认为这些化合物和组合物具有提高体外筛分功效的性质。当使用被微生物感染的小鼠和豚鼠模型进行体内测试时，这些组合物和化合物也是有效的。在下表中提供优选实施方案的查尔酮的结构，其说明化合物的合成。
本发明的化合物未报道可用于提高药物的生物功效，特别是例如在本发明中描述的抗感染药物。通过合成领域已知的各种化学步骤的组合，已完成化合物的合成。使用本文提供的指导，本领域普通技术人员能合成在实施方案中描述的化合物。式2的查尔酮衍生物，即3-(4〃-羟基-3〃-甲氧基-苯基)_1_(2’ -羟基_5’ -甲氧基-苯基)-丙-2-烯-I-酮和式I的查尔酮衍生物，即3-(4’_羟基-3’-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-I-酮通过具有取代的芳族醛的苯乙酮衍生物在碱性或酸性条件下缩合而合成，而在化合物3和4的情况下，分别在取代的芳族醛和2-乙酰基呋喃以及取代的芳族醛和2-乙酰基吡咯之间进行缩合。以下示意性说明式1-4的合成和结构。
/
权利要求
1.一种组合物，所述组合物包含载体、抗微生物剂和一种选自以下的化合物3-(4’ -羟基-3’ -甲氧基-苯基)-1-(2’ -羟基-5’ -甲氧基-苯基)-丙-2-烯-I-酮、3-(4’_羟基-3’-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-I-酮、3-(2〃，3〃_ 二甲氧基-苯基)-1-呋喃-2-基-丙-2-烯-I-酮、3-(2〃，5〃- 二甲氧基-苯基)-l-(lH-吡咯-2-基)_丙-2-烯-I-酮和它们的混合物。
2.权利要求I的组合物， 所述组合物为口腔护理组合物。
3.权利要求2的组合物，其中所述抗微生物剂包含抗菌剂。
4.权利要求3的组合物，其中所述抗菌剂选自喹诺酮、P内酰胺、氯霉素、糖肽、氨基糖苷、大环内脂、利福霉素、噁唑烷酮、香豆霉素、多酚剂、三氯生、季铵化合物、锌化合物、硼酸酯和它们的混合物。
5.权利要求4的组合物，其中所述多酚剂为三氯生。
6.权利要求4的组合物，其中所述多酚剂包含厚朴酚或其衍生物。
7.权利要求4的组合物，其中所述多酚剂包含和厚朴酚或其衍生物。
8.权利要求4的组合物，其中所述季铵化合物为鲸蜡基氯化吡啶鎗。
9.权利要求I的组合物，其中所述化合物为3-(4’-羟基-3’ -甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-I-酮。
10.权利要求2的组合物，其中所述组合物为选自以下的洁齿剂形式牙膏、牙粉、凝胶、漱口水、锭剂、口香糖、薄膜和它们的混合物。
11.一种用于治疗微生物感染的方法，所述方法包括局部给予有需要的哺乳动物权利要求I的组合物。
12.权利要求11的方法，其中所述微生物感染由细菌引起。
13.权利要求11的方法，其中将所述组合物给予口腔。
14.权利要求12的方法，其中所述组合物为选自以下的洁齿剂形式牙膏、牙粉、凝胶、漱口水、锭剂、口香糖、薄膜和它们的混合物。
15.权利要求11的方法，其中所述抗微生物剂包含抗菌剂。
16.权利要求15的方法，其中所述抗菌剂选自喹诺酮、P内酰胺、氯霉素、糖肽、氨基糖苷、大环内脂、利福霉素、噁唑烷酮、香豆霉素、多酚剂、三氯生、季铵化合物、锌化合物、硼酸酯和它们的混合物。
17.权利要求16的方法，其中所述多酚剂为三氯生。
18.权利要求16的方法，其中所述多酚剂包含厚朴酚或其衍生物。
19.权利要求16的方法，其中所述多酚剂包含和厚朴酚或其衍生物。
20.权利要求16的方法，其中所述化合物为3-(4’-羟基-3’ -甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-I-酮。
21.权利要求11的方法，其中所述微生物计数下降。
全文摘要
本发明描述了有效提高抗微生物剂的功效的化合物。本发明还描述了使用所述化合物和包含所述化合物的组合物的方法。所述组合物包含查尔酮化合物和任选的抗微生物剂。
文档编号A61K31/341GK102762200SQ200980163028
公开日2012年10月31日 申请日期2009年12月18日 优先权日2009年12月18日
发明者F.阿利, G.N.卡兹, I.A.罕, K.A.苏里, L.杜-图姆, N.K.萨蒂, N.P.卡利亚, R.苏布拉曼亚姆 申请人:印度综合医学院, 高露洁-棕榄公司
技术领域：
本发明涉及抗微生物剂和能提高抗微生物剂的功效的化合物领域。所述增强剂可用于在多个领域改进抗微生物剂的功效，包括例如，改进抗微生物的功效以治疗由于存在致病微生物而引起的口腔病况(例如，牙龈炎、菌斑等)。本发明还提供了制备所述化合物的方法、包含所述化合物的组合物以及所述化合物和组合物在用于治疗微生物感染和由致病微生物引起的其它病症的方法中的用途。
背景技术：
多种人类疾病的起源是由于致病微生物，包括细菌、病毒和真菌。存在这种致病微生物导致败血病、上呼吸道和下呼吸道的严重感染、CNS、脑膜炎、腹内组织包括腹膜、生殖泌 尿道、皮肤和软组织、和多种其它感染如全身性霉菌病、念珠菌病包括由皮肤真菌引起的感染。在过去的100年间，使用具有不同的化学和生物学性质的无数治疗剂来对抗由这些大量的微生物引起的疾病已取得显著的进展，它们可用作短期和长期治愈。这样的抗微生物剂包括氨基糖苷类、青霉素类、头孢菌素类、大环内脂类、糖肽、氟喹诺酮类、四环素类、第一和第二品系抗TB药物、抗麻风病剂、抗病毒剂、多烯、三唑和咪唑抗真菌剂、组合如嘧啶衍生物和甲氧苄啶和磺胺甲噁唑。在医院环境中长期使用抗生素已选择出耐许多抗生素的细菌群体。这些群体包括条件致病菌，它们可能不是强毒性的，但是本质上耐多种抗生素。这些细菌通常感染体弱或免疫妥协的患者。出现的抗性群体还包括为众所周知的病原体的细菌物种菌株，它们以前对抗生素敏感。新获得的抗性通常是由于DNA突变，或由于抗性质粒(R质体)或由另一个有机体转移的抗性-赋予转座子。被任一类型的细菌群体(天然抗性的条件致病菌或抗生素-抗性致病细菌)感染难以使用现有的抗生素治疗。需要可克服抗性机制的新的抗生素分子。近年来，细菌已发展若干不同的机制来克服抗生素的作用。这些抗性机制对于某分子或抗生素族可为特异性的，或者可为非特异性的，并且包括对不相关的抗生素的抗性。特异性的机制包括使药物降解、通过酶促修饰使药物失活和改变药物靶标(B. G. Spratt,Science 264:388 (1994))。然而,存在更多通常的药物抗性机制,其中通过降低抗生素转运至细胞内或通过提高药物从细胞外排至外部培养基，防止或减少抗生素接近靶标。两种机制均可降低药物在靶部位的浓度并且使得细菌能够在一种或多种抗生素存在下存活，不然抗生素将抑制或杀灭细菌细胞。一些细菌利用两种机制，将细胞壁(包括膜)的低渗透性与抗生素的有效外排组合。OL Nikaido, Science 264:382-388 (1994))。通过降低膜孔蛋白的数量或通过降低某些膜孔蛋白物类的数量来降低外膜的渗透性，由于降低抗生素进入细胞的速率，可降低菌株对各种各样的抗生素的易感性。然而，对于大多数抗生素，半平衡时间足够短，使得抗生素可发挥其作用，除非存在另一种机制。外排泵为这种其它机制的一个实例。一旦在细胞质或周质中，药物可被转运返回至外部培养基。该转运由外排泵介导，该外排泵由蛋白质组成。不同的泵可特异性外排某药物或某组药物，例如转运喹诺酮类的NorA系统或转运四环素类的Tet A，或者它们可外排多种分子，例如铜绿假单胞菌iPseudomonas aeruginosa)的某些外排泵。总的来说，外排泵具有细胞质组分，并且需要能量将分子转运出细胞。一些外排泵具有延伸进入周质的第二细胞质膜蛋白质。大多存在于革兰阴性细菌中的主要属于耐药性调节分化(RND)家族成员的多组分外排泵，包括大肠杆菌和铜绿假单胞菌的MDR泵AcrAB-TolC和MexAB-OprM。外排泵之间的相互作用可对药物抗性提供相加效应或倍增效应(A. Lee等人，J. of Bacteriology,2000，182: 3142)。已知 MexAB-OprM、MexCD-Opr J、MexEF-OprN, MexXY-OprM, AcrAB-TolC,AcrEF, MarA, SoxS和/或Tet泵存在于革兰阴性有机体中，例如铜绿假单胞菌和大肠杆菌，并且综述于近来的出版物和论文中，例如Webber和Piddock, J. of AntimicrobialChemother, 2003, 51 : 39-11 ;Bambeke 等人，J. of Antimicrobial Chemother, 2003, 51 :1055-1056,74 ;Xian Zhi Li 等人，Journal of Antimicrob. Chemother. ,2000,45: 433436 ；0 Lomovskaya 等人，Antimicrob. Agents 和 Chemother. , 1999,43: 1340 1346。生物膜为在自身发展的聚合细胞外基质内包封的微生物的结构化组。生物膜通常 粘附于活的或惰性表面。在人或动物体中，可在任何内或外表面上形成生物膜。已发现生物膜涉及在体内的各种各样的微生物感染，因此，引起多种病况，包括泌尿道感染、中耳感染、形成牙斑和牙龈炎。存在于生物膜中的微生物具有与相同物种的自由漂浮的微生物显著不同的性质。这是因为聚合细胞外基质用于保护微生物免受周围环境，使得微生物采用各种方式合作和相互作用，这是自由漂浮的微生物不能呈现的。微生物的这些复杂的群落呈现独特的挑战，因为它们通常耐受抗微生物控制的经典方式。因为致密的细胞外基质和细胞的外层保护生物膜内部免受抗生素的影响，在生物膜中存活的细菌呈现提高的对抗生素的抗性。因此，已知的抗微生物剂对存在于生物膜中的细菌不具有相同的作用。因此，对于许多细菌物种，影响抗生素(和抗菌剂)转运(主动和被动转运两者)进入细菌细胞的细胞因子是抗生素抗性的重要组分。需要提供甚至当抗微生物剂功效可能受到抗生素抗性的不利影响时也增强抗微生物剂功效的化合物和组合物。发明概述
本发明的目的是规避这些问题并使用本发明的产品提供低剂量方案，其产生与单独的标准剂量的药物类似的增强治疗作用。本发明的一个特征是提供药物组合物，所述组合物包含本发明的化合物。一个实施方案包括一种组合物，所述组合物包含至少一种式1-4的化合物，并且此外还可包含抗生素或抗微生物化合物。本发明的又一个特征涉及一种使用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物治疗感染的方法。治疗包括经口、肠胃外给予和/或局部施用有效量的本发明的化合物或其组合物，不管是单独使用还是与抗生素或抗微生物剂或本发明的两种或更多种化合物组合。本发明涉及使用合成的查尔酮作为增强剂用于抗微生物(和抗菌)剂。本发明更具体地涉及查尔酮和含有查尔酮的组合物，所述查尔酮选自3-(4〃_羟基-3〃-甲氧基-苯基-羟基-5’ -甲氧基-苯基)-丙-2-烯-I-酮(CK-1，式2)、3-(4’ -羟基-3’-甲氧基-苯基)-1_苯基-丙-2-烯-I-酮(CK-4，式1)、3-(2〃，3〃_ 二甲氧基-苯基)-I-呋喃-2-基-丙-2-烯-I-酮(CK-14，式 3)、3- (2〃，5〃- 二甲氧基-苯基)-I- (1H-吡咯-2-基)-丙-2-烯-I-酮(CK-16，式4)，和它们的混合物。发明详述
应理解的是，详细说明和具体实施例虽然说明本发明的实施方案，但是旨在仅用于举例说明的目的，不旨在限制本发明的范围。在察看本发明的描述时必须考虑以下定义和非限制性指导。本文使用的标题(例如“发明领域”、“发明背景”和“发明概述”)仅旨在一般性地组织在本发明的公开内的话题，并且不旨在限制本发明的公开或其任何方面。特别是，在“发明背景”中公开的主题可包括在本发明的范围内的技术的各方面，并且可能不构成现有技术的叙述。在“发明概述”中公开的主题不是穷举或者完全公开本发明的全部范围或其任何实施方案。在本说明书的章节内将材料分类或讨论为具有特定的效用(例如，为“活性”或“载体”成分)是为了方便，并且不应推论当其用于任何给定的组合物中时，该材料必须必然或仅仅根据其在本文中的分类而起作用。 本文中对参考文献的引用不构成承认那些参考文献是现有技术或者与本文公开的本发明的专利性具有任何关联。在发明背景中引用的对参考文献的内容的讨论仅旨在提供由该参考文献的作者做出的主张的综述，并且不构成承认该参考文献的内容的准确性。说明和具体实施例虽然说明本发明的实施方案，但是旨在仅用于举例说明的目的，不旨在限制本发明的范围。此外，对具有所述特征的多个实施方案的叙述不旨在排除具有另外的特征的其它实施方案，或包括所述特征的不同组合的其它实施方案。提供具体实施例用于举例说明如何制备和使用本发明的组合物和方法的目的，除非另外明确说明，否则不旨在代表本发明的给定的实施方案已制备或测试或未制备或测试。本文使用的词语“优选”是指在某些情况下给予某些益处的本发明的实施方案。然而，在相同的或其它情况下，其它实施方案也可以是优选的。此外，对一种或多种优选的实施方案的叙述不是暗示其它实施方案不能用，并且不旨在将其它实施方案排除于本发明的范围。此外，组合物和方法可包括、基本上由或由本文描述的要素组成。本文使用的词语“包括”及其变体旨在为非限制性的，使得在列举中对项目的叙述不排除也可用于本发明的材料、组合物、装置和方法的另外的类似项目。本文使用的术语“约”当用于本发明的组合物或方法的参数值时，说明该值的计算或测量允许对组合物或方法的化学或物理特性没有实质影响的一些轻微的不精确。如果，出于一些原因，由“约”提供的不精确不能在本领域中另外理解为具有其普通的含义，则本文使用的“约”说明该值可达5%的可能变化。除非另外说明，否则本文涉及的所有组成百分比为总组合物的重量百分比。本发明的实施方案包括包含查尔酮的组合物，所述查尔酮即3-(4〃_羟基-3〃-甲氧基-苯基)-I- (2’ -羟基-5’ -甲氧基-苯基)-丙-2-烯-I-酮(CK-1，式2)、3- (4’ -羟基-3’-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-I-酮(0(-4，式1)、3-(2〃，3〃-二甲氧基-苯基)-I-呋喃-2-基-丙-2-烯-I-酮(CK-14，式 3)、3- (2〃，5〃- 二甲氧基-苯基)-I- (1H-吡咯-2-基)-丙-2-烯-I-酮(CK-16，式4)和它们的混合物。当与使用细菌、病毒和酵母的各种抗感染剂组合时，认为这些化合物和组合物具有提高体外筛分功效的性质。当使用被微生物感染的小鼠和豚鼠模型进行体内测试时，这些组合物和化合物也是有效的。在下表中提供优选实施方案的查尔酮的结构，其说明化合物的合成。
本发明的化合物未报道可用于提高药物的生物功效，特别是例如在本发明中描述的抗感染药物。通过合成领域已知的各种化学步骤的组合，已完成化合物的合成。使用本文提供的指导，本领域普通技术人员能合成在实施方案中描述的化合物。式2的查尔酮衍生物，即3-(4〃-羟基-3〃-甲氧基-苯基)_1_(2’ -羟基_5’ -甲氧基-苯基)-丙-2-烯-I-酮和式I的查尔酮衍生物，即3-(4’_羟基-3’-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-I-酮通过具有取代的芳族醛的苯乙酮衍生物在碱性或酸性条件下缩合而合成，而在化合物3和4的情况下，分别在取代的芳族醛和2-乙酰基呋喃以及取代的芳族醛和2-乙酰基吡咯之间进行缩合。以下示意性说明式1-4的合成和结构。
/
权利要求
1.一种组合物，所述组合物包含载体、抗微生物剂和一种选自以下的化合物3-(4’ -羟基-3’ -甲氧基-苯基)-1-(2’ -羟基-5’ -甲氧基-苯基)-丙-2-烯-I-酮、3-(4’_羟基-3’-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-I-酮、3-(2〃，3〃_ 二甲氧基-苯基)-1-呋喃-2-基-丙-2-烯-I-酮、3-(2〃，5〃- 二甲氧基-苯基)-l-(lH-吡咯-2-基)_丙-2-烯-I-酮和它们的混合物。
2.权利要求I的组合物， 所述组合物为口腔护理组合物。
3.权利要求2的组合物，其中所述抗微生物剂包含抗菌剂。
4.权利要求3的组合物，其中所述抗菌剂选自喹诺酮、P内酰胺、氯霉素、糖肽、氨基糖苷、大环内脂、利福霉素、噁唑烷酮、香豆霉素、多酚剂、三氯生、季铵化合物、锌化合物、硼酸酯和它们的混合物。
5.权利要求4的组合物，其中所述多酚剂为三氯生。
6.权利要求4的组合物，其中所述多酚剂包含厚朴酚或其衍生物。
7.权利要求4的组合物，其中所述多酚剂包含和厚朴酚或其衍生物。
8.权利要求4的组合物，其中所述季铵化合物为鲸蜡基氯化吡啶鎗。
9.权利要求I的组合物，其中所述化合物为3-(4’-羟基-3’ -甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-I-酮。
10.权利要求2的组合物，其中所述组合物为选自以下的洁齿剂形式牙膏、牙粉、凝胶、漱口水、锭剂、口香糖、薄膜和它们的混合物。
11.一种用于治疗微生物感染的方法，所述方法包括局部给予有需要的哺乳动物权利要求I的组合物。
12.权利要求11的方法，其中所述微生物感染由细菌引起。
13.权利要求11的方法，其中将所述组合物给予口腔。
14.权利要求12的方法，其中所述组合物为选自以下的洁齿剂形式牙膏、牙粉、凝胶、漱口水、锭剂、口香糖、薄膜和它们的混合物。
15.权利要求11的方法，其中所述抗微生物剂包含抗菌剂。
16.权利要求15的方法，其中所述抗菌剂选自喹诺酮、P内酰胺、氯霉素、糖肽、氨基糖苷、大环内脂、利福霉素、噁唑烷酮、香豆霉素、多酚剂、三氯生、季铵化合物、锌化合物、硼酸酯和它们的混合物。
17.权利要求16的方法，其中所述多酚剂为三氯生。
18.权利要求16的方法，其中所述多酚剂包含厚朴酚或其衍生物。
19.权利要求16的方法，其中所述多酚剂包含和厚朴酚或其衍生物。
20.权利要求16的方法，其中所述化合物为3-(4’-羟基-3’ -甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-I-酮。
21.权利要求11的方法，其中所述微生物计数下降。
全文摘要
本发明描述了有效提高抗微生物剂的功效的化合物。本发明还描述了使用所述化合物和包含所述化合物的组合物的方法。所述组合物包含查尔酮化合物和任选的抗微生物剂。
文档编号A61K31/341GK102762200SQ200980163028
公开日2012年10月31日 申请日期2009年12月18日 优先权日2009年12月18日
发明者F.阿利, G.N.卡兹, I.A.罕, K.A.苏里, L.杜-图姆, N.K.萨蒂, N.P.卡利亚, R.苏布拉曼亚姆 申请人:印度综合医学院, 高露洁-棕榄公司
最新回复(0)