一种盐酸头孢甲肟制剂及制备方法
专利名称：一种盐酸头孢甲肟制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸头孢甲肟制剂，特别是涉及含助溶剂碳酸氢钠的可用于注射给药的盐酸头孢甲肟制剂。
背景技术：
盐酸头孢甲肟，化学名称(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[[1-甲基-1H-四唑-5-基]-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2∶1)。
注射用盐酸头孢甲肟是日本武田药品工业株式会社开发、生产的半合成广谱抗生素，1996年进入中国市场。该药品对革兰氏阴性和阳性的需氧菌和厌氧菌均有抗菌作用。对革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用比头孢替安稍强，且明显强于第一代的头孢唑啉，对变形杆菌、柠檬酸杆菌属、流感噬血杆菌、肠杆菌属、粘质沙雷菌的抗菌作用也比较强，对拟杆菌属也有很强的抗菌作用。对革兰氏阳性菌中的化脓性链球菌、肺炎球菌的抗菌作用较强。对消化球菌属、消化链球菌属也有强大的抗菌作用。对β-内酰胺酶稳定。静注1g，血药峰值99.4ug/ml，肌注0.5g，血药峰值为10.8ug/ml，血清T1/2为1小时左右。在体内几乎不代谢，主要经肾排泄。血清蛋白结合率85％。本品向胆汁转运良好，在痰液、扁桃体、脑脊髓液、胸水、腹腔渗出液、肾、膀胱壁、子宫、输卵管、卵巢、骨盆腔渗出液、脐带血、羊水等体液及组织分布浓度较高。但向乳汁中转运很少。适用于敏感菌引起的败血症、脑膜炎、呼吸道感染、脓胸、肝及胆感染、腹膜炎、尿道感染、生殖系统感染以及烧伤和手术伤口感染等。本品自1983年上市以来，临床应用不断扩大，销量逐年上升，并载入日、韩、美等国最新版本药典。
其药理作用如下1.抗菌作用头孢甲肟是第三代头孢菌素，对革兰氏阴性及革兰氏阳性需氧菌具有广泛的作用，其作用为杀菌性的。尤其是对大肠杆菌，克雷伯氏杆菌属，奇异变形杆菌，流感杆菌等革兰氏阴性杆菌具有强力抗菌作用。对链球菌属、肺炎球菌等革兰氏阳性球菌也有很强的抗菌作用。另外对吲哚阳性变形杆菌属、肠道菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷氏菌属等革兰氏阳性杆菌及类杆菌属等厌氧菌也有极佳的抗菌力。本品对β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶产生菌也有很强的抗菌力。
2.作用机制阻碍细菌细胞壁的合成。本品对革兰氏阴性菌具有强抗菌力是由于其对细胞外膜有良好的通透性和对β-内酰胺酶稳定以及对青霉素结合蛋白1A，1B，3的亲和性强，从而使细胞壁粘肽交联作用强烈受阻所致。
目前，临床上使用的注射用盐酸头孢甲肟以盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠无菌粉为原料混和而制得，使用方法是将本品溶于0.9％氯化钠注射液或葡萄糖注射液中，进行静脉滴注。
该制剂的生产、贮存及使用存在如下问题 1、盐酸头孢甲肟难溶于水，在助溶条件下才能溶解。而助溶剂无水碳酸钠在溶解过程中首先在表面形成水合物，导致碳酸钠溶解过程缓慢，从而影响盐酸头孢甲肟的溶解，使盐酸头孢甲肟制剂溶解性差，溶解时间长，不利于临床使用。并且在长时间的溶解过程中，杂质明显增加，使得在临床使用中不良反应发生率高，临床用药的风险较大。
2、通过对已上市的注射用盐酸头孢甲肟产品的长期及加速稳定性考察发现，产品的稳定性差，在贮存过程中颜色明显加深，有关物质和聚合物明显增加，含量明显下降。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够克服现有注射用盐酸头孢甲肟溶解性差、稳定性差、有关物质和聚合物等杂质高、含量低等问题的新制剂，提高产品的溶解性，保证产品质量和产品稳定性，保障临床用药安全性。
而碳酸氢钠的碱性比碳酸钠弱，溶解过程也较碳酸钠缓和，更易于与盐酸头孢甲肟中的盐酸分子结合，使制剂的溶解过程均匀且迅速，并且在溶解过程中PH值变化幅度小，杂质产生少，从而保障了产品的质量，降低了临床用药风险。
因此，经过实验研究确定，本发明的注射用盐酸头孢甲肟是以盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉的混粉为原料的注射用盐酸头孢甲肟新制剂，其即保证了产品在生产及贮存过程中的质量和稳定性，又方便了临床应用，保障了用药的安全性。
技术方案 将盐酸头孢甲肟无菌粉与助溶剂碳酸氢钠无菌粉混合，盐酸头孢甲肟(折纯)与碳酸氢钠的重量比为1∶0.15到1∶0.25，较佳比例为1∶0.2，即1克盐酸头孢甲肟(折纯)无菌粉加入0.2克的碳酸氢钠无菌粉，混合均匀后，装于灭菌后的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包，即得到本产品——注射用盐酸头孢甲肟。
具体实施例方式 实施例1 注射用盐酸头孢甲肟的处方 盐酸头孢甲肟1000g(折纯) 碳酸氢钠200g 制成1000支 制备工艺 将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检合格后包装。
检查结果见表1。
表1 试验例1 注射用盐酸头孢甲肟稳定性试验 将产品于25℃放置，进行24个月的长期稳定性试验，考察其稳定性，结果显示，本制剂稳定。结果见表2。
表2 试验例2 注射用盐酸头孢甲肟在0.9％氯化钠注射液中室温稳定性试验 将本品1支用0.9％氯化钠注射液10ml溶解，溶液于室温(25℃)下保存，考察其稳定性，结果显示，溶液在室温下2小时内稳定。结果见表3。
表3 实施例2 注射用盐酸头孢甲肟的处方 盐酸头孢甲肟1000g(折纯) 碳酸氢钠150g 制成1000支 制备工艺 将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检合格后包装。
检查结果见表4。
表4 实施例3 注射用盐酸头孢甲肟的处方 盐酸头孢甲肟1000g(折纯) 碳酸氢钠250g 制成1000支 制备工艺 将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检合格后包装。
检查结果见表5。
表5 实施例4 注射用盐酸头孢甲肟的处方 盐酸头孢甲肟1000g(折纯) 碳酸氢钠170g 制成1000支 制备工艺 将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检合格后包装。
检查结果见表6。
表6 实施例5 注射用盐酸头孢甲肟的处方 盐酸头孢甲肟1000g(折纯) 碳酸氢钠230g 制成1000支 制备工艺 将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检合格后包装。
检查结果见表7。
表7
权利要求
1.一种新的可注射给药的盐酸头孢甲肟制剂，以活性成份盐酸头孢甲肟和助溶剂碳酸盐为原料制得。
2.如权利要求1所述的盐酸头孢甲肟新制剂，其助溶剂为无菌碳酸氢钠。
3.如权利要求1所述的盐酸头孢甲肟新制剂，其活性成分盐酸头孢甲肟(以头孢甲肟计)与碳酸氢钠的重量比为1∶0.15到1∶0.25，较佳比例为1∶0.2。
4.如权利要求1所述的新制剂的制备方法，即1克盐酸头孢甲肟(以头孢甲肟计)无菌粉加入0.2克的碳酸氢钠无菌粉，混均，装于灭菌后的西林瓶中，压塞，轧盖，全检合格后包装，即得到本发明产品——注射用盐酸头孢甲肟。
全文摘要
本发明提供一种注射用盐酸头孢甲肟新制剂——以无菌盐酸头孢甲肟与无菌碳酸氢钠混合制得。将盐酸头孢甲肟无菌粉与助溶剂碳酸氢钠无菌粉混合，盐酸头孢甲肟(以头孢甲肟计)与碳酸氢钠的重量比为1∶0.15到1∶0.25，较佳比例为1∶0.2，即1克盐酸头孢甲肟(以头孢甲肟计)无菌粉加入15％～25％(重量比)的碳酸氢钠无菌粉，混均，采用无菌分装工艺，按标示量分装于灭菌后的西林瓶中，压塞，轧盖，全检合格后包装，即得本发明产品注射用盐酸头孢甲肟。
文档编号A61K47/02GK101744825SQ20101000147
公开日2010年6月23日 申请日期2010年1月5日 优先权日2010年1月5日
发明者芦红代 申请人:海南天煌制药有限公司
技术领域：
本发明涉及一种盐酸头孢甲肟制剂，特别是涉及含助溶剂碳酸氢钠的可用于注射给药的盐酸头孢甲肟制剂。
背景技术：
盐酸头孢甲肟，化学名称(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[[1-甲基-1H-四唑-5-基]-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2∶1)。
注射用盐酸头孢甲肟是日本武田药品工业株式会社开发、生产的半合成广谱抗生素，1996年进入中国市场。该药品对革兰氏阴性和阳性的需氧菌和厌氧菌均有抗菌作用。对革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用比头孢替安稍强，且明显强于第一代的头孢唑啉，对变形杆菌、柠檬酸杆菌属、流感噬血杆菌、肠杆菌属、粘质沙雷菌的抗菌作用也比较强，对拟杆菌属也有很强的抗菌作用。对革兰氏阳性菌中的化脓性链球菌、肺炎球菌的抗菌作用较强。对消化球菌属、消化链球菌属也有强大的抗菌作用。对β-内酰胺酶稳定。静注1g，血药峰值99.4ug/ml，肌注0.5g，血药峰值为10.8ug/ml，血清T1/2为1小时左右。在体内几乎不代谢，主要经肾排泄。血清蛋白结合率85％。本品向胆汁转运良好，在痰液、扁桃体、脑脊髓液、胸水、腹腔渗出液、肾、膀胱壁、子宫、输卵管、卵巢、骨盆腔渗出液、脐带血、羊水等体液及组织分布浓度较高。但向乳汁中转运很少。适用于敏感菌引起的败血症、脑膜炎、呼吸道感染、脓胸、肝及胆感染、腹膜炎、尿道感染、生殖系统感染以及烧伤和手术伤口感染等。本品自1983年上市以来，临床应用不断扩大，销量逐年上升，并载入日、韩、美等国最新版本药典。
其药理作用如下1.抗菌作用头孢甲肟是第三代头孢菌素，对革兰氏阴性及革兰氏阳性需氧菌具有广泛的作用，其作用为杀菌性的。尤其是对大肠杆菌，克雷伯氏杆菌属，奇异变形杆菌，流感杆菌等革兰氏阴性杆菌具有强力抗菌作用。对链球菌属、肺炎球菌等革兰氏阳性球菌也有很强的抗菌作用。另外对吲哚阳性变形杆菌属、肠道菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷氏菌属等革兰氏阳性杆菌及类杆菌属等厌氧菌也有极佳的抗菌力。本品对β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶产生菌也有很强的抗菌力。
2.作用机制阻碍细菌细胞壁的合成。本品对革兰氏阴性菌具有强抗菌力是由于其对细胞外膜有良好的通透性和对β-内酰胺酶稳定以及对青霉素结合蛋白1A，1B，3的亲和性强，从而使细胞壁粘肽交联作用强烈受阻所致。
目前，临床上使用的注射用盐酸头孢甲肟以盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠无菌粉为原料混和而制得，使用方法是将本品溶于0.9％氯化钠注射液或葡萄糖注射液中，进行静脉滴注。
该制剂的生产、贮存及使用存在如下问题 1、盐酸头孢甲肟难溶于水，在助溶条件下才能溶解。而助溶剂无水碳酸钠在溶解过程中首先在表面形成水合物，导致碳酸钠溶解过程缓慢，从而影响盐酸头孢甲肟的溶解，使盐酸头孢甲肟制剂溶解性差，溶解时间长，不利于临床使用。并且在长时间的溶解过程中，杂质明显增加，使得在临床使用中不良反应发生率高，临床用药的风险较大。
2、通过对已上市的注射用盐酸头孢甲肟产品的长期及加速稳定性考察发现，产品的稳定性差，在贮存过程中颜色明显加深，有关物质和聚合物明显增加，含量明显下降。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够克服现有注射用盐酸头孢甲肟溶解性差、稳定性差、有关物质和聚合物等杂质高、含量低等问题的新制剂，提高产品的溶解性，保证产品质量和产品稳定性，保障临床用药安全性。
而碳酸氢钠的碱性比碳酸钠弱，溶解过程也较碳酸钠缓和，更易于与盐酸头孢甲肟中的盐酸分子结合，使制剂的溶解过程均匀且迅速，并且在溶解过程中PH值变化幅度小，杂质产生少，从而保障了产品的质量，降低了临床用药风险。
因此，经过实验研究确定，本发明的注射用盐酸头孢甲肟是以盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉的混粉为原料的注射用盐酸头孢甲肟新制剂，其即保证了产品在生产及贮存过程中的质量和稳定性，又方便了临床应用，保障了用药的安全性。
技术方案 将盐酸头孢甲肟无菌粉与助溶剂碳酸氢钠无菌粉混合，盐酸头孢甲肟(折纯)与碳酸氢钠的重量比为1∶0.15到1∶0.25，较佳比例为1∶0.2，即1克盐酸头孢甲肟(折纯)无菌粉加入0.2克的碳酸氢钠无菌粉，混合均匀后，装于灭菌后的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包，即得到本产品——注射用盐酸头孢甲肟。
具体实施例方式 实施例1 注射用盐酸头孢甲肟的处方 盐酸头孢甲肟1000g(折纯) 碳酸氢钠200g 制成1000支 制备工艺 将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检合格后包装。
检查结果见表1。
表1 试验例1 注射用盐酸头孢甲肟稳定性试验 将产品于25℃放置，进行24个月的长期稳定性试验，考察其稳定性，结果显示，本制剂稳定。结果见表2。
表2 试验例2 注射用盐酸头孢甲肟在0.9％氯化钠注射液中室温稳定性试验 将本品1支用0.9％氯化钠注射液10ml溶解，溶液于室温(25℃)下保存，考察其稳定性，结果显示，溶液在室温下2小时内稳定。结果见表3。
表3 实施例2 注射用盐酸头孢甲肟的处方 盐酸头孢甲肟1000g(折纯) 碳酸氢钠150g 制成1000支 制备工艺 将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检合格后包装。
检查结果见表4。
表4 实施例3 注射用盐酸头孢甲肟的处方 盐酸头孢甲肟1000g(折纯) 碳酸氢钠250g 制成1000支 制备工艺 将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检合格后包装。
检查结果见表5。
表5 实施例4 注射用盐酸头孢甲肟的处方 盐酸头孢甲肟1000g(折纯) 碳酸氢钠170g 制成1000支 制备工艺 将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检合格后包装。
检查结果见表6。
表6 实施例5 注射用盐酸头孢甲肟的处方 盐酸头孢甲肟1000g(折纯) 碳酸氢钠230g 制成1000支 制备工艺 将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检合格后包装。
检查结果见表7。
表7
权利要求
1.一种新的可注射给药的盐酸头孢甲肟制剂，以活性成份盐酸头孢甲肟和助溶剂碳酸盐为原料制得。
2.如权利要求1所述的盐酸头孢甲肟新制剂，其助溶剂为无菌碳酸氢钠。
3.如权利要求1所述的盐酸头孢甲肟新制剂，其活性成分盐酸头孢甲肟(以头孢甲肟计)与碳酸氢钠的重量比为1∶0.15到1∶0.25，较佳比例为1∶0.2。
4.如权利要求1所述的新制剂的制备方法，即1克盐酸头孢甲肟(以头孢甲肟计)无菌粉加入0.2克的碳酸氢钠无菌粉，混均，装于灭菌后的西林瓶中，压塞，轧盖，全检合格后包装，即得到本发明产品——注射用盐酸头孢甲肟。
全文摘要
本发明提供一种注射用盐酸头孢甲肟新制剂——以无菌盐酸头孢甲肟与无菌碳酸氢钠混合制得。将盐酸头孢甲肟无菌粉与助溶剂碳酸氢钠无菌粉混合，盐酸头孢甲肟(以头孢甲肟计)与碳酸氢钠的重量比为1∶0.15到1∶0.25，较佳比例为1∶0.2，即1克盐酸头孢甲肟(以头孢甲肟计)无菌粉加入15％～25％(重量比)的碳酸氢钠无菌粉，混均，采用无菌分装工艺，按标示量分装于灭菌后的西林瓶中，压塞，轧盖，全检合格后包装，即得本发明产品注射用盐酸头孢甲肟。
文档编号A61K47/02GK101744825SQ20101000147
公开日2010年6月23日 申请日期2010年1月5日 优先权日2010年1月5日
发明者芦红代 申请人:海南天煌制药有限公司
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