作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体的奎宁环化合物的制作方法
专利名称：作为α-7 烟碱乙酰胆碱受体配体的奎宁环化合物的制作方法
作为a-7烟碱こ酰胆碱受体配体的奎宁环化合物
背景技术：
本公开主要涉及式I的化合物，包括其盐，及使用所述化合物的组合物及方法。所述化合物为烟碱a 7受体的配体、激动剂及部分激动剂且可用于治疗各种中枢神经系统病症，尤其是情感障碍及神经变性病症。精神分裂症为严重的精神病症，影响约I %的人口。其进行性病程导致精神及社会功能的严重损伤且通常导致其它病理学的发展。易感性通常在家族中传递，同时认为遗传因素与环境因素均很重要。该疾病的直接及间接费用经估算仅美国毎年就有数百亿美元。精神分裂症患者具有闻自杀风险(约10%终生风险)。其在所有原因死亡率中增加2. 5倍，导致期望寿命降低20%。疾病发作可导致ー连串增加各种病状风险且因此增加死亡风险的不健康生活方式因素及行为。
精神分裂症最通常在青春期晩期或者成年早期发作，且在整个生命过程中反复发作。该疾病的特征在于以下三个独特症状域的表现阳性、阴性及认知。精神病或者阳性症状包括错觉、幻觉、思想障碍及妄想。阴性症状包括消极情感、回避社交及快感缺乏。认知功能障碍包括注意力、工作记忆カ及执行功能缺乏。然而，精神分裂症的病理生理学尚不十分明晰，大多数专家认为其为生物因素、遗传因素及环境因素发挥作用的多因素病症。大多数目前疗法祀向多巴胺能系统(dopaminergic system)且已导致过量多巴胺能神经传递为至少ー些精神分裂症方面的基础的提议。该理论得到増加多巴胺水平的药物引起与该疾病的阳性症状类似的精神病的研究结果的进ー步支持。而且，精神分裂症患者的脑的死后分析表明D2多巴胺受体的数目増加。虽然已在过去的十年里引入对若干其它神经递质受体具有活性的称为非典型抗精神病药的更新颖的抗精神病药，但所述药物仍共有针对D2多巴胺受体的功效。所有目前使用的药物也具有严重的限制性。虽然在大部分患者中阳性症状通常減少，但这些药物几乎不减轻常见且通常最能使人衰弱的阴性症状及认知缺乏。另夕卜，抗精神病药具有许多不想要的且具限制性的副作用。烟碱为对认知功能产生积极效应的极少数药物。许多精神分裂症患者吸烟；患者中的吸烟比率为普通人ロ的比率的2-4倍，且多达90 %的已送进专门机构的精神分裂症患者吸畑。该吸烟习惯已成为自疗形式的特征。烟碱こ酰胆碱受体(nAChR)为广泛表达于整个中枢及周围神经系统中的五聚体配体门控离子通道。这些通道为快速脱敏的钙通道，当开放时会増加细胞内Ca++离子浓度。虽然存在12种个别受体，但脑中最丰富的烟碱受体为a4P2及a 7。已鉴别a 4 P 2复合体为“高亲和力”烟碱位点。同源五聚体a 7受体选择性结合天然产物a-银环蛇毒，此允许其相对容易的定位及量測。a 7受体主要表达在皮质、海马及皮质下边缘区中，且通常存在于突触前。a 7nAChR在涉及学习及记忆的区域中的定位已导致使用基因敲除小鼠与药理学操作的研究。其參与感觉门控、记忆及神经可塑性。a 7激动剂已显示出可增加啮齿类动物中神经递质的释放，包括多巴胺、血清素、谷氨酸和GABA。可选择性地结合a 7受体的化合物，如a 7激动剂和部分激动剂，已显示出可在正常和老龄动物中提高学习和记忆功能、逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷、逆转NMDA拮抗剂诱导的认知方面的缺陷、逆转药理学诱导的门控缺陷，例如苯丙胺诱导的门控缺陷，以及具有某些抗焦虑的性质。本发明的a 7激动剂有望用于精神分裂症和与精神分裂症有关的认知障碍的治疗。阿尔茨海默病为进行性神经变性病症，导致认知功能全面丧失。发病率随年龄而増加，达到估算25-50%的所有超过85岁的个体患有一定程度的痴呆的程度。阿尔茨海默病的诊断暗示剩余预期寿命与正常成年人相比減少一半。阿尔茨海默病的临床病征为进行性认知退化，执行日常生活的活动的能力降低及神经精神病学症状或者行为变化。在该疾病晚期阶段，肌肉组织及活动性的退化可导致不能自己进食，且最终导致患者变得卧床不起。语言变得严重混乱，且然后完全丧失。患者不能独立地执行甚至简单的任务且需要长期照顾。机构护理费用构成疾病费用的几乎70%。因此，迫切需要增强认知功能且延迟送进专门机构的疗法。若干研究中已显示阿尔茨海默病伴随有皮质及海马中烟碱受体的·減少。已报导烟碱注射或者烟碱皮肤贴片显著改善阿尔茨海默病患者的注意力、记忆カ及学习力。虽然阿尔茨海默病病程期间存在进行性烟碱受体丧失，但与较丰富的a 4受体相比，a 7神经元相对贫乏。最近，已显示当给药长达8周时，给予选择性烟碱a 7激动剂增强阿尔茨海默病患者的认知功能。该临床数据与临床前数据是一致的，表明a 7激动剂和部分激动剂可在正常和老龄动物中提高学习和记忆功能以及逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷。因此，本发明的化合物可用于治疗和预防阿尔茨海默病。淀粉样肽A￠42以显示出可与a 7烟碱受体结合(Wang 等人，J. Biol. Chem.，2000，275 :5626-5632 ；J. Neurochem. 2000,75 :1155-1161)。该结合促进AP 42的聚集，这被认为在AP 42的毒性作用中是重要的，且还可通过a 7烟碱受体引起信号失调。在阿尔兹海默病的小鼠模型中，a7受体基因的缺失可改善认知缺陷和突触病变(Dziewczapolski 等人,J. Neuroscience, 2009, pp 8805-8815)。本发明的化合物可干扰A￠42和a 7受体的相互作用。用a 7激动剂和部分激动剂进行治疗代表了ー种用于阿尔兹海默病的疾病治疗的方法。a 7受体还在神经变性疾病如阿尔兹海默病中介导炎性过程(Conejero-Goldberg 等人，Neurosci. and Biobehav. Rev. , 2008, 32, pp 693-706)。本发明的a 7激动剂和部分激动剂可用于在神经变性疾病和病症如阿尔兹海默病中减轻炎性。a 7受体还显示出涉及通过迷走神经减轻炎症。此外，a 7受体在来自RA和OA患者的滑膜细胞中表达，且a7激动剂已显示出对在类风湿性关节中发生的促炎症级联反应的抑制(Waldberger 等人,Arthritis and Rheumatism,第 58 卷，pp 3439-3449)。因此，本发明的化合物可用于炎性病症如类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗。包含07亚型的烟碱受体出现在粘膜的肥大细胞中，被认为涉及胃肠超敏反 (Kageyama-Yanara 等人，Biocnem and Biophys. Research Commun.,2008, v. 377,
PP321-325)。a 7激动剂GTS-21抑制粘膜肥大细胞的抗原诱导的脱粒作用，表明a 7激动剂可用于过敏性肠病如溃疡性结肠炎的治疗。在最近的报道中(Marrero等人，JPET Fast Forward, 9 月 28 日，2009, DOI
10.1124/jpet. 109. 154633)，在II型糖尿病的小鼠模型中，a 7激动剂显示出降低体重增加和食物摄入并减轻甘油三酷、葡萄糖、糖化血红蛋白和TNFa的升高的血浆水平(瘦蛋白受体有缺陷的db/db小鼠)。本发明的a 7激动剂和部分激动剂可用于治疗糖尿病。以下參考文献提供烟碱受体系统及a 7受体及配体的全面回顾Picciotto及 Zoli, J. Neurobio. (2002)53 :641-655 ；Brening 等人，Ann. Reports in Med.Chem. (2005)40 :3-16 ；Dani 及 Bertrand, Ann. Rev. Pharm. Tox. (2007)47 :699-729 ；Olincy 及 Stevens, Biochem. Pharmacol. (2007)74:1192-1201 ；Broad 等人，DrugsFuture (2007) 32 (2) :161-70 ;de Jonge 及 Ulloa, Brit.J.Pharmacol. (2007) 151:915-929 ；Romanelli 等人，ChemMedChem (2007) 2 (6) -.746-767 a Lightfoot 等人，Progress in Medicinal Chemistry(2008), v 46, pp 131-171 ;Concotta 等人，CurrentOpinion in Investigational Drugs (2008), v 9, pp47_56 ;Leiser 等人，Pharmacol, andTherapeutics(2009)，doi :10 1016/j. pharmthera. 2009. 03. 009)。烟碱a 7受体的配体已在上述文献中公开，且也在美国专利申请公开U. S. 2007004715、WO 2008/000469, WO 2003/092580、WO 2004/000，469、EP337, 547、EP452，101 和 C. J. Swain，等人，T. Med. Chem.，(1992)35 :1019-1031 中公开。本发明提供技术优势，例如化合物为新颖的且为烟碱a 7受体的配体并可用于中枢神经系统的各种病症特别是情感性和神经变性病症的治疗。另外，化合物提供药物用途优势，例如在其作用机制、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解性、安全性分布或者生物利用 度中的ー个或者多个方面。
发明内容
本发明涵盖式I的化合物，包括药用盐，及使用这些化合物的组合物及治疗方法。所述化合物可用于治疗各种中枢神经系统病症本发明的一方面为式I的化合物或者其立体异构体或者其药用盐，
权利要求
1.化合物，选自
2.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求I的化合物或其药用盐，以及药用载体。
3.治疗精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍、类风湿性关节炎、骨关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病或糖尿病的方法，包括给予患者治疗有效量的权利要求I的化合物。
4.权利要求3的方法，涉及精神分裂症。
5.权利要求3的方法，涉及阿尔茨海默病。
全文摘要
本申请披露式I化合物，包括它们的盐，以及利用所述化合物的组合物和方法。所述化合物是烟碱α7受体的配体并可用于各种中枢神经系统的病症的治疗，尤其是情感性和神经变性障碍。
文档编号A61K31/439GK102791718SQ200980163221
公开日2012年11月21日 申请日期2009年10月29日 优先权日2009年10月29日
发明者C.I.伊瓦格伍, D.金, F.C.祖西, I.M.麦克唐纳, J.E.马科, J.H.库克二世, R.E.奥尔森, 王能辉 申请人:百时美施贵宝公司
作为a-7烟碱こ酰胆碱受体配体的奎宁环化合物
背景技术：
本公开主要涉及式I的化合物，包括其盐，及使用所述化合物的组合物及方法。所述化合物为烟碱a 7受体的配体、激动剂及部分激动剂且可用于治疗各种中枢神经系统病症，尤其是情感障碍及神经变性病症。精神分裂症为严重的精神病症，影响约I %的人口。其进行性病程导致精神及社会功能的严重损伤且通常导致其它病理学的发展。易感性通常在家族中传递，同时认为遗传因素与环境因素均很重要。该疾病的直接及间接费用经估算仅美国毎年就有数百亿美元。精神分裂症患者具有闻自杀风险(约10%终生风险)。其在所有原因死亡率中增加2. 5倍，导致期望寿命降低20%。疾病发作可导致ー连串增加各种病状风险且因此增加死亡风险的不健康生活方式因素及行为。
精神分裂症最通常在青春期晩期或者成年早期发作，且在整个生命过程中反复发作。该疾病的特征在于以下三个独特症状域的表现阳性、阴性及认知。精神病或者阳性症状包括错觉、幻觉、思想障碍及妄想。阴性症状包括消极情感、回避社交及快感缺乏。认知功能障碍包括注意力、工作记忆カ及执行功能缺乏。然而，精神分裂症的病理生理学尚不十分明晰，大多数专家认为其为生物因素、遗传因素及环境因素发挥作用的多因素病症。大多数目前疗法祀向多巴胺能系统(dopaminergic system)且已导致过量多巴胺能神经传递为至少ー些精神分裂症方面的基础的提议。该理论得到増加多巴胺水平的药物引起与该疾病的阳性症状类似的精神病的研究结果的进ー步支持。而且，精神分裂症患者的脑的死后分析表明D2多巴胺受体的数目増加。虽然已在过去的十年里引入对若干其它神经递质受体具有活性的称为非典型抗精神病药的更新颖的抗精神病药，但所述药物仍共有针对D2多巴胺受体的功效。所有目前使用的药物也具有严重的限制性。虽然在大部分患者中阳性症状通常減少，但这些药物几乎不减轻常见且通常最能使人衰弱的阴性症状及认知缺乏。另夕卜，抗精神病药具有许多不想要的且具限制性的副作用。烟碱为对认知功能产生积极效应的极少数药物。许多精神分裂症患者吸烟；患者中的吸烟比率为普通人ロ的比率的2-4倍，且多达90 %的已送进专门机构的精神分裂症患者吸畑。该吸烟习惯已成为自疗形式的特征。烟碱こ酰胆碱受体(nAChR)为广泛表达于整个中枢及周围神经系统中的五聚体配体门控离子通道。这些通道为快速脱敏的钙通道，当开放时会増加细胞内Ca++离子浓度。虽然存在12种个别受体，但脑中最丰富的烟碱受体为a4P2及a 7。已鉴别a 4 P 2复合体为“高亲和力”烟碱位点。同源五聚体a 7受体选择性结合天然产物a-银环蛇毒，此允许其相对容易的定位及量測。a 7受体主要表达在皮质、海马及皮质下边缘区中，且通常存在于突触前。a 7nAChR在涉及学习及记忆的区域中的定位已导致使用基因敲除小鼠与药理学操作的研究。其參与感觉门控、记忆及神经可塑性。a 7激动剂已显示出可增加啮齿类动物中神经递质的释放，包括多巴胺、血清素、谷氨酸和GABA。可选择性地结合a 7受体的化合物，如a 7激动剂和部分激动剂，已显示出可在正常和老龄动物中提高学习和记忆功能、逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷、逆转NMDA拮抗剂诱导的认知方面的缺陷、逆转药理学诱导的门控缺陷，例如苯丙胺诱导的门控缺陷，以及具有某些抗焦虑的性质。本发明的a 7激动剂有望用于精神分裂症和与精神分裂症有关的认知障碍的治疗。阿尔茨海默病为进行性神经变性病症，导致认知功能全面丧失。发病率随年龄而増加，达到估算25-50%的所有超过85岁的个体患有一定程度的痴呆的程度。阿尔茨海默病的诊断暗示剩余预期寿命与正常成年人相比減少一半。阿尔茨海默病的临床病征为进行性认知退化，执行日常生活的活动的能力降低及神经精神病学症状或者行为变化。在该疾病晚期阶段，肌肉组织及活动性的退化可导致不能自己进食，且最终导致患者变得卧床不起。语言变得严重混乱，且然后完全丧失。患者不能独立地执行甚至简单的任务且需要长期照顾。机构护理费用构成疾病费用的几乎70%。因此，迫切需要增强认知功能且延迟送进专门机构的疗法。若干研究中已显示阿尔茨海默病伴随有皮质及海马中烟碱受体的·減少。已报导烟碱注射或者烟碱皮肤贴片显著改善阿尔茨海默病患者的注意力、记忆カ及学习力。虽然阿尔茨海默病病程期间存在进行性烟碱受体丧失，但与较丰富的a 4受体相比，a 7神经元相对贫乏。最近，已显示当给药长达8周时，给予选择性烟碱a 7激动剂增强阿尔茨海默病患者的认知功能。该临床数据与临床前数据是一致的，表明a 7激动剂和部分激动剂可在正常和老龄动物中提高学习和记忆功能以及逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷。因此，本发明的化合物可用于治疗和预防阿尔茨海默病。淀粉样肽A￠42以显示出可与a 7烟碱受体结合(Wang 等人，J. Biol. Chem.，2000，275 :5626-5632 ；J. Neurochem. 2000,75 :1155-1161)。该结合促进AP 42的聚集，这被认为在AP 42的毒性作用中是重要的，且还可通过a 7烟碱受体引起信号失调。在阿尔兹海默病的小鼠模型中，a7受体基因的缺失可改善认知缺陷和突触病变(Dziewczapolski 等人,J. Neuroscience, 2009, pp 8805-8815)。本发明的化合物可干扰A￠42和a 7受体的相互作用。用a 7激动剂和部分激动剂进行治疗代表了ー种用于阿尔兹海默病的疾病治疗的方法。a 7受体还在神经变性疾病如阿尔兹海默病中介导炎性过程(Conejero-Goldberg 等人，Neurosci. and Biobehav. Rev. , 2008, 32, pp 693-706)。本发明的a 7激动剂和部分激动剂可用于在神经变性疾病和病症如阿尔兹海默病中减轻炎性。a 7受体还显示出涉及通过迷走神经减轻炎症。此外，a 7受体在来自RA和OA患者的滑膜细胞中表达，且a7激动剂已显示出对在类风湿性关节中发生的促炎症级联反应的抑制(Waldberger 等人,Arthritis and Rheumatism,第 58 卷，pp 3439-3449)。因此，本发明的化合物可用于炎性病症如类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗。包含07亚型的烟碱受体出现在粘膜的肥大细胞中，被认为涉及胃肠超敏反 (Kageyama-Yanara 等人，Biocnem and Biophys. Research Commun.,2008, v. 377,
PP321-325)。a 7激动剂GTS-21抑制粘膜肥大细胞的抗原诱导的脱粒作用，表明a 7激动剂可用于过敏性肠病如溃疡性结肠炎的治疗。在最近的报道中(Marrero等人，JPET Fast Forward, 9 月 28 日，2009, DOI
10.1124/jpet. 109. 154633)，在II型糖尿病的小鼠模型中，a 7激动剂显示出降低体重增加和食物摄入并减轻甘油三酷、葡萄糖、糖化血红蛋白和TNFa的升高的血浆水平(瘦蛋白受体有缺陷的db/db小鼠)。本发明的a 7激动剂和部分激动剂可用于治疗糖尿病。以下參考文献提供烟碱受体系统及a 7受体及配体的全面回顾Picciotto及 Zoli, J. Neurobio. (2002)53 :641-655 ；Brening 等人，Ann. Reports in Med.Chem. (2005)40 :3-16 ；Dani 及 Bertrand, Ann. Rev. Pharm. Tox. (2007)47 :699-729 ；Olincy 及 Stevens, Biochem. Pharmacol. (2007)74:1192-1201 ；Broad 等人，DrugsFuture (2007) 32 (2) :161-70 ;de Jonge 及 Ulloa, Brit.J.Pharmacol. (2007) 151:915-929 ；Romanelli 等人，ChemMedChem (2007) 2 (6) -.746-767 a Lightfoot 等人，Progress in Medicinal Chemistry(2008), v 46, pp 131-171 ;Concotta 等人，CurrentOpinion in Investigational Drugs (2008), v 9, pp47_56 ;Leiser 等人，Pharmacol, andTherapeutics(2009)，doi :10 1016/j. pharmthera. 2009. 03. 009)。烟碱a 7受体的配体已在上述文献中公开，且也在美国专利申请公开U. S. 2007004715、WO 2008/000469, WO 2003/092580、WO 2004/000，469、EP337, 547、EP452，101 和 C. J. Swain，等人，T. Med. Chem.，(1992)35 :1019-1031 中公开。本发明提供技术优势，例如化合物为新颖的且为烟碱a 7受体的配体并可用于中枢神经系统的各种病症特别是情感性和神经变性病症的治疗。另外，化合物提供药物用途优势，例如在其作用机制、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解性、安全性分布或者生物利用 度中的ー个或者多个方面。
发明内容
本发明涵盖式I的化合物，包括药用盐，及使用这些化合物的组合物及治疗方法。所述化合物可用于治疗各种中枢神经系统病症本发明的一方面为式I的化合物或者其立体异构体或者其药用盐，
权利要求
1.化合物，选自
2.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求I的化合物或其药用盐，以及药用载体。
3.治疗精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍、类风湿性关节炎、骨关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病或糖尿病的方法，包括给予患者治疗有效量的权利要求I的化合物。
4.权利要求3的方法，涉及精神分裂症。
5.权利要求3的方法，涉及阿尔茨海默病。
全文摘要
本申请披露式I化合物，包括它们的盐，以及利用所述化合物的组合物和方法。所述化合物是烟碱α7受体的配体并可用于各种中枢神经系统的病症的治疗，尤其是情感性和神经变性障碍。
文档编号A61K31/439GK102791718SQ200980163221
公开日2012年11月21日 申请日期2009年10月29日 优先权日2009年10月29日
发明者C.I.伊瓦格伍, D.金, F.C.祖西, I.M.麦克唐纳, J.E.马科, J.H.库克二世, R.E.奥尔森, 王能辉 申请人:百时美施贵宝公司
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