新型s-dabo类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备及其用途的制作方法
专利名称：新型s-dabo类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备及其用途的制作方法
技术领域：
本申请涉及以非核苷类HIV-I (人类免疫缺陷病毒-1)逆转录酶抑制剂3，4_ 二 氢-2-烷氧基-6-苄基尿嘧啶类(DABO)为先导物，参照与该类化合物作用的HIV-I逆转录 酶(HIV-IRT)底物构象，设计、合成了一系列新型的S-DABO类化合物，并进行了生物活性测 试。为进一步提高该类化合物的活性及选择性，降低化合物毒性及耐药性，本发明人以C6 位为亚甲基-1-萘基硫尿嘧啶衍生物为基础，在嘧啶环C2，C5位上进行结构改造，连接上具 有不同立体和电性效应的基团，得到了一系列新型的S-DABO类化合物，经活性测试显示出 很好的HIV-I逆转录酶抑制活性。本发明属于医药技术领域。
背景技术：
艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征(AIDQ，是由于感染人类免疫缺陷病毒(HIV) 所导致的以CD4+T淋巴细胞减少为特征的免疫衰竭，患者常于感染后10-15年因并发各种 机会性感染或恶性肿瘤而死亡。到目前为止，还没有能治愈艾滋病的药物，而且国内临床上 所用的抗艾滋病药物几乎全部是进口药，价格十分昂贵。因此，研发具有自主产权的高效低 毒的价格便宜的抗HIV药物是摆在我国政府和科学家面前的一个十分迫切和重要的课题。在HIV的复制循环中，逆转录酶(RT)在完成RNA指导的DNA合成、RNA水解反应和 DNA指导的DNA合成过程中起着十分重要的作用，且为病毒所特有。因此，HIV逆转录酶是抗 艾滋病药物发展中的一个重要生物靶点。目前临床上所用药物中，主要为核苷类逆转录酶 抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂两类。核苷类逆转录酶抑制剂是合成DNA的天 然底物的衍生物，通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，病毒失去复制的 模板而起作用。它们作用于逆转录酶与天然底物核苷结合的活性部位，但这些核苷类药物 也抑制宿主细胞DNA的多聚酶活性，因此具有依赖剂量的特异毒性。非核苷类逆转录酶抑 制剂(NNRTIs)是一组与核苷无关、化学结构完全不同的特异性抑制HIV-I逆转录酶的化合 物，一般对HIV-2无活性。这组化合物的共同特点是可高度抑制HIV-I，但并不抑制HIV-2 和其他逆转录病毒；不是HIV-I逆转录酶底物竞争抑制剂，而是通过与酶活性点附近的p66 疏水区结合，并取代聚合酶结合位点的具有催化作用的天门冬氨酸残基，而达到抑制HIV-I 复制的作用；不抑制其他的DNA聚合酶，故毒性很小，有很高的抗病毒选择指数，不足之处 在于体内外使用迅速产生耐药毒株。这类药物多半与核苷类药物联合应用。属于NNRTIs的 抗人免疫缺陷综合征药物目前有3个，即奈韦拉平(Neviapine)、地拉韦啶(Delavirdine) 及依非韦伦(Efavirenz)，其抑制HIV-I的作用很强，但对HIV-2和猴艾滋病毒(SIV)均无 抑制活性。这类药物易产生耐药性，只需一个核苷酸变异，即产生耐药，且与其他NNRTIs产 生交叉耐药性。由于抑制HIV-I作用强，依非韦伦被选为一线药物，与其他NRTIs联合用药。非核苷类逆转录酶抑制剂具有结构多样、高效、低毒以及与其他药物的协同作用 等特性，加之酶的结构清楚，药物作用位点明确，因而一直是寻找新的抗艾滋病毒药物的重 要方向之一。3，4-二氢-2-烷氧基-6-苄基-4-羰基嘧啶(DABO)类化合物作为NNRTIs的 典型代表之一，自1992年发现以来就成为抗HIV-IRT的研究热点，近年来合成了一系列新的衍生物，并显示出较强的抗病毒活性，同时生物活性结果显示，这类化合物对HIV-2也具 有一定的抑制作用。
发明内容
发明人以非核苷类逆转录酶抑制剂DABO类化合物为先导化合物，结合本实验课 题组已取得研究成果，按照药物合理设计中先导化合物优化的方法，将其各自的结构和活 性关系联系起来，根据生物电子等排原理等设计了一类新型S-DABO化合物，根据所设计化 合物的结构，完成了该类化合物方便的制备、分离、纯化及活性测定方法。本发明是在保持DABO这一类化合物基本结构特征，结合本研究组对该类化合物 的研究结果，对嘧啶环不同部位进行了化学修饰，比如C5位的碘代，适当延长C2取代基链 长度和将硫氧化成砜都会提高化合物活性。我们所进行的新的结构设计，其目的是在保持 或加强嘧啶环N3或C4位有利于与靶点酶上氨基酸残基形成氢键、在C6位上保持有利于与 酶中亲脂性基团作用的萘环外，又在C2氧化及C5位上进行了具有不同电性和立体效应基 团的结构变换以取得更好的与酶结合能力。所设计的目标化合物将上述结构和活性关系 较好地体现在同一个分子中，因此，新化合物有可能会产生更好的抗HIV-IRT活性。最终 活性实验数据与我们预测的结果有较好的吻合，5位碘代、适当延长或修饰2位侧链，都能 较大的提高该类化合物抗HIV-IRT的活性，其中活性最好的化合物IC5tl值达到0. 35 μ Μ,相 比目前临床上所用的奈韦拉平，活性提高了 14倍。通过与靶点酶对接比较研究，合成的新 化合物的构象更有利于与HIV-I逆转录酶结合，从而又发现了新一类高活性的HIV-I逆转 录酶抑制剂。根据实验结果，可以看出该类化合物通过η-η堆积作用、氢键及位阻作用， 能更好地与HIV-I逆转录酶的疏水性口袋周围的氨基酸Tyrl81、Tyrl88、Trp229，Phe227、 Val 179、Val 106、Pro236、Pro95, LyslOl等相互作用，从而影响酶的构象而产生对酶的高度 抑制。本发明还进一步涉及了此类新化合物的合成以及作为HIV-I逆转录酶抑制剂的应用 的研究。本发明的部分化合物可按照路线1，路线2，和路线3的合成路线制备，通过此路线 将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。路线权利要求
1. 5位取代的3，4- 二氢-2-烷硫基-6-(1-萘甲基)-4-羰基嘧啶酮类化合物通式上述通式中 Ri =SH
2.合成上述通式中化合物的条件及试剂为路线1，路线2，路线3所描述的方法。 路线1
3.权利要求上述化合物作为HIV-I逆转录酶抑制剂的应用。
全文摘要
本发明涉及以非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂3，4-二氢-2-烷氧基-6-苄基-4-羰基嘧啶类(DABO)为先导化合物，结合课题组的研究结果，按照药物合理设计基本原理，将其结构和活性关系联系起来并融合在一个分子中，设计出一类新型S-DABO化合物3，4-二氢-2-烷硫基-6-(1-萘甲基)-4-羰基嘧啶类，见通式I，式中各个基团的定义如权利要求书所述。本发明重点在嘧啶环C2、C5位上修饰不同基团，得到更有利于与HIV-1逆转录酶结合的新化合物。经过抗HIV-1RT活性测试，发现具有较高活性，其中一化合物活性高于目前临床上使用的奈韦拉平14倍，这类化合物很有可能成为潜在的新一类抗艾滋病药物。
文档编号A61P31/18GK102134223SQ20101000098
公开日2011年7月27日 申请日期2010年1月22日 优先权日2010年1月22日
发明者刘俊义, 刘畅 申请人:首都医科大学
技术领域：
本申请涉及以非核苷类HIV-I (人类免疫缺陷病毒-1)逆转录酶抑制剂3，4_ 二 氢-2-烷氧基-6-苄基尿嘧啶类(DABO)为先导物，参照与该类化合物作用的HIV-I逆转录 酶(HIV-IRT)底物构象，设计、合成了一系列新型的S-DABO类化合物，并进行了生物活性测 试。为进一步提高该类化合物的活性及选择性，降低化合物毒性及耐药性，本发明人以C6 位为亚甲基-1-萘基硫尿嘧啶衍生物为基础，在嘧啶环C2，C5位上进行结构改造，连接上具 有不同立体和电性效应的基团，得到了一系列新型的S-DABO类化合物，经活性测试显示出 很好的HIV-I逆转录酶抑制活性。本发明属于医药技术领域。
背景技术：
艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征(AIDQ，是由于感染人类免疫缺陷病毒(HIV) 所导致的以CD4+T淋巴细胞减少为特征的免疫衰竭，患者常于感染后10-15年因并发各种 机会性感染或恶性肿瘤而死亡。到目前为止，还没有能治愈艾滋病的药物，而且国内临床上 所用的抗艾滋病药物几乎全部是进口药，价格十分昂贵。因此，研发具有自主产权的高效低 毒的价格便宜的抗HIV药物是摆在我国政府和科学家面前的一个十分迫切和重要的课题。在HIV的复制循环中，逆转录酶(RT)在完成RNA指导的DNA合成、RNA水解反应和 DNA指导的DNA合成过程中起着十分重要的作用，且为病毒所特有。因此，HIV逆转录酶是抗 艾滋病药物发展中的一个重要生物靶点。目前临床上所用药物中，主要为核苷类逆转录酶 抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂两类。核苷类逆转录酶抑制剂是合成DNA的天 然底物的衍生物，通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，病毒失去复制的 模板而起作用。它们作用于逆转录酶与天然底物核苷结合的活性部位，但这些核苷类药物 也抑制宿主细胞DNA的多聚酶活性，因此具有依赖剂量的特异毒性。非核苷类逆转录酶抑 制剂(NNRTIs)是一组与核苷无关、化学结构完全不同的特异性抑制HIV-I逆转录酶的化合 物，一般对HIV-2无活性。这组化合物的共同特点是可高度抑制HIV-I，但并不抑制HIV-2 和其他逆转录病毒；不是HIV-I逆转录酶底物竞争抑制剂，而是通过与酶活性点附近的p66 疏水区结合，并取代聚合酶结合位点的具有催化作用的天门冬氨酸残基，而达到抑制HIV-I 复制的作用；不抑制其他的DNA聚合酶，故毒性很小，有很高的抗病毒选择指数，不足之处 在于体内外使用迅速产生耐药毒株。这类药物多半与核苷类药物联合应用。属于NNRTIs的 抗人免疫缺陷综合征药物目前有3个，即奈韦拉平(Neviapine)、地拉韦啶(Delavirdine) 及依非韦伦(Efavirenz)，其抑制HIV-I的作用很强，但对HIV-2和猴艾滋病毒(SIV)均无 抑制活性。这类药物易产生耐药性，只需一个核苷酸变异，即产生耐药，且与其他NNRTIs产 生交叉耐药性。由于抑制HIV-I作用强，依非韦伦被选为一线药物，与其他NRTIs联合用药。非核苷类逆转录酶抑制剂具有结构多样、高效、低毒以及与其他药物的协同作用 等特性，加之酶的结构清楚，药物作用位点明确，因而一直是寻找新的抗艾滋病毒药物的重 要方向之一。3，4-二氢-2-烷氧基-6-苄基-4-羰基嘧啶(DABO)类化合物作为NNRTIs的 典型代表之一，自1992年发现以来就成为抗HIV-IRT的研究热点，近年来合成了一系列新的衍生物，并显示出较强的抗病毒活性，同时生物活性结果显示，这类化合物对HIV-2也具 有一定的抑制作用。
发明内容
发明人以非核苷类逆转录酶抑制剂DABO类化合物为先导化合物，结合本实验课 题组已取得研究成果，按照药物合理设计中先导化合物优化的方法，将其各自的结构和活 性关系联系起来，根据生物电子等排原理等设计了一类新型S-DABO化合物，根据所设计化 合物的结构，完成了该类化合物方便的制备、分离、纯化及活性测定方法。本发明是在保持DABO这一类化合物基本结构特征，结合本研究组对该类化合物 的研究结果，对嘧啶环不同部位进行了化学修饰，比如C5位的碘代，适当延长C2取代基链 长度和将硫氧化成砜都会提高化合物活性。我们所进行的新的结构设计，其目的是在保持 或加强嘧啶环N3或C4位有利于与靶点酶上氨基酸残基形成氢键、在C6位上保持有利于与 酶中亲脂性基团作用的萘环外，又在C2氧化及C5位上进行了具有不同电性和立体效应基 团的结构变换以取得更好的与酶结合能力。所设计的目标化合物将上述结构和活性关系 较好地体现在同一个分子中，因此，新化合物有可能会产生更好的抗HIV-IRT活性。最终 活性实验数据与我们预测的结果有较好的吻合，5位碘代、适当延长或修饰2位侧链，都能 较大的提高该类化合物抗HIV-IRT的活性，其中活性最好的化合物IC5tl值达到0. 35 μ Μ,相 比目前临床上所用的奈韦拉平，活性提高了 14倍。通过与靶点酶对接比较研究，合成的新 化合物的构象更有利于与HIV-I逆转录酶结合，从而又发现了新一类高活性的HIV-I逆转 录酶抑制剂。根据实验结果，可以看出该类化合物通过η-η堆积作用、氢键及位阻作用， 能更好地与HIV-I逆转录酶的疏水性口袋周围的氨基酸Tyrl81、Tyrl88、Trp229，Phe227、 Val 179、Val 106、Pro236、Pro95, LyslOl等相互作用，从而影响酶的构象而产生对酶的高度 抑制。本发明还进一步涉及了此类新化合物的合成以及作为HIV-I逆转录酶抑制剂的应用 的研究。本发明的部分化合物可按照路线1，路线2，和路线3的合成路线制备，通过此路线 将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。路线权利要求
1. 5位取代的3，4- 二氢-2-烷硫基-6-(1-萘甲基)-4-羰基嘧啶酮类化合物通式上述通式中 Ri =SH
2.合成上述通式中化合物的条件及试剂为路线1，路线2，路线3所描述的方法。 路线1
3.权利要求上述化合物作为HIV-I逆转录酶抑制剂的应用。
全文摘要
本发明涉及以非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂3，4-二氢-2-烷氧基-6-苄基-4-羰基嘧啶类(DABO)为先导化合物，结合课题组的研究结果，按照药物合理设计基本原理，将其结构和活性关系联系起来并融合在一个分子中，设计出一类新型S-DABO化合物3，4-二氢-2-烷硫基-6-(1-萘甲基)-4-羰基嘧啶类，见通式I，式中各个基团的定义如权利要求书所述。本发明重点在嘧啶环C2、C5位上修饰不同基团，得到更有利于与HIV-1逆转录酶结合的新化合物。经过抗HIV-1RT活性测试，发现具有较高活性，其中一化合物活性高于目前临床上使用的奈韦拉平14倍，这类化合物很有可能成为潜在的新一类抗艾滋病药物。
文档编号A61P31/18GK102134223SQ20101000098
公开日2011年7月27日 申请日期2010年1月22日 优先权日2010年1月22日
发明者刘俊义, 刘畅 申请人:首都医科大学
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