艾普拉唑盐的水合物及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：艾普拉唑盐的水合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体涉及艾普拉唑盐的水合物及其制备方法和用途。 以奥美拉唑为首的拉唑类质子泵抑制剂能够有效治疗消化性溃疡疾病，如胃溃 疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和佐-艾氏综合症等。中国专利申请CN1121714公开了 一种新型拉唑类化合物——艾普拉唑甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫酰 基]-5-(1Η-吡咯-1-基)-IH-苯并咪唑，其结构如式III所示)。该化合物的消旋体作为 质子泵抑制剂可以用于治疗胃和十二指肠溃疡疾病，并显示出比奥美拉唑更加优越的抗溃 疡作用，试验表明它是一种更加优越的质子泵抑制剂。然而，拉唑类药物的非盐形式对高温、高湿不稳定，为了改善拉唑类药物的稳定性 并提高其水溶性，可以把拉唑类药物制备成碱金属盐，例如奥美拉唑钠、雷贝拉唑钠、兰索 拉唑钠和泮托拉唑钠等。同时也有文献报道，拉唑类的碱土金属盐也是比较稳定的，例如奥 美拉唑镁、雷贝拉唑镁、兰索拉唑镁和泮托拉唑镁等。拉唑类药物的这些盐同样具有抑制质 子泵的作用，目前已经出现了包含奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑盐的制剂。然而临床研究表明艾普拉唑或其盐的疗效还有待于进一步提高，同时还存在着一 定的副作用。
发明内容
因此，为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明的一个目的是提供一种艾普拉唑 盐的水合物。本发明的另一个目的是提供本发明的艾普拉唑盐的水合物的制备方法。本发明再一个目的是提供本发明的艾普拉唑盐的水合物在制备用于治疗消化道 溃疡的药物中的用途。本发明一方面提供了一种式(I)表示的化合物，
背景技术：
权利要求
1.
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述M为Li、Na或K，n= l，x = 1 ；或 者M为Ca、Mg或&i，n = 2，χ = 2 ；优选地，所述M为Li、Na或K，η = l，x = 1 ；最优选地， M 为 Na, η = Lx = 1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物的制备方法，该制备方法包括将艾普拉唑与式 (II)所示化合物在含水溶剂中反应，其中，M为Li、Na或K，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，优选地，式(II)化 合物与艾普拉唑的摩尔比为0.5-5 1，更优选地，所述式(II)化合物与艾普拉唑的摩尔比 为 0. 8-3 1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述该制备方法还包括1)反应后将 得到的反应产物冷却至-10-5°C或2)在不溶于水的溶剂中结晶，得到所述的化合物，优选 为在C5-C8烷烃、醚或芳香烃中结晶，最优选在异丙醚中结晶。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述结晶温度为-20°C至溶剂的沸 点，优选的结晶温度为-10-0°C。
6.根据权利要求1或2所述化合物的制备方法，该制备方法包括艾普拉唑钠与M盐在 含水溶剂中反应，其中，M为Mg、Ca或Si。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述M为Mg时，所述M盐为甲醇镁、 乙醇镁、异丙醇镁、氯化镁、溴化镁、氟化镁、硫酸镁、硝酸镁、磷酸镁、醋酸镁、碘酸镁或溴酸 镁，优选为氯化镁或醋酸镁；所述M为Ca时，所述的M盐为氯化钙、溴化钙、氟化钙、硫酸钙、 硝酸钙、磷酸钙、醋酸钙、碘酸钙或溴酸钙，优选为氯化钙；所述M为Si时，所述M的盐为氯 化锌、溴化锌、氟化锌、硫酸锌、硝酸锌、磷酸锌、醋酸锌、碘酸锌或溴酸锌，优选为醋酸锌。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述含水溶剂选自水、 C1-C6的烷醇、酮、酯、卤代烃或乙腈，优选地，所述的C1-C6的烷醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙 醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，更优选地，所述的C1-C6的烷醇为甲醇或乙醇。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的酮为丙酮、2-丁酮或4-甲基 戊-2酮，所述的酯为乙酸乙酯、甲酸乙酯或乙酸正丁酯，所述的卤代烷为二氯甲烷或三氯 甲烷。
10.根据权利要求1或2中所述的化合物在制备用于治疗消化道溃疡的药物中的用途， 优选地，所述消化道溃疡为胃溃疡和/或十二指肠溃疡。
全文摘要
本发明提供一种艾普拉唑盐的水合物及其制备方法，该化合物如式(I)所示，其中，M为Li、Na或K，n＝1，x＝0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5；或者M为Ca、Mg或Zn，n＝2，x＝0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5。本发明还提供了艾普拉唑盐的水合物的用途，它相对于艾普拉唑及其盐而言，本发明提供的艾普拉唑盐的水合物可以作为质子泵抑制剂更有效地用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，且副作用更低，可以开发成临床上可接受的新药。同时，本发明的制备方法简单易行，重复实验证明其工艺稳定，能够工业化生产。
文档编号A61P1/04GK102140092SQ20101010492
公开日2011年8月3日 申请日期2010年2月3日 优先权日2010年2月3日
发明者侯雪梅, 周月广, 杨春, 杨纶, 毛文金 申请人:丽珠医药集团股份有限公司
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体涉及艾普拉唑盐的水合物及其制备方法和用途。 以奥美拉唑为首的拉唑类质子泵抑制剂能够有效治疗消化性溃疡疾病，如胃溃 疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和佐-艾氏综合症等。中国专利申请CN1121714公开了 一种新型拉唑类化合物——艾普拉唑甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫酰 基]-5-(1Η-吡咯-1-基)-IH-苯并咪唑，其结构如式III所示)。该化合物的消旋体作为 质子泵抑制剂可以用于治疗胃和十二指肠溃疡疾病，并显示出比奥美拉唑更加优越的抗溃 疡作用，试验表明它是一种更加优越的质子泵抑制剂。然而，拉唑类药物的非盐形式对高温、高湿不稳定，为了改善拉唑类药物的稳定性 并提高其水溶性，可以把拉唑类药物制备成碱金属盐，例如奥美拉唑钠、雷贝拉唑钠、兰索 拉唑钠和泮托拉唑钠等。同时也有文献报道，拉唑类的碱土金属盐也是比较稳定的，例如奥 美拉唑镁、雷贝拉唑镁、兰索拉唑镁和泮托拉唑镁等。拉唑类药物的这些盐同样具有抑制质 子泵的作用，目前已经出现了包含奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑盐的制剂。然而临床研究表明艾普拉唑或其盐的疗效还有待于进一步提高，同时还存在着一 定的副作用。
发明内容
因此，为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明的一个目的是提供一种艾普拉唑 盐的水合物。本发明的另一个目的是提供本发明的艾普拉唑盐的水合物的制备方法。本发明再一个目的是提供本发明的艾普拉唑盐的水合物在制备用于治疗消化道 溃疡的药物中的用途。本发明一方面提供了一种式(I)表示的化合物，
背景技术：
权利要求
1.
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述M为Li、Na或K，n= l，x = 1 ；或 者M为Ca、Mg或&i，n = 2，χ = 2 ；优选地，所述M为Li、Na或K，η = l，x = 1 ；最优选地， M 为 Na, η = Lx = 1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物的制备方法，该制备方法包括将艾普拉唑与式 (II)所示化合物在含水溶剂中反应，其中，M为Li、Na或K，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，优选地，式(II)化 合物与艾普拉唑的摩尔比为0.5-5 1，更优选地，所述式(II)化合物与艾普拉唑的摩尔比 为 0. 8-3 1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述该制备方法还包括1)反应后将 得到的反应产物冷却至-10-5°C或2)在不溶于水的溶剂中结晶，得到所述的化合物，优选 为在C5-C8烷烃、醚或芳香烃中结晶，最优选在异丙醚中结晶。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述结晶温度为-20°C至溶剂的沸 点，优选的结晶温度为-10-0°C。
6.根据权利要求1或2所述化合物的制备方法，该制备方法包括艾普拉唑钠与M盐在 含水溶剂中反应，其中，M为Mg、Ca或Si。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述M为Mg时，所述M盐为甲醇镁、 乙醇镁、异丙醇镁、氯化镁、溴化镁、氟化镁、硫酸镁、硝酸镁、磷酸镁、醋酸镁、碘酸镁或溴酸 镁，优选为氯化镁或醋酸镁；所述M为Ca时，所述的M盐为氯化钙、溴化钙、氟化钙、硫酸钙、 硝酸钙、磷酸钙、醋酸钙、碘酸钙或溴酸钙，优选为氯化钙；所述M为Si时，所述M的盐为氯 化锌、溴化锌、氟化锌、硫酸锌、硝酸锌、磷酸锌、醋酸锌、碘酸锌或溴酸锌，优选为醋酸锌。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述含水溶剂选自水、 C1-C6的烷醇、酮、酯、卤代烃或乙腈，优选地，所述的C1-C6的烷醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙 醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，更优选地，所述的C1-C6的烷醇为甲醇或乙醇。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的酮为丙酮、2-丁酮或4-甲基 戊-2酮，所述的酯为乙酸乙酯、甲酸乙酯或乙酸正丁酯，所述的卤代烷为二氯甲烷或三氯 甲烷。
10.根据权利要求1或2中所述的化合物在制备用于治疗消化道溃疡的药物中的用途， 优选地，所述消化道溃疡为胃溃疡和/或十二指肠溃疡。
全文摘要
本发明提供一种艾普拉唑盐的水合物及其制备方法，该化合物如式(I)所示，其中，M为Li、Na或K，n＝1，x＝0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5；或者M为Ca、Mg或Zn，n＝2，x＝0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5。本发明还提供了艾普拉唑盐的水合物的用途，它相对于艾普拉唑及其盐而言，本发明提供的艾普拉唑盐的水合物可以作为质子泵抑制剂更有效地用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，且副作用更低，可以开发成临床上可接受的新药。同时，本发明的制备方法简单易行，重复实验证明其工艺稳定，能够工业化生产。
文档编号A61P1/04GK102140092SQ20101010492
公开日2011年8月3日 申请日期2010年2月3日 优先权日2010年2月3日
发明者侯雪梅, 周月广, 杨春, 杨纶, 毛文金 申请人:丽珠医药集团股份有限公司
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