以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统的制作方法
专利名称：以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统及其制备。
背景技术：
聚合物胶束是近年来发展起来的针对难溶性药物的载药系统，是有两亲性嵌段 聚合物组成，临界胶束浓度(CMC)低(< 100 □ g/ml)，具有核-壳状结构，其中核为疏 水性部分，壳为亲水性部分。聚合物胶束可以将难溶性药物包裹于核部分达到对难溶性 药物的增溶。载药聚合物胶束往往选择生物降解性两亲高分子为材料，这类两亲性聚合 物可以是二嵌段物A-B型或三嵌段物A-B-A、 B-A-B型，其结构见见参考文献Torchilin， V. P. ，Structure and design of polymeric surfactant—based drug delivery systems. JControl Release, 2001. 73(2-3) :p. 137-72.嵌段共聚物具有临界胶束浓度(CMC)较低、 载药量较高的特点，其中亲水部分(壳)往往是聚乙二醇、聚维酮等，亲脂部分往往是聚酯， 如氧丙烯、乳酸丄-赖氨酸、天冬氨酸、13 _苯甲酞-L-天冬氨酸酯、Y _苄基-L-谷氨酸酯、 己内酮、精胺的聚合物。 许多药物为疏水性药物，其成药性需要增加其溶解度得以解决。以表面活性剂胶 束增溶而增加药物溶解度的办法为常见的手段，在抗癌药物的制剂中常见，如聚山梨酯80 用于多西他赛和聚氧乙烯蓖麻油用于紫杉醇等。然而，该类增溶办法存在诸多不足，包括 (1)高过敏发生率，大多数表面活性剂具有一定的过敏性，聚山梨酯80中的油酸和聚氧乙 烯蓖麻油中的蓖麻油均具有一定的过敏性，患者在使用含表面活性剂的制剂前往往需要进 行脱敏处理，例如现在紫杉醇和多西他赛的市售制剂；(2)药物在肿瘤特异分布程度低，因 而，对正常组织的毒性较大，最大耐受量(MTD)较低，导致化疗时不能在肿瘤部位分布足够 的药物，使肿瘤耐药；(3)市售制剂不稳定，在复配注射液时，操作复杂，易产生沉淀。
与常用的表面活性剂增溶剂、助溶剂(如环糊精类)和潜溶剂相比，由于聚合 物胶束载药系统选择生物降解性材料为材料，其安全性较高，无明显过敏性、溶血性和剌 激性。更重要的是，聚合物胶束具有较大的高通透性和高滞留性(enhanced permeation andretention， EPR)，可以实现对肿瘤组织和炎症组织的被动靶向，S卩(1)聚合物胶束中亲 水的壳部分具有较高的亲水性，特别是当亲水部分为高比例的聚乙二醇时(例如我们申请 的专利CN03105348， CN200610145383中的聚合物PEG均超过10%，一般为40% )，可以躲 避网状内皮系统RES和单核巨嗤细胞系统MPS的清除，赋予聚合物胶束的长循环性能；(2) 聚合物胶束具有粒径小的特点，我们申请的专利CN03105348, CN200610145383中的聚合物 胶束粒径约20nm，低粒径(一般小于100nm)可以增强聚合物胶束对血管渗透供应癌症的脉 管系统并导致物质更容易滞留肿瘤，即EPR效应较强。聚合物胶束的安全性和肿瘤被动靶 向性，使其成为一种新型靶向给药系统，对抗肿瘤药和治疗炎症等具有较大的前景。目前， 注射用紫杉醇聚合物胶束已经进入临床研究，在韩国已经上市。载药聚合物胶束的制备方 法一般有物理包埋法、化学结合法、静电作用法、凝胶_复溶法、乳化_溶剂蒸发法，聚合物 胶束分散于水溶液后经冷冻干燥得到聚合物胶束冻干品，也可以通过一定的吸收剂吸收、固化后使用。聚合物胶束通常用于注射给药，应进行过滤灭菌或热压灭菌，以保证制剂的无 菌符合要求。 甲基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)胶束最早由加拿大X. Zhang 矛艮道(见参考文献Zhang， X. ， etal. ， Anti—tumor efficacy and biodistribution of intravenouspolymeric micel lar pacl itaxel.Anticancer Drugs,1997. 8(7): p. 696-701.)，由于其理想的增溶特性和EPR行为吸引了广泛关注，并申请专利 US5877205和US5922754。 见参考文献Yamamoto， Y. ， et al. ， Long-circulating poly (ethylene glycol)-poly(D，L_lactide)block copolymer micelles with modulated surfacecharge. JControl Release, 2001. 77 (1-2) :p. 27-38. Samyang公司的Genexol PM 是以mPEG-PDLLA为材料的紫杉醇聚合物，体外和动物体内的生物相容性较好，未见明显 毒性，紫杉醇同位素体内分布实验表明，胶束进入体内后迅速解离，释放药物，聚合物在 体内可以在15小时内降解。见参考文献Kim， S.C. ， D.W.Kim， et al. (2001). In vivo evalimtionof polymeric micellar paclitaxel formulation -toxicity and efficacy. J ControlRelease 72(1_3) : 191-202。然而，现有载药聚合物胶束的稳定性不高，影响其进一 步推广Carstens，M. G. ，P. H. de Jong，et al. (2008). The effect of core compositionin biodegradable oligomeric micelles as taxane formulations. Eur J PharmBiopharm 68(3) :596-606。 以紫杉醇为例当采用mPEG-PDLLA 55/45 (X/Y，X为PEG的质量，Y为聚丙交酯的质 量)制备紫杉醇聚合物胶束时，其水分散液的稳定性只有24小时，至72小时时，超过30% 的药物泄露，见专利US20030143184。目前解决载药聚合物胶束稳定性的方法主要是从聚合 物上进行选择(Du，Chen et al. 2006)。我们在中国专利CN03105348. 3中申请了一种新的 聚合物胶束，采用mPEG、 PDLLA质量比小于50/50的嵌段共聚物制备聚合物胶束，这种聚合 物胶束由于增加了核的亲脂性可以提高载药量和胶束的稳定性。但我们发现通过设计和合 成新聚合物的方式解决聚合物胶束的稳定性的研究成本高、安全性挑战大、解决效果不理 想。US2007003625申请了一种以聚乳酸为疏水嵌段的聚合物载药系统，然而，该类专利关注 的增溶能力，对于聚合物胶束的稳定性无明显改善。 我们考察了不同的添加剂对聚合物胶束稳定性的影响。我们发现脂质对聚合物胶 束的稳定性有一定提高，见CN200610145383。然而，该技术的稳定性对于某些药物仍然难以 满足临床需求，例如多西他赛等药物，聚合物胶束的物理稳定性只数分钟或数小时。在试验 中我们意外发现，添加某些小分子氨基酸可以提高载药胶束的物理稳定性，例如多西他赛 聚合物胶束的稳定性在加入精氨酸后稳定性大大提高，可以稳定5天以上。氨基酸(amino acid)是含有氨基和羧基的一类有机化合物的通称，人体所需的氨基酸约有20种。氨基酸 是生物功能大分子蛋白质的基本组成单位，是构成动物营养所需蛋白质的基本物质，来源 易得，具有较高的安全性。 实验发现氨基酸能提高载药胶束的物理稳定性，至今尚未见有相关研究的报道。 为此，本发明提供一种以氨基酸为稳定剂的药物载体，所述药物载体为两亲性嵌段共聚物 和氨基酸混合组成，这种药物载体具有稳定性高的特点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物组合物，该组合物含有药物，两亲性嵌段共聚物 和氨基酸。 本发明的药物组合物，根据需要还可含有其他药物可接受的载体。 本发明的药物组合物，其中两亲性嵌段共聚物和氨基酸可以以任何重量比例配
比。优选的两者的重量配比为i-ioo : o.oi-ioo，特别优选的重量配比为ioo : o. 5-30， 最优选的重量配比为ioo : 1-15。 本发明的药物组合物，其中的两亲性嵌段共聚物属于现有技术，可以包括二嵌段 物和三嵌段物，构成两亲性嵌段共聚物亲水区包括但不限于聚乙二醇(PEG)、单甲基聚乙二 醇(mPEG)、聚维酮、壳聚糖、聚甲基丙烯酸等及其衍生物。疏水区包括但不限于聚氧丙烯、 聚苯乙烯、聚氨基酸(如聚P-苯甲酰-L-天冬氨酸、聚Y-苄基-L-谷氨酸和聚天冬氨酸 等)、聚酯(聚己内酯)，可用生物降解型高分子材料(如聚乳酸、聚羟基乙酸及其衍生物 等)作为共聚物的疏水嵌段。其中优选的两亲性嵌段共聚物是单甲基聚乙二醇-b-聚D， L-丙交醋共聚物(mPEG-PDLLA)。 本发明的药物组合物，其中的氨基酸包括任何一种或多种氨基酸，常见的20种氨 基酸，具体如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰 胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色 氨酸、脯氨酸。 本发明的药物组合物，可通过以下方法制备药物，氨基酸，两亲性嵌段共聚物用 有机溶剂溶解。除去有机溶剂后即得到凝胶状混合聚合物胶束。其中所述有机溶剂是指非 水溶剂，选自但不限于乙腈、短链脂肪醇、丙酮、乙醚等。 本发明的药物组合物，其制备可以采用物理包埋法、化学结合法、静电作用法、凝
胶_复溶法、乳化_溶剂蒸发法等制备，凝胶_复溶法，其中优选凝胶_复溶法。 聚合物胶束分散于水溶液后经冷冻干燥得到聚合物胶束冻干品，也可以通过一定
的吸收剂吸收、固化后使用。 聚合物胶束复溶可以得到低于100nm的混合聚合物胶束(如果粒径过大可以通过 高速均质化或高压乳匀化达到低于100nm的状态)，该聚合物胶束可通过一定的工艺，如冷 冻干燥、喷雾干燥、旋转蒸发、减压蒸发、薄膜蒸发等进一步制备成适宜制剂，如注射剂、滴 眼剂、外用制剂、口服制剂、气雾剂、粉雾剂等。 聚合物胶束用于注射给药时，可进行过滤灭菌或热压灭菌，以保证制剂的无菌符 合要求。本发明的药物组合物，其中所述药物包括各种疏水性药物和亲水性药物，优选的是 疏水性药物，更优选的是以下药物 紫杉醇、多西他赛、顺铂、卡铂、奥沙利铂、5-氟尿喀陡、依托泊苷、苯丙氨酸氮芥、 苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、甲氨蝶呤、甲环亚硝脲、去甲长春花碱、替尼泊苷、高三尖杉酯 碱、羟喜树碱以及抗VEGF药物等； 抗生素药物如氯霉素、红霉素、依托红霉素、唬乙红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、 克拉霉素、罗他霉素、磺胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶、吠喃妥因、禾幅lj平、利福昔明、异丁呱利福霉 素、氨苯砜、醋氨苯砜、咪康唑、伊曲康唑、喹诺酮类抗生素等； 心血管药物如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、尼伐地平、桂利嗪、哌克昔林、吗多明、洋地黄毒甙、地高辛、毛花甙丙、去乙酞毛花甙、普罗帕酮、胺碘酮、硝酸甘油、戊四硝酉旨、 环扁桃酯、烟酸生育酚酯等； 抗糖尿病药物如甲苯黄丁脲、格列本脲、格列吡嗪等； 非甾体抗炎药物如氯马斯汀、赛庚啶、苯噻啶、酮替芬、曲尼司等。 本发明的药物组合物，在制备成注射剂、滴眼剂、外用制剂、口服制剂、气雾剂、粉
雾剂等不同制剂时，根据需要可加入适宜的药物可接受的载体，诸如粘合剂、填充剂、稀释
剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂等，这些制剂的制备都属于现有技术，可根据
现有技术的方法制备。 所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸 钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、 EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、 醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、 麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其 衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、 聚乙二醇、环糊精、13 -环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日，周，月服l-3 次，每次1-20剂，如:1-20支或粒或片。 本发明的药物组合物，其中的两亲性嵌段共聚物的亲水区包括但不限于聚乙二醇 (PEG)、单甲基聚乙二醇(mPEG)、聚维酮、壳聚糖、聚甲基丙烯酸等及其衍生物。其中嵌段共 聚物亲水区的衍生物是指对亲水区末端采用对某些器官、组织、细胞、细胞器、分子有特异 亲和性的分子修饰得到的衍生物，包括具有组织或细胞特异性的蛋白质或多肽、生长因子、 维生素及其类似物(如叶酸)、多糖、糖肽或糖蛋白、甾体及其类似物、激素、辅助因子、遗传 分子、某些药物分子。如对脑特异的含有CNSRLHLRC， CE丽GDVC， WRCVLREGPAGGCAWFNRHRL， 和CLSSRLDAC片段的多肽、蛋白质；对肾特异的含有CLPVASC和CGAREMC片段的多肽、蛋白 质；对肺特异的含有CGFECVRQCPERC，CGFELETC，CTLRDRNC和CIGEVEVC片段的多肽、蛋白质； 对皮肤特异的含有CVALCREACGEGC片段的多肽、蛋白质；对脾特异的含有SWCEPGWCR片段的 多肽、蛋白质；对小肠特异的含有YSGKWGW片段的多肽、蛋白质，对子宫特异的含有GLSGGRS 片段的多肽、蛋白质；对肾上腺特异的含有LMLPRAD片段的多肽、蛋白质；对视网膜组织特 异的含有CRDVVSVIC和CSCFRDVCC片段的多肽、蛋白质；具有抑制整合蛋白表达细胞与细 胞外基质蛋白结合作用的多肽、蛋白质，这类蛋白质或多肽含有CRGDC， CRGDCL， NGR(AHA)， DGR(AHA) ， CRGDCA， RCDVVV， SLIDIP， TIRSVD， KRGD， RRGP和RGDL片段；具有肿瘤特异性的抗 体；对实体瘤血管内膜特异的含有CDCRGDCFC和CNGRCVSGCAGRC片段的多肽、蛋白质；以及 其他对肿瘤细胞有特异亲和力的分子。
以下通过试验数据说明本发明的有益效果
1、加氨基酸和不加氨基酸的比较数据 移取2ml 50mg/ml聚合物乙腈溶液至茄型瓶中，加入2ml 5mg/ml多西他赛乙腈溶 液，将茄型瓶置于旋转蒸发仪上，减压(-0. lMPa)，水浴温度5(TC，转速20转/分，旋转蒸发 30分钟，加入10ml注射用水，取下茄型瓶，至涡旋仪涡旋1分钟，所得溶液经0. 22 ii m滤膜 过滤，取滤液装于10ml西林瓶中；同法制备聚合物胶束，以0. 2mg/ml精氨酸水溶液代替注 射用水，得精氨酸_聚合物胶束。分别观察两种胶束的稳定性。
6
结果发现精氨酸-聚合物胶束的物理外观可以稳定5天以上，而无精氨酸的聚合 物胶束只能稳定30分钟。
以上试验表明 加入精氨酸的聚合物胶束的稳定性更佳。
2、不同共聚物和氨基酸配比的比较数据
多西他赛药物组合物的制备及稳定性考察
2. 1药物组合物的制备 移取10ml 50mg/ml聚合物乙腈溶液至茄型瓶中，加入10ml 5mg/ml多西他赛乙腈 溶液，将茄型瓶置于旋转蒸发仪上，减压(-0. lMPa)，水浴温度5(TC，转速20转/分，旋转蒸 发30分钟，加入50ml 0. 2mg/ml精氨酸水溶液旋转水化1分钟，取下茄型瓶，至涡旋仪涡旋 1分钟，所得溶液经0. 22 ii m滤膜过滤，取滤液装于10ml西林瓶中，每瓶2ml，立即冻干得白 色固体。固体加0. 9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液5ml复配制备得澄清透明略带淡 蓝色乳光的多西他赛聚合物胶束溶液。 所得胶束溶液于25摄氏度静止24h，目检结果溶液澄清透明，无混浊无沉淀，西 林瓶底部无药物结晶析出. 制备了不同配比的多西他赛聚合物胶束，见下表 表1
处方编号mPEG2000-PDLLA 40/60 克精氨酸克多西他赛克粒径口m
150.2 120
2100.2 118
35 1 122
4101 120
57.50.6 123 2. 2药物组合物中多西他赛的含量测定方法 取复配的多西他赛聚合物溶液立即取样lml，立即加入lml 4。C的乙腈，混匀，注
入液相色谱仪，记录色谱图，以外标法计算多西他赛含量。
HPLC条件 HPLC :DIO腦with Ultimate3000 P卿，Ultimate3000 Autosampler， Ultimate3000Col咖n compartment, Ultimate3000 Variable Wavelength Detector, Chrome 1 eon 工作站。色谱柱-Acclaim 120， C18， 5 iim， 120 A， 4. 6 X 250mm， DIONEX
柱温35。C
波长230nm
流动相乙腈水50 : 50 流速lml/min
进样量5ul 2. 3药物组合物的物理稳定性 取上述注射用多西他赛聚合物胶束，加生理盐水(0. 9%氯化钠溶液)复配至多西 他赛浓度为4mg/mL。放置，观察不同时刻聚合物胶束的外观、性状，测定粒径、多西他赛包封率。 包封率的测定制备完成的多西他赛聚合物溶液立即取样lml，立即加入lml 4°C 的乙腈，混匀，注入液相色谱仪，记录色谱图，以外标法计算多西他赛含量，多西他赛的包封 率照下式计算 包封率=测得的胶束中多西他赛量/加入量X 100%
结果见下表
表2
处方编号hiPEG2000tPDLLA 40/60 克精氨酸克多西他赛克包封率％粒径口m
150.2194. 6921
2100.2196. 4417
35 ,1188.2722
4101191. 1722
57. 50.6190. 0520 2. 4药物组合物的化学稳定性研究 取上述注射用多西他赛聚合物胶束，加生理盐水(0. 9%氯化钠溶液)复配至多西
他赛浓度为4mg/mL。放置，于不同时间取样，测定多西他赛的含量和有关物质。 制备完成的多西他赛聚合物溶液于25t:静置24h，取样lml，立即加入lml 4。C的
乙腈，混匀，以外标法计算多西他赛含量，结果见下表。 表3
8mPEG2000-PDLLA 处方编号 克40/60精氨酸克多西他赛克含量％
150.2155. 35
2100.2195. 42
351163. 09
4101181.65
57.50.6181.34色谱峰所有杂质峰占总面积(扣除溶剂峰)的百分比如下表。
表4
mPEG2000—PDLLA 处方编号 克40/60精氨酸克多西他赛克有关物质％
150.212.40
2100.210.81
351127.91
410119.78
57.50. 6110. 14以上试验表明 两亲性嵌段共聚物和氨基酸重量配比为100 : l-15效果最佳。 本发明的药物载体与现有技术相比其优点在于，载药量大和稳定性高，通过实施
例中胶束粒径的测定和药物含量的测定可得到证明。
具体实施例方式
下面为本专利的实施例，但下述实施例并不限制本专利的权利范围。
实施例1两亲性嵌段共聚物mPEG-PDLLA的合成 称取甲基聚乙二醇16g和丙交酯24g，置于密闭的反应器中，加入辛酸亚锡50mg， 在氮气气流下升温至120-14(TC使固体熔化，升高温度至150-18(TC反应6小时。冷却，得 白色固体粗品。粗品以二氯甲烷lml溶解后，在搅拌下加入100ml乙醚中，滤过，乙醚洗涤 三次，产品真空干燥24小时，即可。产物的NMR(D-氯仿为溶剂)图谱以5. 2ppm(PLA)和3. 6ppm(PEG)峰面积比确认
聚合物中的甲基聚乙二醇与聚乳酸的质量比及分子量。 实施例2多西他赛聚合物胶束的制备 移取10ml 50mg/ml聚合物乙腈溶液至茄型瓶中，加入10ml 5mg/ml多西他赛乙腈 溶液，将茄型瓶置于旋转蒸发仪上，减压(-0. lMPa)，水浴温度5(TC，转速20转/分，旋转蒸
9发30分钟，加入50ml 0. 2mg/ml精氨酸水溶液旋转水化1分钟，取下茄型瓶，至涡旋仪涡旋 1分钟，所得溶液经0. 22 ii m滤膜过滤，取滤液装于10ml西林瓶中，每瓶2ml，立即冻干得白 色固体。 实施例3紫杉醇聚合物胶束的制备及稳定性考察 移取6ml 50mg/ml聚合物乙腈溶液至茄型瓶中，加入6ml 10mg/ml紫杉醇乙腈溶 液，将茄型瓶置于旋转蒸发仪上，减压(-0. lMPa)，水浴温度5(TC，转速20转/分，旋转蒸发 30分钟，加入25ml 0. 2mg/ml天冬氨酸水溶液旋转水化1分钟，取下茄型瓶，至涡旋仪涡旋 1分钟，所得溶液经O. 22iim滤膜过滤，装于10ml西林瓶中，每瓶2. 5ml，立即冻干得白色固 体。固体加0. 9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液5ml复配制备得澄清透明略带淡蓝色 乳光的紫杉醇聚合物胶束溶液。所得胶束溶液于25摄氏度静止24h，目检结果溶液澄清 透明，无混浊无沉淀，西林瓶底部无药物结晶析出.粒径测定为15nm.
实施例4奥沙利铂聚合物胶束的制备及稳定性考察 移取25ml 50mg/ml聚合物乙腈溶液至茄型瓶中，加入5ml 50mg/ml奥沙利铂乙腈 溶液，将茄型瓶置于旋转蒸发仪上，减压(-0. lMPa)，水浴温度5(TC，转速20转/分，旋转蒸 发30分钟，加入25ml 0. 2mg/ml天冬氨酸水溶液旋转水化1分钟，取下茄型瓶，至涡旋仪涡 旋1分钟，所得溶液经0. 22 ii m滤膜过滤，装于10ml西林瓶中，每瓶2. 5ml ，立即冻干得白色 固体。固体加0. 9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液5ml复配制备得澄清透明略带淡蓝 色乳光的奥沙利铂聚合物胶束溶液。所得胶束溶液于25摄氏度静止24h，目检结果溶液 澄清透明，无混浊无沉淀，西林瓶底部无药物结晶析出.粒径测定为30nm.
权利要求
一种聚合物胶束的药物组合物，其特征在于，该组合物含有药物，两亲性嵌段共聚物和氨基酸，该组合物在水中自发形成聚合物胶束。
2. 权利要求l的药物组合物，其特征在于，根据需要还含有药物可接受的载体。
3. 权利要求l的药物组合物，其特征在于，其中两亲性嵌段共聚物和氨基酸可以以任 何重量比例配比。
4. 权利要求1的药物组合物，其特征在于，其中两亲性嵌段共聚物和氨基酸两者的重量配比为i-ioo : o. oi-ioo。
5. 权利要求l的药物组合物，其特征在于，其中两亲性嵌段共聚物和氨基酸重量配比 为100 : 0. 5-30。
6. 权利要求l的药物组合物，其特征在于，其中两亲性嵌段共聚物和氨基酸重量配比为ioo : 1-15。
7. 权利要求l的药物组合物，其特征在于，其中的两亲性嵌段共聚物包括二嵌段物和三嵌段物，构成两亲性嵌段共聚物亲水区包括聚乙二醇、单甲基聚乙二醇、聚维酮、壳聚糖、 聚甲基丙烯酸及其衍生物，疏水区包括聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚酯等，其中优选生 物降解型高分子材料。
8. 权利要求l的药物组合物，其特征在于，其中的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨 酸、组氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸或脯氨酸。
9. 权利要求1的药物组合物，可以在水溶液中自发形成聚合物胶束。
10. 权利要求1的药物组合物，其特征在于，其中的药物选自抗肿瘤药物紫杉醇、多西他赛、顺铂、卡铂、奥沙利铂、5-氟尿喀陡、依托泊苷、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、甲氨蝶呤、甲环亚硝脲、去甲长春花碱、替尼泊苷、高三尖杉酯碱、羟喜树碱以及抗 VEGF药物；抗生素药物氯霉素、红霉素、依托红霉素、唬乙红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、克拉霉素、罗他霉素、磺胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶、吠喃妥因、利副平、利福昔明、异丁呱利福霉素、氨苯砜、醋氨苯砜、咪康唑、伊曲康唑、喹诺酮类抗生素；心血管药物硝苯地平、尼卡地平、尼 群地平、尼伐地平、桂利嗪、哌克昔林、吗多明、洋地黄毒甙、地高辛、毛花甙丙、去乙酞毛花 甙、普罗帕酮、胺碘酮、硝酸甘油、戊四硝酯、环扁桃酯、烟酸生育酚酯；抗糖尿病药物甲苯黄丁脲、格列本脲、格列吡嗪；非甾体抗炎药物氯马斯汀、赛庚啶、苯噻啶、酮替芬、曲尼司特。
全文摘要
本发明涉及以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统及其制备方法，该载药系统可以作为一种药物载体组合物，该药物载体组合物由两亲性嵌段共聚物和氨基酸组成，其中的两亲性嵌段共聚物包括二嵌段物和三嵌段物，其中的氨基酸选自20种常见氨基酸，两亲性嵌段共聚物与氨基酸的配比(w/w)是100/0.01一1.00/99.99。
文档编号A61P29/00GK101773465SQ20101000104
公开日2010年7月14日 申请日期2010年1月19日 优先权日2010年1月19日
发明者吴建梅 申请人:南京泛太化工医药研究所
技术领域：
本发明涉及以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统及其制备。
背景技术：
聚合物胶束是近年来发展起来的针对难溶性药物的载药系统，是有两亲性嵌段 聚合物组成，临界胶束浓度(CMC)低(< 100 □ g/ml)，具有核-壳状结构，其中核为疏 水性部分，壳为亲水性部分。聚合物胶束可以将难溶性药物包裹于核部分达到对难溶性 药物的增溶。载药聚合物胶束往往选择生物降解性两亲高分子为材料，这类两亲性聚合 物可以是二嵌段物A-B型或三嵌段物A-B-A、 B-A-B型，其结构见见参考文献Torchilin， V. P. ，Structure and design of polymeric surfactant—based drug delivery systems. JControl Release, 2001. 73(2-3) :p. 137-72.嵌段共聚物具有临界胶束浓度(CMC)较低、 载药量较高的特点，其中亲水部分(壳)往往是聚乙二醇、聚维酮等，亲脂部分往往是聚酯， 如氧丙烯、乳酸丄-赖氨酸、天冬氨酸、13 _苯甲酞-L-天冬氨酸酯、Y _苄基-L-谷氨酸酯、 己内酮、精胺的聚合物。 许多药物为疏水性药物，其成药性需要增加其溶解度得以解决。以表面活性剂胶 束增溶而增加药物溶解度的办法为常见的手段，在抗癌药物的制剂中常见，如聚山梨酯80 用于多西他赛和聚氧乙烯蓖麻油用于紫杉醇等。然而，该类增溶办法存在诸多不足，包括 (1)高过敏发生率，大多数表面活性剂具有一定的过敏性，聚山梨酯80中的油酸和聚氧乙 烯蓖麻油中的蓖麻油均具有一定的过敏性，患者在使用含表面活性剂的制剂前往往需要进 行脱敏处理，例如现在紫杉醇和多西他赛的市售制剂；(2)药物在肿瘤特异分布程度低，因 而，对正常组织的毒性较大，最大耐受量(MTD)较低，导致化疗时不能在肿瘤部位分布足够 的药物，使肿瘤耐药；(3)市售制剂不稳定，在复配注射液时，操作复杂，易产生沉淀。
与常用的表面活性剂增溶剂、助溶剂(如环糊精类)和潜溶剂相比，由于聚合 物胶束载药系统选择生物降解性材料为材料，其安全性较高，无明显过敏性、溶血性和剌 激性。更重要的是，聚合物胶束具有较大的高通透性和高滞留性(enhanced permeation andretention， EPR)，可以实现对肿瘤组织和炎症组织的被动靶向，S卩(1)聚合物胶束中亲 水的壳部分具有较高的亲水性，特别是当亲水部分为高比例的聚乙二醇时(例如我们申请 的专利CN03105348， CN200610145383中的聚合物PEG均超过10%，一般为40% )，可以躲 避网状内皮系统RES和单核巨嗤细胞系统MPS的清除，赋予聚合物胶束的长循环性能；(2) 聚合物胶束具有粒径小的特点，我们申请的专利CN03105348, CN200610145383中的聚合物 胶束粒径约20nm，低粒径(一般小于100nm)可以增强聚合物胶束对血管渗透供应癌症的脉 管系统并导致物质更容易滞留肿瘤，即EPR效应较强。聚合物胶束的安全性和肿瘤被动靶 向性，使其成为一种新型靶向给药系统，对抗肿瘤药和治疗炎症等具有较大的前景。目前， 注射用紫杉醇聚合物胶束已经进入临床研究，在韩国已经上市。载药聚合物胶束的制备方 法一般有物理包埋法、化学结合法、静电作用法、凝胶_复溶法、乳化_溶剂蒸发法，聚合物 胶束分散于水溶液后经冷冻干燥得到聚合物胶束冻干品，也可以通过一定的吸收剂吸收、固化后使用。聚合物胶束通常用于注射给药，应进行过滤灭菌或热压灭菌，以保证制剂的无 菌符合要求。 甲基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)胶束最早由加拿大X. Zhang 矛艮道(见参考文献Zhang， X. ， etal. ， Anti—tumor efficacy and biodistribution of intravenouspolymeric micel lar pacl itaxel.Anticancer Drugs,1997. 8(7): p. 696-701.)，由于其理想的增溶特性和EPR行为吸引了广泛关注，并申请专利 US5877205和US5922754。 见参考文献Yamamoto， Y. ， et al. ， Long-circulating poly (ethylene glycol)-poly(D，L_lactide)block copolymer micelles with modulated surfacecharge. JControl Release, 2001. 77 (1-2) :p. 27-38. Samyang公司的Genexol PM 是以mPEG-PDLLA为材料的紫杉醇聚合物，体外和动物体内的生物相容性较好，未见明显 毒性，紫杉醇同位素体内分布实验表明，胶束进入体内后迅速解离，释放药物，聚合物在 体内可以在15小时内降解。见参考文献Kim， S.C. ， D.W.Kim， et al. (2001). In vivo evalimtionof polymeric micellar paclitaxel formulation -toxicity and efficacy. J ControlRelease 72(1_3) : 191-202。然而，现有载药聚合物胶束的稳定性不高，影响其进一 步推广Carstens，M. G. ，P. H. de Jong，et al. (2008). The effect of core compositionin biodegradable oligomeric micelles as taxane formulations. Eur J PharmBiopharm 68(3) :596-606。 以紫杉醇为例当采用mPEG-PDLLA 55/45 (X/Y，X为PEG的质量，Y为聚丙交酯的质 量)制备紫杉醇聚合物胶束时，其水分散液的稳定性只有24小时，至72小时时，超过30% 的药物泄露，见专利US20030143184。目前解决载药聚合物胶束稳定性的方法主要是从聚合 物上进行选择(Du，Chen et al. 2006)。我们在中国专利CN03105348. 3中申请了一种新的 聚合物胶束，采用mPEG、 PDLLA质量比小于50/50的嵌段共聚物制备聚合物胶束，这种聚合 物胶束由于增加了核的亲脂性可以提高载药量和胶束的稳定性。但我们发现通过设计和合 成新聚合物的方式解决聚合物胶束的稳定性的研究成本高、安全性挑战大、解决效果不理 想。US2007003625申请了一种以聚乳酸为疏水嵌段的聚合物载药系统，然而，该类专利关注 的增溶能力，对于聚合物胶束的稳定性无明显改善。 我们考察了不同的添加剂对聚合物胶束稳定性的影响。我们发现脂质对聚合物胶 束的稳定性有一定提高，见CN200610145383。然而，该技术的稳定性对于某些药物仍然难以 满足临床需求，例如多西他赛等药物，聚合物胶束的物理稳定性只数分钟或数小时。在试验 中我们意外发现，添加某些小分子氨基酸可以提高载药胶束的物理稳定性，例如多西他赛 聚合物胶束的稳定性在加入精氨酸后稳定性大大提高，可以稳定5天以上。氨基酸(amino acid)是含有氨基和羧基的一类有机化合物的通称，人体所需的氨基酸约有20种。氨基酸 是生物功能大分子蛋白质的基本组成单位，是构成动物营养所需蛋白质的基本物质，来源 易得，具有较高的安全性。 实验发现氨基酸能提高载药胶束的物理稳定性，至今尚未见有相关研究的报道。 为此，本发明提供一种以氨基酸为稳定剂的药物载体，所述药物载体为两亲性嵌段共聚物 和氨基酸混合组成，这种药物载体具有稳定性高的特点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物组合物，该组合物含有药物，两亲性嵌段共聚物 和氨基酸。 本发明的药物组合物，根据需要还可含有其他药物可接受的载体。 本发明的药物组合物，其中两亲性嵌段共聚物和氨基酸可以以任何重量比例配
比。优选的两者的重量配比为i-ioo : o.oi-ioo，特别优选的重量配比为ioo : o. 5-30， 最优选的重量配比为ioo : 1-15。 本发明的药物组合物，其中的两亲性嵌段共聚物属于现有技术，可以包括二嵌段 物和三嵌段物，构成两亲性嵌段共聚物亲水区包括但不限于聚乙二醇(PEG)、单甲基聚乙二 醇(mPEG)、聚维酮、壳聚糖、聚甲基丙烯酸等及其衍生物。疏水区包括但不限于聚氧丙烯、 聚苯乙烯、聚氨基酸(如聚P-苯甲酰-L-天冬氨酸、聚Y-苄基-L-谷氨酸和聚天冬氨酸 等)、聚酯(聚己内酯)，可用生物降解型高分子材料(如聚乳酸、聚羟基乙酸及其衍生物 等)作为共聚物的疏水嵌段。其中优选的两亲性嵌段共聚物是单甲基聚乙二醇-b-聚D， L-丙交醋共聚物(mPEG-PDLLA)。 本发明的药物组合物，其中的氨基酸包括任何一种或多种氨基酸，常见的20种氨 基酸，具体如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰 胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色 氨酸、脯氨酸。 本发明的药物组合物，可通过以下方法制备药物，氨基酸，两亲性嵌段共聚物用 有机溶剂溶解。除去有机溶剂后即得到凝胶状混合聚合物胶束。其中所述有机溶剂是指非 水溶剂，选自但不限于乙腈、短链脂肪醇、丙酮、乙醚等。 本发明的药物组合物，其制备可以采用物理包埋法、化学结合法、静电作用法、凝
胶_复溶法、乳化_溶剂蒸发法等制备，凝胶_复溶法，其中优选凝胶_复溶法。 聚合物胶束分散于水溶液后经冷冻干燥得到聚合物胶束冻干品，也可以通过一定
的吸收剂吸收、固化后使用。 聚合物胶束复溶可以得到低于100nm的混合聚合物胶束(如果粒径过大可以通过 高速均质化或高压乳匀化达到低于100nm的状态)，该聚合物胶束可通过一定的工艺，如冷 冻干燥、喷雾干燥、旋转蒸发、减压蒸发、薄膜蒸发等进一步制备成适宜制剂，如注射剂、滴 眼剂、外用制剂、口服制剂、气雾剂、粉雾剂等。 聚合物胶束用于注射给药时，可进行过滤灭菌或热压灭菌，以保证制剂的无菌符 合要求。本发明的药物组合物，其中所述药物包括各种疏水性药物和亲水性药物，优选的是 疏水性药物，更优选的是以下药物 紫杉醇、多西他赛、顺铂、卡铂、奥沙利铂、5-氟尿喀陡、依托泊苷、苯丙氨酸氮芥、 苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、甲氨蝶呤、甲环亚硝脲、去甲长春花碱、替尼泊苷、高三尖杉酯 碱、羟喜树碱以及抗VEGF药物等； 抗生素药物如氯霉素、红霉素、依托红霉素、唬乙红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、 克拉霉素、罗他霉素、磺胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶、吠喃妥因、禾幅lj平、利福昔明、异丁呱利福霉 素、氨苯砜、醋氨苯砜、咪康唑、伊曲康唑、喹诺酮类抗生素等； 心血管药物如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、尼伐地平、桂利嗪、哌克昔林、吗多明、洋地黄毒甙、地高辛、毛花甙丙、去乙酞毛花甙、普罗帕酮、胺碘酮、硝酸甘油、戊四硝酉旨、 环扁桃酯、烟酸生育酚酯等； 抗糖尿病药物如甲苯黄丁脲、格列本脲、格列吡嗪等； 非甾体抗炎药物如氯马斯汀、赛庚啶、苯噻啶、酮替芬、曲尼司等。 本发明的药物组合物，在制备成注射剂、滴眼剂、外用制剂、口服制剂、气雾剂、粉
雾剂等不同制剂时，根据需要可加入适宜的药物可接受的载体，诸如粘合剂、填充剂、稀释
剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂等，这些制剂的制备都属于现有技术，可根据
现有技术的方法制备。 所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸 钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、 EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、 醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、 麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其 衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、 聚乙二醇、环糊精、13 -环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日，周，月服l-3 次，每次1-20剂，如:1-20支或粒或片。 本发明的药物组合物，其中的两亲性嵌段共聚物的亲水区包括但不限于聚乙二醇 (PEG)、单甲基聚乙二醇(mPEG)、聚维酮、壳聚糖、聚甲基丙烯酸等及其衍生物。其中嵌段共 聚物亲水区的衍生物是指对亲水区末端采用对某些器官、组织、细胞、细胞器、分子有特异 亲和性的分子修饰得到的衍生物，包括具有组织或细胞特异性的蛋白质或多肽、生长因子、 维生素及其类似物(如叶酸)、多糖、糖肽或糖蛋白、甾体及其类似物、激素、辅助因子、遗传 分子、某些药物分子。如对脑特异的含有CNSRLHLRC， CE丽GDVC， WRCVLREGPAGGCAWFNRHRL， 和CLSSRLDAC片段的多肽、蛋白质；对肾特异的含有CLPVASC和CGAREMC片段的多肽、蛋白 质；对肺特异的含有CGFECVRQCPERC，CGFELETC，CTLRDRNC和CIGEVEVC片段的多肽、蛋白质； 对皮肤特异的含有CVALCREACGEGC片段的多肽、蛋白质；对脾特异的含有SWCEPGWCR片段的 多肽、蛋白质；对小肠特异的含有YSGKWGW片段的多肽、蛋白质，对子宫特异的含有GLSGGRS 片段的多肽、蛋白质；对肾上腺特异的含有LMLPRAD片段的多肽、蛋白质；对视网膜组织特 异的含有CRDVVSVIC和CSCFRDVCC片段的多肽、蛋白质；具有抑制整合蛋白表达细胞与细 胞外基质蛋白结合作用的多肽、蛋白质，这类蛋白质或多肽含有CRGDC， CRGDCL， NGR(AHA)， DGR(AHA) ， CRGDCA， RCDVVV， SLIDIP， TIRSVD， KRGD， RRGP和RGDL片段；具有肿瘤特异性的抗 体；对实体瘤血管内膜特异的含有CDCRGDCFC和CNGRCVSGCAGRC片段的多肽、蛋白质；以及 其他对肿瘤细胞有特异亲和力的分子。
以下通过试验数据说明本发明的有益效果
1、加氨基酸和不加氨基酸的比较数据 移取2ml 50mg/ml聚合物乙腈溶液至茄型瓶中，加入2ml 5mg/ml多西他赛乙腈溶 液，将茄型瓶置于旋转蒸发仪上，减压(-0. lMPa)，水浴温度5(TC，转速20转/分，旋转蒸发 30分钟，加入10ml注射用水，取下茄型瓶，至涡旋仪涡旋1分钟，所得溶液经0. 22 ii m滤膜 过滤，取滤液装于10ml西林瓶中；同法制备聚合物胶束，以0. 2mg/ml精氨酸水溶液代替注 射用水，得精氨酸_聚合物胶束。分别观察两种胶束的稳定性。
6
结果发现精氨酸-聚合物胶束的物理外观可以稳定5天以上，而无精氨酸的聚合 物胶束只能稳定30分钟。
以上试验表明 加入精氨酸的聚合物胶束的稳定性更佳。
2、不同共聚物和氨基酸配比的比较数据
多西他赛药物组合物的制备及稳定性考察
2. 1药物组合物的制备 移取10ml 50mg/ml聚合物乙腈溶液至茄型瓶中，加入10ml 5mg/ml多西他赛乙腈 溶液，将茄型瓶置于旋转蒸发仪上，减压(-0. lMPa)，水浴温度5(TC，转速20转/分，旋转蒸 发30分钟，加入50ml 0. 2mg/ml精氨酸水溶液旋转水化1分钟，取下茄型瓶，至涡旋仪涡旋 1分钟，所得溶液经0. 22 ii m滤膜过滤，取滤液装于10ml西林瓶中，每瓶2ml，立即冻干得白 色固体。固体加0. 9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液5ml复配制备得澄清透明略带淡 蓝色乳光的多西他赛聚合物胶束溶液。 所得胶束溶液于25摄氏度静止24h，目检结果溶液澄清透明，无混浊无沉淀，西 林瓶底部无药物结晶析出. 制备了不同配比的多西他赛聚合物胶束，见下表 表1
处方编号mPEG2000-PDLLA 40/60 克精氨酸克多西他赛克粒径口m
150.2 120
2100.2 118
35 1 122
4101 120
57.50.6 123 2. 2药物组合物中多西他赛的含量测定方法 取复配的多西他赛聚合物溶液立即取样lml，立即加入lml 4。C的乙腈，混匀，注
入液相色谱仪，记录色谱图，以外标法计算多西他赛含量。
HPLC条件 HPLC :DIO腦with Ultimate3000 P卿，Ultimate3000 Autosampler， Ultimate3000Col咖n compartment, Ultimate3000 Variable Wavelength Detector, Chrome 1 eon 工作站。色谱柱-Acclaim 120， C18， 5 iim， 120 A， 4. 6 X 250mm， DIONEX
柱温35。C
波长230nm
流动相乙腈水50 : 50 流速lml/min
进样量5ul 2. 3药物组合物的物理稳定性 取上述注射用多西他赛聚合物胶束，加生理盐水(0. 9%氯化钠溶液)复配至多西 他赛浓度为4mg/mL。放置，观察不同时刻聚合物胶束的外观、性状，测定粒径、多西他赛包封率。 包封率的测定制备完成的多西他赛聚合物溶液立即取样lml，立即加入lml 4°C 的乙腈，混匀，注入液相色谱仪，记录色谱图，以外标法计算多西他赛含量，多西他赛的包封 率照下式计算 包封率=测得的胶束中多西他赛量/加入量X 100%
结果见下表
表2
处方编号hiPEG2000tPDLLA 40/60 克精氨酸克多西他赛克包封率％粒径口m
150.2194. 6921
2100.2196. 4417
35 ,1188.2722
4101191. 1722
57. 50.6190. 0520 2. 4药物组合物的化学稳定性研究 取上述注射用多西他赛聚合物胶束，加生理盐水(0. 9%氯化钠溶液)复配至多西
他赛浓度为4mg/mL。放置，于不同时间取样，测定多西他赛的含量和有关物质。 制备完成的多西他赛聚合物溶液于25t:静置24h，取样lml，立即加入lml 4。C的
乙腈，混匀，以外标法计算多西他赛含量，结果见下表。 表3
8mPEG2000-PDLLA 处方编号 克40/60精氨酸克多西他赛克含量％
150.2155. 35
2100.2195. 42
351163. 09
4101181.65
57.50.6181.34色谱峰所有杂质峰占总面积(扣除溶剂峰)的百分比如下表。
表4
mPEG2000—PDLLA 处方编号 克40/60精氨酸克多西他赛克有关物质％
150.212.40
2100.210.81
351127.91
410119.78
57.50. 6110. 14以上试验表明 两亲性嵌段共聚物和氨基酸重量配比为100 : l-15效果最佳。 本发明的药物载体与现有技术相比其优点在于，载药量大和稳定性高，通过实施
例中胶束粒径的测定和药物含量的测定可得到证明。
具体实施例方式
下面为本专利的实施例，但下述实施例并不限制本专利的权利范围。
实施例1两亲性嵌段共聚物mPEG-PDLLA的合成 称取甲基聚乙二醇16g和丙交酯24g，置于密闭的反应器中，加入辛酸亚锡50mg， 在氮气气流下升温至120-14(TC使固体熔化，升高温度至150-18(TC反应6小时。冷却，得 白色固体粗品。粗品以二氯甲烷lml溶解后，在搅拌下加入100ml乙醚中，滤过，乙醚洗涤 三次，产品真空干燥24小时，即可。产物的NMR(D-氯仿为溶剂)图谱以5. 2ppm(PLA)和3. 6ppm(PEG)峰面积比确认
聚合物中的甲基聚乙二醇与聚乳酸的质量比及分子量。 实施例2多西他赛聚合物胶束的制备 移取10ml 50mg/ml聚合物乙腈溶液至茄型瓶中，加入10ml 5mg/ml多西他赛乙腈 溶液，将茄型瓶置于旋转蒸发仪上，减压(-0. lMPa)，水浴温度5(TC，转速20转/分，旋转蒸
9发30分钟，加入50ml 0. 2mg/ml精氨酸水溶液旋转水化1分钟，取下茄型瓶，至涡旋仪涡旋 1分钟，所得溶液经0. 22 ii m滤膜过滤，取滤液装于10ml西林瓶中，每瓶2ml，立即冻干得白 色固体。 实施例3紫杉醇聚合物胶束的制备及稳定性考察 移取6ml 50mg/ml聚合物乙腈溶液至茄型瓶中，加入6ml 10mg/ml紫杉醇乙腈溶 液，将茄型瓶置于旋转蒸发仪上，减压(-0. lMPa)，水浴温度5(TC，转速20转/分，旋转蒸发 30分钟，加入25ml 0. 2mg/ml天冬氨酸水溶液旋转水化1分钟，取下茄型瓶，至涡旋仪涡旋 1分钟，所得溶液经O. 22iim滤膜过滤，装于10ml西林瓶中，每瓶2. 5ml，立即冻干得白色固 体。固体加0. 9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液5ml复配制备得澄清透明略带淡蓝色 乳光的紫杉醇聚合物胶束溶液。所得胶束溶液于25摄氏度静止24h，目检结果溶液澄清 透明，无混浊无沉淀，西林瓶底部无药物结晶析出.粒径测定为15nm.
实施例4奥沙利铂聚合物胶束的制备及稳定性考察 移取25ml 50mg/ml聚合物乙腈溶液至茄型瓶中，加入5ml 50mg/ml奥沙利铂乙腈 溶液，将茄型瓶置于旋转蒸发仪上，减压(-0. lMPa)，水浴温度5(TC，转速20转/分，旋转蒸 发30分钟，加入25ml 0. 2mg/ml天冬氨酸水溶液旋转水化1分钟，取下茄型瓶，至涡旋仪涡 旋1分钟，所得溶液经0. 22 ii m滤膜过滤，装于10ml西林瓶中，每瓶2. 5ml ，立即冻干得白色 固体。固体加0. 9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液5ml复配制备得澄清透明略带淡蓝 色乳光的奥沙利铂聚合物胶束溶液。所得胶束溶液于25摄氏度静止24h，目检结果溶液 澄清透明，无混浊无沉淀，西林瓶底部无药物结晶析出.粒径测定为30nm.
权利要求
一种聚合物胶束的药物组合物，其特征在于，该组合物含有药物，两亲性嵌段共聚物和氨基酸，该组合物在水中自发形成聚合物胶束。
2. 权利要求l的药物组合物，其特征在于，根据需要还含有药物可接受的载体。
3. 权利要求l的药物组合物，其特征在于，其中两亲性嵌段共聚物和氨基酸可以以任 何重量比例配比。
4. 权利要求1的药物组合物，其特征在于，其中两亲性嵌段共聚物和氨基酸两者的重量配比为i-ioo : o. oi-ioo。
5. 权利要求l的药物组合物，其特征在于，其中两亲性嵌段共聚物和氨基酸重量配比 为100 : 0. 5-30。
6. 权利要求l的药物组合物，其特征在于，其中两亲性嵌段共聚物和氨基酸重量配比为ioo : 1-15。
7. 权利要求l的药物组合物，其特征在于，其中的两亲性嵌段共聚物包括二嵌段物和三嵌段物，构成两亲性嵌段共聚物亲水区包括聚乙二醇、单甲基聚乙二醇、聚维酮、壳聚糖、 聚甲基丙烯酸及其衍生物，疏水区包括聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚酯等，其中优选生 物降解型高分子材料。
8. 权利要求l的药物组合物，其特征在于，其中的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨 酸、组氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸或脯氨酸。
9. 权利要求1的药物组合物，可以在水溶液中自发形成聚合物胶束。
10. 权利要求1的药物组合物，其特征在于，其中的药物选自抗肿瘤药物紫杉醇、多西他赛、顺铂、卡铂、奥沙利铂、5-氟尿喀陡、依托泊苷、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、甲氨蝶呤、甲环亚硝脲、去甲长春花碱、替尼泊苷、高三尖杉酯碱、羟喜树碱以及抗 VEGF药物；抗生素药物氯霉素、红霉素、依托红霉素、唬乙红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、克拉霉素、罗他霉素、磺胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶、吠喃妥因、利副平、利福昔明、异丁呱利福霉素、氨苯砜、醋氨苯砜、咪康唑、伊曲康唑、喹诺酮类抗生素；心血管药物硝苯地平、尼卡地平、尼 群地平、尼伐地平、桂利嗪、哌克昔林、吗多明、洋地黄毒甙、地高辛、毛花甙丙、去乙酞毛花 甙、普罗帕酮、胺碘酮、硝酸甘油、戊四硝酯、环扁桃酯、烟酸生育酚酯；抗糖尿病药物甲苯黄丁脲、格列本脲、格列吡嗪；非甾体抗炎药物氯马斯汀、赛庚啶、苯噻啶、酮替芬、曲尼司特。
全文摘要
本发明涉及以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统及其制备方法，该载药系统可以作为一种药物载体组合物，该药物载体组合物由两亲性嵌段共聚物和氨基酸组成，其中的两亲性嵌段共聚物包括二嵌段物和三嵌段物，其中的氨基酸选自20种常见氨基酸，两亲性嵌段共聚物与氨基酸的配比(w/w)是100/0.01一1.00/99.99。
文档编号A61P29/00GK101773465SQ20101000104
公开日2010年7月14日 申请日期2010年1月19日 优先权日2010年1月19日
发明者吴建梅 申请人:南京泛太化工医药研究所
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