吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)、它们的制备方法和含有它们的可药 用的组合物。这些化合物可有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，从而可应用于男性勃起功 能障碍等多种血管障碍性疾病的治疗。
背景技术：
国际申请案W094/28902(CN1124926A)公开了吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-酮 衍生物作为cGMP特异性磷酸二酯酶抑制剂治疗勃起功能障碍的用途，其后 W002/27848 (CN1325398T)公开了另一系列吡唑并[4，3_d]嘧啶_7_酮衍生物，也有强的抑 制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。当平滑肌细胞内PDE5被抑制时，该酶的底物cGMP水平升高，进而激活蛋白激酶 G(PKG)，后者使相应的靶蛋白磷酸化，包括平滑肌肌球蛋白磷酸化，引起平滑肌的松弛与血 管舒张。因此，PDE5抑制剂对多种血管障碍性疾病有治疗作用。第一个上市的PDE5抑制剂——西地那非(Sildenafil)，在临床用于男性勃起功 能障碍，对女性的性功能障碍和原发性高血压也有效。研发中的PDE5抑制剂还用于糖尿病 消化道症状、胰岛素耐受和高血脂。尽管西地那非取得了较显著的临床疗效，但由于其对PDE5以外的其他磷酸二酯 酶(PDE)同工酶也有不同程度的抑制作用，临床表现出头痛、潮红、消化不良、鼻塞、视物模 糊、光敏、视物色淡等毒副作用。一方面，这些副作用与剂量相关，因此发现作用更强的PDE5 抑制剂，才有可能减低剂量、降低毒副作用；另一方面，视觉紊乱症状是西地那非对存在于 视网膜的VI型磷酸二酯酶(PDE6)也有抑制作用的结果，所以提高选择性，尤其相对于PDE6 的选择性，是寻找新的PDE5抑制剂的又一目标。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)。本发明的另一目的是提供所述式(IA)和(IB)化合物的制备方法。本发明的再一目的是提供含有所述式(IA)和/或(IB)化合物的可药用的组合 物。本发明人设计和合成了一系列新的吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)，这些化合物 中多数具有比西地那非更强的PDE5抑制活性，且相对于分布在视网膜的PDE6有更高的选 择性。因此本发明提供的化合物可望在临床上表现出更佳的安全性和有效性，临床应用前 景广阔。
权利要求
1.结构式如下式(1A)和(1B)的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它 们的可药用盐或可药用溶剂化物，
2.根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的可 药用盐或可药用溶剂化物，其特征在于其中R1为Q-C；烷基，或C3-C6环烷基；R2为C2-C4烷基，或C3-C6环烷基；R3为Q-Q烷基；被CfC3烷氧基取代的Q-Q烷基；其中式(1A)中，m = 1-2 ；n = 0-2 ；p = 2-4 ；q = 2-4 ；ri、r2、r3和r4各自独立地为H，甲基；R4和R5各自独立地为H，CfC3烷基，苄基，吡啶甲基，哌啶-4-基，C0R9，或被NR1QR"基 取代的CrC3烷基；但当n = 0时，R5不为H ；当R1为甲基，R2为丙基，R3为乙基，m = l,n = l，p = q = 2，ri、r2、r3 和 1~4为11时，1 4和 R5 不同时为 H; R9为CfQ烷基，苯基或吡啶基；R10和R11各自独立地为H，C「C3烷基；或R10,Rn与它们相连的氮原子共同构成吗啉、硫 吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷杂环； 其中式(1B)中， t = 2-3 ；R6为Q-Q烷基，苯基，吡啶基，苄基，或被羟基、Q-Q烷氧基、乙酰氧基、苯基、吡啶基取 代的Q-Q烷基；R7、R8与它们相连的氮原子共同构成吗啉，哌啶，吡咯烷杂环。
3.根据权利要求2所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的可 药用盐或可药用溶剂化物，其特征在于R1为甲基或乙基；R2为乙基或正丙基；R3为乙基、正丙基或甲氧基乙基；其中式(1A)中，m = 1 ;n = 0-1 ；p = 2-3 ；q = 2-3 ；r!>r2>r3 禾口 r4 为 H ；R4和R5各自独立地为H，甲基，乙基或C0R9 ；但当R1为甲基，R2为丙基，R3为乙基，p = q = 2时，R4和R5不同时为H;R9为甲基或吡啶基； 其中式(1B)中， t = 2-3 ；R6为甲基，乙基，苄基，吡啶甲基或者被羟基、C「C3烷氧基、乙酰氧基取代的C「C3烷基； R7、R8与它们相连的氮原子共同构成吗啉，哌啶，吡咯烷杂环；
4.根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的可 药用盐或可药用溶剂化物，其优选自1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例1化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例2化合物)1-甲基-5_{2-丙氧基-5-[双(2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例3化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例4化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例5化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}_3_乙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例6化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}_3_乙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例7化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}_3_乙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例8化合物)1-甲基-5-{2-甲氧乙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙 基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例9化合物)1-甲基-5-{2-甲氧乙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例10化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5- [1- (2- 二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙基)-氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例13化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [1- (2- 二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙基)-氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例14化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5-[1- (2- 二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙氧基乙基)-氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例16化合物)1-乙基-5-{2-乙氧基-5-{[l-乙基-l-[2-(l-乙基-l-(2-乙酰氧基乙基))氨基] 乙基]氨基磺酰基}苯基} -3-乙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例 19化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[l-甲基-l-[2-(l-甲基-1_(2-羟乙基))氨基]乙基] 氨基磺酰基}苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例21化 合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-{[l-甲基-l-[2-(l-甲基-1_(2-羟乙基))氨基]乙基] 氨基磺酰基}苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例23化 合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例24化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例25化合物)1-甲基-5-{2-甲氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例26化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例27化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(2-羟乙氧基乙基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺 酰基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例28化合物) 1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(2-羟乙基)-1-(2_哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基] 苯基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例29化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [ [ 1-甲基-1- (2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例31化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [[ 1-甲基-1- (2-乙酰氧基乙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙 基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例33化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例35化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-甲基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例36化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(3-羟丙基)氨基磺酰基]苯基}_3_乙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例37化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-羟乙基)-1-(3_羟丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3_丙 基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例38化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [ [1-(2-羟乙氧基乙基)-1- (3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例39化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-乙基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例41化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-羟丙基)氨基磺酰基]苯基}_3_乙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例42化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-乙基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例43化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(3-羟丙基)氨基磺酰基]苯基}_3_乙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例44化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-羟丙基)氨基磺酰基]苯基}_3_乙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例45化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(2-羟乙基)-1-(3_羟丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3_丙 基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例46化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(2-羟乙氧基乙基)-1-(3_羟丙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例47化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5- [ [ 1-乙基-1- (2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例51化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5- [ [ 1-乙基-1- (2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例52化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例53化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-乙基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例54化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(4-氟苄基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基] 苯基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例56化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-吡啶甲基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例60化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(3-吡啶甲基)-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例61化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(3-吡啶甲基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例62化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(4-吡啶甲基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例63化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(4-吡啶甲基)-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基)-3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例64化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [[ 1-苄基-1- (3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例65化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5- [[ 1-苄基-1- (3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基)-3-丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例66化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [ [ 1-苄基-1- (2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例68化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [[ 1-乙基-1- (3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例70化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-呋喃甲基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例72化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-1_(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例78化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-甲基-1_(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例79化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-1_(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例80化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-甲基-1_(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例81化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例82化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-1_(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例83化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例84化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例85化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-吡啶甲基)-1-(2_哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例87化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(2-吡啶甲基)-l-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例88化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [ [1- (3-吡啶甲基)-1- (2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例89化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5- [ [1- (3-吡啶甲基)-1- (2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例90化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-乙酰氧基乙基)-l_(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例91化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [ [1- (3-乙酰氧基丙基)-1- (3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例92化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(3-乙酰氧基丙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例93化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-乙基-l-(2-乙酰氧基乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3_丙 基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例94化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-羟乙基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基] 苯基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例95化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-乙酰氧基乙基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺 酰基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例96化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [[ 1-乙基-1- (3-乙酰氧基丙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙 基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例97化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-甲氧基乙基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例98化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-甲氧基乙基)-l_(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例99化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-甲氧基乙基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例100化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(2-甲氧基乙基)-l_(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例101化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(2-甲氧基乙基)-l_(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例102化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例103化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-羟乙氧基乙基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺 酰基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例104化合物) 1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-甲氧乙氧基乙基)-l_(2-吗啉-1-基)乙基]氨 基磺酰基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例105化合 物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-甲氧基乙基)-l_(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例106化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5- [ [1-甲基-1- (2-乙酰氧基乙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙 基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例107化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(3-乙酰氧基丙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例108化合物)1-甲基-5_{2-丙氧基-5-[[l-(3-甲氧基丙基)-l_(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例109化合物)1-甲基-5_{2-丙氧基-5-[[l-甲基-1_(2-二甲基氨基乙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例110化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-乙氧基乙基)-1_(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例111化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-乙氧基乙基)-1_ (2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例112化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吗啉-1-基)丙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例113化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [ [1- (3-甲氧基丙基)-1-(2-乙酰氧基乙基)]氨基磺酰基] 苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例114化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5- [ [1- (3-乙酰氧基丙基)-1-(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例115化合物)1-甲基-5_{2-丙氧基-5-[[l-(3-甲氧基丙基)-l_(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例116化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吗啉-1-基)丁基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例117化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [ [1- (3-甲氧基丙基)-1-(3-乙酰氧基丙基)]氨基磺酰基] 苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例118化合物)
5. 一种可药用的组合物，由权利要求1-4项中任一项的式(1A)和(1B)化合物以及它 们的任何前药形式、或它们的可药用盐或可药用溶剂化物，以及一种或多种可药用辅料制备而成。
6.权利要求5所述的组合物，使用有效剂量为1 500mg/天，优选10 lOOmg/天。
7.如权利要求1所述的式(1A)和(1B)的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形 式，或它们的可药用盐或可药用溶剂化物的制备方法，对于式(1B)和式(1A)磺酰胺侧链不 含有末端羟基时(R4、R5不为H)，可由如下步骤制备步骤一
8.如权利要求1所述的式(1A)的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它的任何前药形式，或它们 的可药用盐或可药用溶剂化物的制备方法，当式(1A)磺酰胺侧链含有末端羟基时(R4和R5 至少一个为H)，可由相应的酯类衍生物的水解反应制备
9.如权利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物及生理可接受的盐的用途，在治疗或预防 勃起功能障碍、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳 定的和变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性 鼻炎、青光眼、以及特征为肠蠕动障碍的疾病中应用。
全文摘要
本发明公开了一类吡唑并嘧啶酮衍生物、制法及用途，化学结构如下该类衍生物经药理试验证明具有较强的PDE5抑制活性，且部分化合物对PDE5的抑制活性明显强于对PDE6的抑制活性。大部分化合物毒性较低。该类衍生物在临床上可以用来改善或治疗心脑血管系统、泌尿系统症状或疾病，尤其可以用来改善或治疗包括勃起功能障碍在内的症状或疾病。
文档编号A61P13/12GK102002045SQ201010000559
公开日2011年4月6日 申请日期2006年11月16日 优先权日2005年11月17日
发明者刘金平, 吕和平, 嵇汝运, 张金凤, 朱毅, 棘玉荣, 沈敬山, 王伟, 王震, 田广辉, 赖顺安, 金薇西, 陈新建 申请人:上海特化医药科技有限公司, 中国科学院上海药物研究所, 河南天方药业股份有限公司
技术领域：
本发明涉及吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)、它们的制备方法和含有它们的可药 用的组合物。这些化合物可有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，从而可应用于男性勃起功 能障碍等多种血管障碍性疾病的治疗。
背景技术：
国际申请案W094/28902(CN1124926A)公开了吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-酮 衍生物作为cGMP特异性磷酸二酯酶抑制剂治疗勃起功能障碍的用途，其后 W002/27848 (CN1325398T)公开了另一系列吡唑并[4，3_d]嘧啶_7_酮衍生物，也有强的抑 制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。当平滑肌细胞内PDE5被抑制时，该酶的底物cGMP水平升高，进而激活蛋白激酶 G(PKG)，后者使相应的靶蛋白磷酸化，包括平滑肌肌球蛋白磷酸化，引起平滑肌的松弛与血 管舒张。因此，PDE5抑制剂对多种血管障碍性疾病有治疗作用。第一个上市的PDE5抑制剂——西地那非(Sildenafil)，在临床用于男性勃起功 能障碍，对女性的性功能障碍和原发性高血压也有效。研发中的PDE5抑制剂还用于糖尿病 消化道症状、胰岛素耐受和高血脂。尽管西地那非取得了较显著的临床疗效，但由于其对PDE5以外的其他磷酸二酯 酶(PDE)同工酶也有不同程度的抑制作用，临床表现出头痛、潮红、消化不良、鼻塞、视物模 糊、光敏、视物色淡等毒副作用。一方面，这些副作用与剂量相关，因此发现作用更强的PDE5 抑制剂，才有可能减低剂量、降低毒副作用；另一方面，视觉紊乱症状是西地那非对存在于 视网膜的VI型磷酸二酯酶(PDE6)也有抑制作用的结果，所以提高选择性，尤其相对于PDE6 的选择性，是寻找新的PDE5抑制剂的又一目标。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)。本发明的另一目的是提供所述式(IA)和(IB)化合物的制备方法。本发明的再一目的是提供含有所述式(IA)和/或(IB)化合物的可药用的组合 物。本发明人设计和合成了一系列新的吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)，这些化合物 中多数具有比西地那非更强的PDE5抑制活性，且相对于分布在视网膜的PDE6有更高的选 择性。因此本发明提供的化合物可望在临床上表现出更佳的安全性和有效性，临床应用前 景广阔。
权利要求
1.结构式如下式(1A)和(1B)的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它 们的可药用盐或可药用溶剂化物，
2.根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的可 药用盐或可药用溶剂化物，其特征在于其中R1为Q-C；烷基，或C3-C6环烷基；R2为C2-C4烷基，或C3-C6环烷基；R3为Q-Q烷基；被CfC3烷氧基取代的Q-Q烷基；其中式(1A)中，m = 1-2 ；n = 0-2 ；p = 2-4 ；q = 2-4 ；ri、r2、r3和r4各自独立地为H，甲基；R4和R5各自独立地为H，CfC3烷基，苄基，吡啶甲基，哌啶-4-基，C0R9，或被NR1QR"基 取代的CrC3烷基；但当n = 0时，R5不为H ；当R1为甲基，R2为丙基，R3为乙基，m = l,n = l，p = q = 2，ri、r2、r3 和 1~4为11时，1 4和 R5 不同时为 H; R9为CfQ烷基，苯基或吡啶基；R10和R11各自独立地为H，C「C3烷基；或R10,Rn与它们相连的氮原子共同构成吗啉、硫 吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷杂环； 其中式(1B)中， t = 2-3 ；R6为Q-Q烷基，苯基，吡啶基，苄基，或被羟基、Q-Q烷氧基、乙酰氧基、苯基、吡啶基取 代的Q-Q烷基；R7、R8与它们相连的氮原子共同构成吗啉，哌啶，吡咯烷杂环。
3.根据权利要求2所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的可 药用盐或可药用溶剂化物，其特征在于R1为甲基或乙基；R2为乙基或正丙基；R3为乙基、正丙基或甲氧基乙基；其中式(1A)中，m = 1 ;n = 0-1 ；p = 2-3 ；q = 2-3 ；r!>r2>r3 禾口 r4 为 H ；R4和R5各自独立地为H，甲基，乙基或C0R9 ；但当R1为甲基，R2为丙基，R3为乙基，p = q = 2时，R4和R5不同时为H;R9为甲基或吡啶基； 其中式(1B)中， t = 2-3 ；R6为甲基，乙基，苄基，吡啶甲基或者被羟基、C「C3烷氧基、乙酰氧基取代的C「C3烷基； R7、R8与它们相连的氮原子共同构成吗啉，哌啶，吡咯烷杂环；
4.根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的可 药用盐或可药用溶剂化物，其优选自1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例1化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例2化合物)1-甲基-5_{2-丙氧基-5-[双(2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例3化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例4化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例5化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}_3_乙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例6化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}_3_乙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例7化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}_3_乙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例8化合物)1-甲基-5-{2-甲氧乙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙 基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例9化合物)1-甲基-5-{2-甲氧乙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例10化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5- [1- (2- 二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙基)-氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例13化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [1- (2- 二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙基)-氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例14化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5-[1- (2- 二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙氧基乙基)-氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例16化合物)1-乙基-5-{2-乙氧基-5-{[l-乙基-l-[2-(l-乙基-l-(2-乙酰氧基乙基))氨基] 乙基]氨基磺酰基}苯基} -3-乙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例 19化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[l-甲基-l-[2-(l-甲基-1_(2-羟乙基))氨基]乙基] 氨基磺酰基}苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例21化 合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-{[l-甲基-l-[2-(l-甲基-1_(2-羟乙基))氨基]乙基] 氨基磺酰基}苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例23化 合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例24化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例25化合物)1-甲基-5-{2-甲氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例26化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例27化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(2-羟乙氧基乙基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺 酰基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例28化合物) 1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(2-羟乙基)-1-(2_哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基] 苯基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例29化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [ [ 1-甲基-1- (2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例31化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [[ 1-甲基-1- (2-乙酰氧基乙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙 基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例33化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例35化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-甲基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例36化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(3-羟丙基)氨基磺酰基]苯基}_3_乙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例37化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-羟乙基)-1-(3_羟丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3_丙 基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例38化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [ [1-(2-羟乙氧基乙基)-1- (3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例39化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-乙基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例41化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-羟丙基)氨基磺酰基]苯基}_3_乙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例42化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-乙基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例43化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(3-羟丙基)氨基磺酰基]苯基}_3_乙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例44化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-羟丙基)氨基磺酰基]苯基}_3_乙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例45化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(2-羟乙基)-1-(3_羟丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3_丙 基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例46化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(2-羟乙氧基乙基)-1-(3_羟丙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例47化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5- [ [ 1-乙基-1- (2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例51化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5- [ [ 1-乙基-1- (2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例52化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例53化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-乙基-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例54化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(4-氟苄基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基] 苯基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例56化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-吡啶甲基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例60化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(3-吡啶甲基)-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例61化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(3-吡啶甲基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例62化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(4-吡啶甲基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例63化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(4-吡啶甲基)-l-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基)-3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例64化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [[ 1-苄基-1- (3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例65化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5- [[ 1-苄基-1- (3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基)-3-丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例66化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [ [ 1-苄基-1- (2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例68化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [[ 1-乙基-1- (3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例70化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-呋喃甲基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例72化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-1_(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例78化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-甲基-1_(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例79化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-1_(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例80化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-甲基-1_(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例81化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例82化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-1_(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例83化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例84化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例85化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-吡啶甲基)-1-(2_哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例87化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(2-吡啶甲基)-l-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例88化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [ [1- (3-吡啶甲基)-1- (2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例89化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5- [ [1- (3-吡啶甲基)-1- (2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例90化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-乙酰氧基乙基)-l_(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例91化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [ [1- (3-乙酰氧基丙基)-1- (3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例92化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(3-乙酰氧基丙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例93化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-乙基-l-(2-乙酰氧基乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3_丙 基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例94化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-羟乙基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基] 苯基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例95化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-乙酰氧基乙基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺 酰基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例96化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [[ 1-乙基-1- (3-乙酰氧基丙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙 基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例97化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-甲氧基乙基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例98化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-甲氧基乙基)-l_(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例99化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-甲氧基乙基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例100化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(2-甲氧基乙基)-l_(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例101化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[l-(2-甲氧基乙基)-l_(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例102化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例103化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-羟乙氧基乙基)-1-(2_吗啉-1-基)乙基]氨基磺 酰基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例104化合物) 1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-甲氧乙氧基乙基)-l_(2-吗啉-1-基)乙基]氨 基磺酰基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例105化合 物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-(2-甲氧基乙基)-l_(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例106化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5- [ [1-甲基-1- (2-乙酰氧基乙基)]氨基磺酰基]苯基} -3-丙 基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例107化合物)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(3-乙酰氧基丙基)氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1， 6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例108化合物)1-甲基-5_{2-丙氧基-5-[[l-(3-甲氧基丙基)-l_(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1,6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例109化合物)1-甲基-5_{2-丙氧基-5-[[l-甲基-1_(2-二甲基氨基乙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例110化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-乙氧基乙基)-1_(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例111化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-乙氧基乙基)-1_ (2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰 基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例112化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吗啉-1-基)丙基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例113化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [ [1- (3-甲氧基丙基)-1-(2-乙酰氧基乙基)]氨基磺酰基] 苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例114化合物)1-甲基-5- {2-乙氧基-5- [ [1- (3-乙酰氧基丙基)-1-(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例115化合物)1-甲基-5_{2-丙氧基-5-[[l-(3-甲氧基丙基)-l_(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯 基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例116化合物)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-苄基-l-(2-吗啉-1-基)丁基]氨基磺酰基]苯 基} -3-乙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例117化合物)1-甲基-5- {2-丙氧基-5- [ [1- (3-甲氧基丙基)-1-(3-乙酰氧基丙基)]氨基磺酰基] 苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例118化合物)
5. 一种可药用的组合物，由权利要求1-4项中任一项的式(1A)和(1B)化合物以及它 们的任何前药形式、或它们的可药用盐或可药用溶剂化物，以及一种或多种可药用辅料制备而成。
6.权利要求5所述的组合物，使用有效剂量为1 500mg/天，优选10 lOOmg/天。
7.如权利要求1所述的式(1A)和(1B)的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形 式，或它们的可药用盐或可药用溶剂化物的制备方法，对于式(1B)和式(1A)磺酰胺侧链不 含有末端羟基时(R4、R5不为H)，可由如下步骤制备步骤一
8.如权利要求1所述的式(1A)的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它的任何前药形式，或它们 的可药用盐或可药用溶剂化物的制备方法，当式(1A)磺酰胺侧链含有末端羟基时(R4和R5 至少一个为H)，可由相应的酯类衍生物的水解反应制备
9.如权利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物及生理可接受的盐的用途，在治疗或预防 勃起功能障碍、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳 定的和变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性 鼻炎、青光眼、以及特征为肠蠕动障碍的疾病中应用。
全文摘要
本发明公开了一类吡唑并嘧啶酮衍生物、制法及用途，化学结构如下该类衍生物经药理试验证明具有较强的PDE5抑制活性，且部分化合物对PDE5的抑制活性明显强于对PDE6的抑制活性。大部分化合物毒性较低。该类衍生物在临床上可以用来改善或治疗心脑血管系统、泌尿系统症状或疾病，尤其可以用来改善或治疗包括勃起功能障碍在内的症状或疾病。
文档编号A61P13/12GK102002045SQ201010000559
公开日2011年4月6日 申请日期2006年11月16日 优先权日2005年11月17日
发明者刘金平, 吕和平, 嵇汝运, 张金凤, 朱毅, 棘玉荣, 沈敬山, 王伟, 王震, 田广辉, 赖顺安, 金薇西, 陈新建 申请人:上海特化医药科技有限公司, 中国科学院上海药物研究所, 河南天方药业股份有限公司
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