1-(3-(s)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：1-(3-(s)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及1- (3- (S)-氨基丙基)-哌啶-4-氨 基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途，该类化合物可作为CCR5拮抗剂。
背景技术：
趋化因子是一类引导淋巴细胞定向迁移的细胞因子，在炎症反应、白细胞外渗、组 织浸润、肿瘤发生、胚胎发育中有重要的作用。趋化因子属于分泌型信号分子大家族，分子 量大约8至14kDa。目前这一家族大约有45个成员，它们的共同特征是含有四个位置保 守的半胱氨酸(Cys)。根据其靠近N端的两个Cys间是否含有其它氨基酸，这一家族被分为 四类CC、CXC、C-X3-C和C。其中，CC类(又称β -趋化因子)和CXC类(又称α -趋化因 子)是最重要的两类。体内趋化因子的功能是通过趋化因子受体介导的。目前趋化因子受体的标准命名 是根据其特异结合的趋化因子的特征(例如，若其配基是CC类趋化因子亚家族，则它就被 命名为CCR)。趋化因子的受体属于7次跨膜的G蛋白偶联受体家族(GPCR)，这类受体N端 在细胞外，C端在细胞内，含有七个非常保守的由α螺旋构成的跨膜区域。它们在与激动 剂结合时能偶联到G蛋白上，从而使细胞外的信号得以传递到细胞内。在激动剂的作用下， 趋化因子受体能引起一系列的胞内信号及改变细胞的行为，如抑制腺苷酸环化酶(AC)、动 员细胞内钙释放、激活一系列的蛋白激酶、引导细胞定向迁移(趋化)和影响细胞因子的释 放等。目前发现的趋化因子受体有19个，它们是CCRl-I l、CXCRl-6 JCRl和CX3CRl。趋 化因子受体被认为是炎症反应和自身免疫性疾病的重要介导者(Gerard等，Nat Immunol, 2,108-15(2001)) 0因此，趋化因子受体的调节剂(包括激动剂和拮抗剂)能够用于多种疾 病，如炎症或过敏性疾病、过敏反应、自身免疫性疾病、炎症性肠道疾病、硬皮病、嗜酸细胞 性肌炎以及肿瘤发生和转移等。作为趋化因子受体家族一成员的CCR5，其内源性激动剂有RANTES、MIP-I α、 MIP-I β，它表达于外周血来源的树突状细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞以及参与维 持长期炎症反应的免疫细胞和炎症细胞。因此，调节CCR5的功能可能调节T细胞向炎症 反应损伤处的募集，从而为治疗炎症反应和自身免疫性疾病提供了一个新的靶点。例如， CCR5缺失使得小鼠免于DSS诱导的严重的炎症及黏膜的损伤(Andres等，JImmunol.，164， 6303-12(2000))；在小鼠上，CCR5的小分子拮抗剂TAK-779抑制了胶原诱导的关节炎(Yang 等，Eur J Immunol.，32，2124-32 (2002))。所以，CCR5的拮抗剂可用于下述疾病的治疗哮 喘和局部紊乱(如局部性皮炎，局部过敏)，风湿性关节炎，动脉硬化，牛皮癣，肉状瘤症和 其它纤维化疾病，自身免疫性疾病(如多发性硬化症，炎症性肠炎)。此外，由于CD8+T细胞 与慢性梗阻性肺病(COPD)有关(Cosio 等，Chest, 121，160S-165S，(2002)),因此，CCR5 的 拮抗剂还可能用于COPD的治疗。
除了在炎症和免疫反应中的作用，趋化因子受体还可能是某些寄生虫和病毒入侵 细胞的重要受体。例如，DufTy受体是疟原虫进入红细胞的受体，缺少DufTy受体的人群不 容易患上疟疾。更为重要的是，有几个趋化因子受体参与了 HIV的入侵，被称为HIV的共受 体。研究表明，Hi细胞上的⑶4分子对于HIV的侵入必不可少，但仅⑶4不足以介导 HIV与细胞的融合。进一步的研究发现，另外的被称为HIV侵入共受体的分子是趋化因子受 体中的 CCR5、CXCR4、CCR2b、CCR3、CCR8 及孤儿受体 V28、STRL_33、GPR1、GPR15 和 APJ(Domes 等，Virology，235，179-90，(1997))。在体内，CCR5 与 CXCR4 是 HIV 进入的主要共受体，CCR3 也可能参与了一部分HIV的进入。CCR5是巨噬细胞向性(M-向性)HIV-I的共受体而CXCR4 是T细胞向性(T-向性)的HIV-I的共受体。因此，CCR5对HIV的传播起重要作用，调节 CCR5的物质能影响M向性HIV-I在人群中的传播及把疾病控制在早期。在体外实验中发现 能与CCR5结合的趋化因子RANTES、MIP-1 α及MIP-I β都能通过抑制M向性的HIV-I进入 细胞从而抑制HIV感染。一些能与CCR5结合及拮抗CCR5功能的小分子化合物也在体外非 常有效地抑制HIV侵入细胞。综上所述，本领域迫切需要开发作为具有潜在药物用途的CCR5拮抗剂的化合物。
发明内容
本发明人对具有CCR5拮抗活性的化合物经过广泛而深入的研究，设计和合成了 通式(I)所示的化合物。测试结果表明，这些化合物是强效的CCR5拮抗剂，而且具有细胞 内抗HIV-I病毒活性，可作为HIV病毒进入的抑制剂，并可发展为抗艾滋病药物，在此基础 上完成了本发明。因此，本发明的一个目的是提供一类作为CCR5拮抗剂的通式⑴所示的 1-(3- (S)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。本发明的又一目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种通式(I)所示化合 物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明的还一目的是提供该类化合物或其药学上可接受的盐作为CCR5拮抗剂， 在制备治疗由CCR5介导的疾病的药物中的应用。在本发明的第一方面，提供了一种通式⑴所示的l-(3-(S)_氨基丙基)_哌 啶-4-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
权利要求
1. 一种通式(I)所示的1-(3-( -氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物或其药学 上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的1-(3-(S)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺 类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为如下通式(II)所示的化合物，
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的1-(3-(S)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺 类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(II)所示的化合物中，R1为吡啶-3-基、环己基、二氟环己基、环丁基、C1-C4烷基、2-氯乙基、苄基、苯基、苯氧 基甲基、对氟苯基或C1-C4烷基苯基； X 为 C (0)、OC (0)、NR8C (0)或 SO2 ；R2为氢或者未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团=C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基或C3-C8环烷基，所述的取代基选自=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、商素、氨基、硝基、腈基和羟基；G不存在或为-CH2CH2-； L为N或者CH ； M不存在或者为N、CH或苯环；R4为氢或者未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C6-C10芳基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、卤素、巯基、羟基、CF3> CN、 NO2、氨基、羧基或羧酸甲酯基；所述的取代基选自=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-Cltl芳基、卤 素、氨基、硝基、腈基、巯基和羟基；R5为氢，或者&与所连接的M、Y、R6和R7 一起形成3-异丙基-5-甲基-4-氢-1，2， 4-三唑-4-基或2-甲基-3-氢-咪唑W，5-并]吡啶-3-基； Y 为((0)、((0)0、((0)朋、殿9或502 ； R6不存在或者为C1-C4亚烷基或羟基取代的C1-C4亚烷基；R7为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团苯基、萘基、金刚烷基、吗啉基、哌嗪 基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、吡喃基、吲哚基、喹啉基、苯并 吡喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或苯并三唑基，所述的取代基选自下列原子 或基团A-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、CF3、NO2、氨基、一个或两个C1-C6烷基取代的 氨基、C1-C4酰基、羧基和羧酸甲酯基； R8为氢或C1-C4烷基， R9为氢、C1-C4烷基或C1-C4酰基； Rltl为氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷基； R11为氢或卤素。
4.根据权利要求3所述的通式(I)所示的1-(3-(S)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺 类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(II)所示的化合物中，
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的1-(3-(S)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺 类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具体为以下化合物
6. 一种权利要求1 5中任意一项所述的通式(I)所示的l-(3-(S)_氨基丙基)-哌 啶-4-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，通过包括以下λχχ的方法制备
7.权利要求1 5中任意一项所述的通式⑴所示的l-(3-(S)_氨基丙基)-哌 啶-4-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备CCR5拮抗剂中的用途。
8.权利要求1 5中任意一项所述的通式⑴所示的l-(3-(S)_氨基丙基)-哌 啶-4-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由CCR5介导的疾病的药物中 的用途。
9.权利要求1 5中任意一项所述的通式⑴所示的l-(3-(S)_氨基丙基)-哌 啶-4-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗HIV感染、哮喘、类风湿性关节 炎、自身免疫性疾病或慢性梗阻性肺病的药物中的用途。
10.一种具有抑制CCR5活性的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求 1 5中任意一项所述的通式(I)所示的1-(3-( -氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合 物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明属于药物化学领域，公开了如下通式(I)所示的1-(3-(S)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途。该类化合物或其药学上可接受的盐可作为CCR5的拮抗剂，用于制备治疗由CCR5介导的疾病的药物，特别是用于制备治疗HIV感染、哮喘、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病和慢性梗阻性肺病(COPD)的药物。
文档编号A61P31/18GK102140104SQ20101010496
公开日2011年8月3日 申请日期2010年2月3日 优先权日2010年2月3日
发明者张虎山, 樊兴, 龙亚秋 申请人:中国科学院上海药物研究所
技术领域：
本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及1- (3- (S)-氨基丙基)-哌啶-4-氨 基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途，该类化合物可作为CCR5拮抗剂。
背景技术：
趋化因子是一类引导淋巴细胞定向迁移的细胞因子，在炎症反应、白细胞外渗、组 织浸润、肿瘤发生、胚胎发育中有重要的作用。趋化因子属于分泌型信号分子大家族，分子 量大约8至14kDa。目前这一家族大约有45个成员，它们的共同特征是含有四个位置保 守的半胱氨酸(Cys)。根据其靠近N端的两个Cys间是否含有其它氨基酸，这一家族被分为 四类CC、CXC、C-X3-C和C。其中，CC类(又称β -趋化因子)和CXC类(又称α -趋化因 子)是最重要的两类。体内趋化因子的功能是通过趋化因子受体介导的。目前趋化因子受体的标准命名 是根据其特异结合的趋化因子的特征(例如，若其配基是CC类趋化因子亚家族，则它就被 命名为CCR)。趋化因子的受体属于7次跨膜的G蛋白偶联受体家族(GPCR)，这类受体N端 在细胞外，C端在细胞内，含有七个非常保守的由α螺旋构成的跨膜区域。它们在与激动 剂结合时能偶联到G蛋白上，从而使细胞外的信号得以传递到细胞内。在激动剂的作用下， 趋化因子受体能引起一系列的胞内信号及改变细胞的行为，如抑制腺苷酸环化酶(AC)、动 员细胞内钙释放、激活一系列的蛋白激酶、引导细胞定向迁移(趋化)和影响细胞因子的释 放等。目前发现的趋化因子受体有19个，它们是CCRl-I l、CXCRl-6 JCRl和CX3CRl。趋 化因子受体被认为是炎症反应和自身免疫性疾病的重要介导者(Gerard等，Nat Immunol, 2,108-15(2001)) 0因此，趋化因子受体的调节剂(包括激动剂和拮抗剂)能够用于多种疾 病，如炎症或过敏性疾病、过敏反应、自身免疫性疾病、炎症性肠道疾病、硬皮病、嗜酸细胞 性肌炎以及肿瘤发生和转移等。作为趋化因子受体家族一成员的CCR5，其内源性激动剂有RANTES、MIP-I α、 MIP-I β，它表达于外周血来源的树突状细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞以及参与维 持长期炎症反应的免疫细胞和炎症细胞。因此，调节CCR5的功能可能调节T细胞向炎症 反应损伤处的募集，从而为治疗炎症反应和自身免疫性疾病提供了一个新的靶点。例如， CCR5缺失使得小鼠免于DSS诱导的严重的炎症及黏膜的损伤(Andres等，JImmunol.，164， 6303-12(2000))；在小鼠上，CCR5的小分子拮抗剂TAK-779抑制了胶原诱导的关节炎(Yang 等，Eur J Immunol.，32，2124-32 (2002))。所以，CCR5的拮抗剂可用于下述疾病的治疗哮 喘和局部紊乱(如局部性皮炎，局部过敏)，风湿性关节炎，动脉硬化，牛皮癣，肉状瘤症和 其它纤维化疾病，自身免疫性疾病(如多发性硬化症，炎症性肠炎)。此外，由于CD8+T细胞 与慢性梗阻性肺病(COPD)有关(Cosio 等，Chest, 121，160S-165S，(2002)),因此，CCR5 的 拮抗剂还可能用于COPD的治疗。
除了在炎症和免疫反应中的作用，趋化因子受体还可能是某些寄生虫和病毒入侵 细胞的重要受体。例如，DufTy受体是疟原虫进入红细胞的受体，缺少DufTy受体的人群不 容易患上疟疾。更为重要的是，有几个趋化因子受体参与了 HIV的入侵，被称为HIV的共受 体。研究表明，Hi细胞上的⑶4分子对于HIV的侵入必不可少，但仅⑶4不足以介导 HIV与细胞的融合。进一步的研究发现，另外的被称为HIV侵入共受体的分子是趋化因子受 体中的 CCR5、CXCR4、CCR2b、CCR3、CCR8 及孤儿受体 V28、STRL_33、GPR1、GPR15 和 APJ(Domes 等，Virology，235，179-90，(1997))。在体内，CCR5 与 CXCR4 是 HIV 进入的主要共受体，CCR3 也可能参与了一部分HIV的进入。CCR5是巨噬细胞向性(M-向性)HIV-I的共受体而CXCR4 是T细胞向性(T-向性)的HIV-I的共受体。因此，CCR5对HIV的传播起重要作用，调节 CCR5的物质能影响M向性HIV-I在人群中的传播及把疾病控制在早期。在体外实验中发现 能与CCR5结合的趋化因子RANTES、MIP-1 α及MIP-I β都能通过抑制M向性的HIV-I进入 细胞从而抑制HIV感染。一些能与CCR5结合及拮抗CCR5功能的小分子化合物也在体外非 常有效地抑制HIV侵入细胞。综上所述，本领域迫切需要开发作为具有潜在药物用途的CCR5拮抗剂的化合物。
发明内容
本发明人对具有CCR5拮抗活性的化合物经过广泛而深入的研究，设计和合成了 通式(I)所示的化合物。测试结果表明，这些化合物是强效的CCR5拮抗剂，而且具有细胞 内抗HIV-I病毒活性，可作为HIV病毒进入的抑制剂，并可发展为抗艾滋病药物，在此基础 上完成了本发明。因此，本发明的一个目的是提供一类作为CCR5拮抗剂的通式⑴所示的 1-(3- (S)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。本发明的又一目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种通式(I)所示化合 物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明的还一目的是提供该类化合物或其药学上可接受的盐作为CCR5拮抗剂， 在制备治疗由CCR5介导的疾病的药物中的应用。在本发明的第一方面，提供了一种通式⑴所示的l-(3-(S)_氨基丙基)_哌 啶-4-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
权利要求
1. 一种通式(I)所示的1-(3-( -氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物或其药学 上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的1-(3-(S)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺 类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为如下通式(II)所示的化合物，
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的1-(3-(S)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺 类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(II)所示的化合物中，R1为吡啶-3-基、环己基、二氟环己基、环丁基、C1-C4烷基、2-氯乙基、苄基、苯基、苯氧 基甲基、对氟苯基或C1-C4烷基苯基； X 为 C (0)、OC (0)、NR8C (0)或 SO2 ；R2为氢或者未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团=C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基或C3-C8环烷基，所述的取代基选自=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、商素、氨基、硝基、腈基和羟基；G不存在或为-CH2CH2-； L为N或者CH ； M不存在或者为N、CH或苯环；R4为氢或者未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C6-C10芳基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、卤素、巯基、羟基、CF3> CN、 NO2、氨基、羧基或羧酸甲酯基；所述的取代基选自=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-Cltl芳基、卤 素、氨基、硝基、腈基、巯基和羟基；R5为氢，或者&与所连接的M、Y、R6和R7 一起形成3-异丙基-5-甲基-4-氢-1，2， 4-三唑-4-基或2-甲基-3-氢-咪唑W，5-并]吡啶-3-基； Y 为((0)、((0)0、((0)朋、殿9或502 ； R6不存在或者为C1-C4亚烷基或羟基取代的C1-C4亚烷基；R7为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团苯基、萘基、金刚烷基、吗啉基、哌嗪 基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、吡喃基、吲哚基、喹啉基、苯并 吡喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或苯并三唑基，所述的取代基选自下列原子 或基团A-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、CF3、NO2、氨基、一个或两个C1-C6烷基取代的 氨基、C1-C4酰基、羧基和羧酸甲酯基； R8为氢或C1-C4烷基， R9为氢、C1-C4烷基或C1-C4酰基； Rltl为氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷基； R11为氢或卤素。
4.根据权利要求3所述的通式(I)所示的1-(3-(S)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺 类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(II)所示的化合物中，
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的1-(3-(S)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺 类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具体为以下化合物
6. 一种权利要求1 5中任意一项所述的通式(I)所示的l-(3-(S)_氨基丙基)-哌 啶-4-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，通过包括以下λχχ的方法制备
7.权利要求1 5中任意一项所述的通式⑴所示的l-(3-(S)_氨基丙基)-哌 啶-4-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备CCR5拮抗剂中的用途。
8.权利要求1 5中任意一项所述的通式⑴所示的l-(3-(S)_氨基丙基)-哌 啶-4-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由CCR5介导的疾病的药物中 的用途。
9.权利要求1 5中任意一项所述的通式⑴所示的l-(3-(S)_氨基丙基)-哌 啶-4-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗HIV感染、哮喘、类风湿性关节 炎、自身免疫性疾病或慢性梗阻性肺病的药物中的用途。
10.一种具有抑制CCR5活性的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求 1 5中任意一项所述的通式(I)所示的1-(3-( -氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合 物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明属于药物化学领域，公开了如下通式(I)所示的1-(3-(S)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途。该类化合物或其药学上可接受的盐可作为CCR5的拮抗剂，用于制备治疗由CCR5介导的疾病的药物，特别是用于制备治疗HIV感染、哮喘、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病和慢性梗阻性肺病(COPD)的药物。
文档编号A61P31/18GK102140104SQ20101010496
公开日2011年8月3日 申请日期2010年2月3日 优先权日2010年2月3日
发明者张虎山, 樊兴, 龙亚秋 申请人:中国科学院上海药物研究所
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