一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的口服液体制剂及其应用的制作方法
专利名称：一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的口服液体制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的口服液体制剂，剂型优选为口 服溶液剂与糖浆剂。属于医药技术领域。
背景技术：
胞磷胆碱钠钠是核苷衍生物胞磷胆碱钠的钠盐，化学名称为胞嘧啶核苷二磷酸胆 碱钠，它是卵磷脂合成中必须的辅酶，可增强脑干网状结构尤其是与意识密切相关的脑干 网状结构功能，促使受损细胞功能恢复，另外还可以增强脑血流量，激活并改善代谢，临床 上主要用于中枢神经系统损伤引起的功能和意识障碍。肌苷能直接透过细胞进入体细胞，活化丙酮酸氧化酶类，从而使外于低能缺氧状 态下的细胞继续顺利进行代谢，并参与人体能量代谢与蛋白质的合成，目前临床用于白细 胞或血小板减少症、各种急慢性肝脏疾患、肺原性心脏病等心脏疾患、中心性视网膜炎、视 神经萎缩等疾患。
发明内容
将肌苷与胞磷胆碱钠钠制成的制剂申请的专利有95104482. 6,95105972. 6，并且 95105972. 6制剂中还加入了普鲁卡因，但是这两个专利中的制剂都用于治疗视神经的疾 病，给药方式为眼球后注射给药，与本发明的临床应用范围有很大的不同，给药方式及药物 的规格更有很大不同。两种药物均可口服，且并不影响生物利用度，所以开发复方的液体口服制剂。本发明的目的是提供了一种稳定的以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的口服液体 制剂。其特征在于，它是以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分，与药学上可接受的辅料制成的一 种液体制剂，并且两种活性成分在液体状态下保持稳定。所述的口服液体制剂用于可用于 脑血管功能障碍、颅脑损伤，痴呆症、帕金森综合征、心脏疾患等疾病的治疗。所述的液体制剂，其剂型优选为口服溶液剂与糖浆剂。其特征在于，胞磷胆碱钠规 格为0. 1% -10%，优选为0. 5% -8%。肌苷规格为0. 5% -8%，优选_4%。上述的口服液体制剂，其特征在于，所述的药学上可接受的药用辅料包括PH调节 齐U、抗氧剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、鳌合剂中的一种或几种。上述的口服液体制剂，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、 磷酸、醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸椽酸钾、碳 酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒 石酸盐、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种。上述的口服液体制剂，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸 氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、没食子酸及盐半胱氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。上述的口服液体制剂，其特征在于，所述矫味剂包括但不仅限于甜菊素、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、甘草甜素、干茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、葡萄香精、可可香精、菠萝香精、甜橙香精、水蜜桃香精、苹果香精、薄荷香精、草莓香精、茴香、香兰素、柠檬香精、 樱桃香精或者玫瑰香精。上述的口服液体制剂，其特征在于，所述防腐剂包括但不仅仅限于对羟基苯甲酸 酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、苯扎溴铵、苯扎氯铵、醋酸氯已定、桉油、桂皮油、薄荷 油。上述的口服溶液剂，其特征在于，所述口服溶液剂制备工艺如下取部分纯化水， 加入主药溶解，再加入抗氧剂、矫味剂、防腐剂、着色剂(必要的话)、鳌合剂(必要的话)， 最后调节PH至规定范围，如果需要，可以滤过，即可制成口服溶液。上述的糖浆剂，其特征在于，所述糖浆剂制备工艺如下取部分纯化水，加入主药 溶解，再加入抗氧剂、矫味剂(必要的话)、防腐剂、着色剂(必要的话)、鳌合剂(必要的 话)，最后调节PH至规定范围，加入单糖浆至全量即可。所述的一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的口服液体制剂，其特征在于，所述 鳌合剂可以是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸钙、枸椽酸及其盐、甘 氨酸及其盐中的一种或几种。
具体实施例方式通过以下实例来对本发明做进一步具体说明，包括但并不仅仅限于以下实例实施例1 胞磷胆碱钠和肌苷口服溶液处方_组分用量_胞磷胆碱钠25g肌苷20g维生素C5g0. 5M枸橼酸溶液适量0. 5M枸橼酸钠溶液适量液体柠檬香精Ig三氯蔗糖5g苯甲酸钠Ig纯化水加至IOOOml_制备方法取纯化水800ml，加入处方量的胞磷胆碱钠和肌苷，搅拌溶解，加入处方量的维 生素C、三氯蔗糖、香精和苯甲酸钠，使溶解，用枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液调节pH值为 5. 0-7. 5，加纯化水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，滤过，分装于口服液瓶中，封 口，即可。实施例2 胞磷胆碱钠和肌苷口服溶液
处方_组分用量_胞磷胆碱钠20g肌苷IOg0.5M盐酸溶液适量
0. 5M氢氧化钠溶液适量液体甜橙香精0. 5g羟苯甲酯0.5g羟苯丙酯0. 5g阿司帕坦IOg乙醇IOml纯化水加至IOOOml_制备方法取纯化水800ml，加入处方量的胞磷胆碱钠和肌苷，搅拌溶解，取乙醇，加入处方量 的羟苯甲酸及丙酯，使溶解，加入药液中，加入处方量的三氯蔗糖及香精，用盐酸及氢氧化 钠溶液调节PH值为5. 0-7. 5，加纯化水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，滤过，分装 于口服液瓶中，封口，即可。实施例3 胞磷胆碱钠和肌苷糖浆剂处方__制备方法取纯化水300ml，加入处方量的胞磷胆碱钠和肌苷，搅拌溶解，取处方量的羟苯甲酸及丙酯加入到乙醇中使溶解，加入药液中，加入处方量的香精，用枸橼酸溶液和枸橼酸钠 溶液调节PH值为5. 0-7. 5，滤过，加入单糖浆至1000ml。中间体检测合格后，分装于口服液 瓶中，封口，即可。 实施例4 胞磷胆碱钠和肌苷糖浆剂处方_组分用量_
胞磷胆碱钠25g肌苷20g1.0M磷酸二氢钾溶液适量l.OM磷酸氢二钠溶液适量液体薄荷香精Ig山梨酯钾0.5g纯化水适量单糖浆加至IOOOml_制备方法取纯化水400ml，加入处方量的胞磷胆碱钠和肌苷，搅拌溶解，加入处方量的香精、 山梨酸钾，使溶解，用磷酸二氢钾溶液和磷酸氢二钠溶液调节PH值为5. 0-7. 5，滤过，加入 单糖浆至1000ml，中间体检测。中间体检测合格后，分装于口服液瓶中，封口，即可。实施例5 药效验证试验Wistar大白鼠，体重250_300g，雌雄各半。进行适应性饲养后，随机分成4组1、空白组灌胃同样剂量注射用水2、模型组灌胃 ALC13 100mg/kg3、样品一组灌胃ALC13 100mg/kg,同时灌胃本发明1 口服溶液4、样品二组灌胃ALC13 100mg/kg，同时灌胃本发明3糖浆各组均连续给药30天，测定大鼠活动能力，将大鼠放入画有方格的圆形开阔中心，观察大鼠在3分钟内的行走格子数，比较各组差异，结果如下
组别用药前行走数30天后行走数
第一组99104
第二组10253
第三组9877
第四组9981可见，在服用ALC13后，对脑神经有一定的损伤作用，而同时服用本品，小鼠活动 能力提高，可明显提高大鼠的脑神经修复能力。
权利要求
一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的口服液体制剂，其特征是含有活性成分胞磷胆碱钠和肌苷以及药学上可接受的药用辅料。
2.根据权利要求1所述口服液体制剂，其剂型包括口服溶液剂和糖浆剂。
3.根据权利要求1所述的口服液体制剂，其特征在于，胞磷胆碱钠规格为0.1%-10%, 优选为0. 5% -8%。肌苷规格为0. 5% -8%，优选-4%。
4.根据权利要求1所述口服液体制剂，其特征是所述的药学上可接受的药用辅料包括 PH调节剂、抗氧剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、鳌合剂中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是 盐酸、磷酸、醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸椽酸 钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石 酸、酒石酸盐、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚 硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、没食子酸及盐半胱氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或 几种。
7.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述防腐剂包括但不仅仅限于对羟基苯 甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、苯扎溴铵、苯扎氯铵、醋酸氯已定、桉油、桂皮油、 薄荷油。
8.根据权利要求2所述的口服溶液剂，其特征在于，所述口服溶液剂制备工艺如下取 部分纯化水，加入抗氧剂，加入主药溶解，再加入矫味剂、防腐剂、着色剂(必要的话)、鳌合 剂(必要的话)，最后调节pH至规定范围。
9.根据权利要求2所述的糖浆剂，其特征在于，所述糖浆剂制备工艺如下取部分纯化 水，加入抗氧剂，加入主药溶解，再加入矫味剂(必要的话)、防腐剂、着色剂(必要的话)、 鳌合剂(必要的话)，最后调节pH至规定范围，加入单糖浆至全量即可。
10.根据权利要求2所述的制剂，可用于脑血管功能障碍、颅脑损伤，痴呆症、帕金森综 合征、心脏疾患等疾病的治疗。
全文摘要
本发明涉及一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的口服液体制剂。它是以胞磷胆碱钠和肌苷为药用活性成分，与药学上可接受的辅料制成的口服液体制剂。剂型包括口服溶液剂和糖浆剂。以胞磷胆碱钠和肌苷为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备开发成供口服的制剂。该制剂可用于脑血管功能障碍、颅脑损伤，痴呆症、帕金森综合征、心脏疾患等疾病的治疗。
文档编号A61K9/00GK101829136SQ201010004840
公开日2010年9月15日 申请日期2010年1月17日 优先权日2010年1月17日
发明者王立江 申请人:北京利乐生制药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的口服液体制剂，剂型优选为口 服溶液剂与糖浆剂。属于医药技术领域。
背景技术：
胞磷胆碱钠钠是核苷衍生物胞磷胆碱钠的钠盐，化学名称为胞嘧啶核苷二磷酸胆 碱钠，它是卵磷脂合成中必须的辅酶，可增强脑干网状结构尤其是与意识密切相关的脑干 网状结构功能，促使受损细胞功能恢复，另外还可以增强脑血流量，激活并改善代谢，临床 上主要用于中枢神经系统损伤引起的功能和意识障碍。肌苷能直接透过细胞进入体细胞，活化丙酮酸氧化酶类，从而使外于低能缺氧状 态下的细胞继续顺利进行代谢，并参与人体能量代谢与蛋白质的合成，目前临床用于白细 胞或血小板减少症、各种急慢性肝脏疾患、肺原性心脏病等心脏疾患、中心性视网膜炎、视 神经萎缩等疾患。
发明内容
将肌苷与胞磷胆碱钠钠制成的制剂申请的专利有95104482. 6,95105972. 6，并且 95105972. 6制剂中还加入了普鲁卡因，但是这两个专利中的制剂都用于治疗视神经的疾 病，给药方式为眼球后注射给药，与本发明的临床应用范围有很大的不同，给药方式及药物 的规格更有很大不同。两种药物均可口服，且并不影响生物利用度，所以开发复方的液体口服制剂。本发明的目的是提供了一种稳定的以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的口服液体 制剂。其特征在于，它是以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分，与药学上可接受的辅料制成的一 种液体制剂，并且两种活性成分在液体状态下保持稳定。所述的口服液体制剂用于可用于 脑血管功能障碍、颅脑损伤，痴呆症、帕金森综合征、心脏疾患等疾病的治疗。所述的液体制剂，其剂型优选为口服溶液剂与糖浆剂。其特征在于，胞磷胆碱钠规 格为0. 1% -10%，优选为0. 5% -8%。肌苷规格为0. 5% -8%，优选_4%。上述的口服液体制剂，其特征在于，所述的药学上可接受的药用辅料包括PH调节 齐U、抗氧剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、鳌合剂中的一种或几种。上述的口服液体制剂，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、 磷酸、醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸椽酸钾、碳 酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒 石酸盐、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种。上述的口服液体制剂，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸 氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、没食子酸及盐半胱氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。上述的口服液体制剂，其特征在于，所述矫味剂包括但不仅限于甜菊素、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、甘草甜素、干茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、葡萄香精、可可香精、菠萝香精、甜橙香精、水蜜桃香精、苹果香精、薄荷香精、草莓香精、茴香、香兰素、柠檬香精、 樱桃香精或者玫瑰香精。上述的口服液体制剂，其特征在于，所述防腐剂包括但不仅仅限于对羟基苯甲酸 酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、苯扎溴铵、苯扎氯铵、醋酸氯已定、桉油、桂皮油、薄荷 油。上述的口服溶液剂，其特征在于，所述口服溶液剂制备工艺如下取部分纯化水， 加入主药溶解，再加入抗氧剂、矫味剂、防腐剂、着色剂(必要的话)、鳌合剂(必要的话)， 最后调节PH至规定范围，如果需要，可以滤过，即可制成口服溶液。上述的糖浆剂，其特征在于，所述糖浆剂制备工艺如下取部分纯化水，加入主药 溶解，再加入抗氧剂、矫味剂(必要的话)、防腐剂、着色剂(必要的话)、鳌合剂(必要的 话)，最后调节PH至规定范围，加入单糖浆至全量即可。所述的一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的口服液体制剂，其特征在于，所述 鳌合剂可以是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸钙、枸椽酸及其盐、甘 氨酸及其盐中的一种或几种。
具体实施例方式通过以下实例来对本发明做进一步具体说明，包括但并不仅仅限于以下实例实施例1 胞磷胆碱钠和肌苷口服溶液处方_组分用量_胞磷胆碱钠25g肌苷20g维生素C5g0. 5M枸橼酸溶液适量0. 5M枸橼酸钠溶液适量液体柠檬香精Ig三氯蔗糖5g苯甲酸钠Ig纯化水加至IOOOml_制备方法取纯化水800ml，加入处方量的胞磷胆碱钠和肌苷，搅拌溶解，加入处方量的维 生素C、三氯蔗糖、香精和苯甲酸钠，使溶解，用枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液调节pH值为 5. 0-7. 5，加纯化水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，滤过，分装于口服液瓶中，封 口，即可。实施例2 胞磷胆碱钠和肌苷口服溶液
处方_组分用量_胞磷胆碱钠20g肌苷IOg0.5M盐酸溶液适量
0. 5M氢氧化钠溶液适量液体甜橙香精0. 5g羟苯甲酯0.5g羟苯丙酯0. 5g阿司帕坦IOg乙醇IOml纯化水加至IOOOml_制备方法取纯化水800ml，加入处方量的胞磷胆碱钠和肌苷，搅拌溶解，取乙醇，加入处方量 的羟苯甲酸及丙酯，使溶解，加入药液中，加入处方量的三氯蔗糖及香精，用盐酸及氢氧化 钠溶液调节PH值为5. 0-7. 5，加纯化水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，滤过，分装 于口服液瓶中，封口，即可。实施例3 胞磷胆碱钠和肌苷糖浆剂处方__制备方法取纯化水300ml，加入处方量的胞磷胆碱钠和肌苷，搅拌溶解，取处方量的羟苯甲酸及丙酯加入到乙醇中使溶解，加入药液中，加入处方量的香精，用枸橼酸溶液和枸橼酸钠 溶液调节PH值为5. 0-7. 5，滤过，加入单糖浆至1000ml。中间体检测合格后，分装于口服液 瓶中，封口，即可。 实施例4 胞磷胆碱钠和肌苷糖浆剂处方_组分用量_
胞磷胆碱钠25g肌苷20g1.0M磷酸二氢钾溶液适量l.OM磷酸氢二钠溶液适量液体薄荷香精Ig山梨酯钾0.5g纯化水适量单糖浆加至IOOOml_制备方法取纯化水400ml，加入处方量的胞磷胆碱钠和肌苷，搅拌溶解，加入处方量的香精、 山梨酸钾，使溶解，用磷酸二氢钾溶液和磷酸氢二钠溶液调节PH值为5. 0-7. 5，滤过，加入 单糖浆至1000ml，中间体检测。中间体检测合格后，分装于口服液瓶中，封口，即可。实施例5 药效验证试验Wistar大白鼠，体重250_300g，雌雄各半。进行适应性饲养后，随机分成4组1、空白组灌胃同样剂量注射用水2、模型组灌胃 ALC13 100mg/kg3、样品一组灌胃ALC13 100mg/kg,同时灌胃本发明1 口服溶液4、样品二组灌胃ALC13 100mg/kg，同时灌胃本发明3糖浆各组均连续给药30天，测定大鼠活动能力，将大鼠放入画有方格的圆形开阔中心，观察大鼠在3分钟内的行走格子数，比较各组差异，结果如下
组别用药前行走数30天后行走数
第一组99104
第二组10253
第三组9877
第四组9981可见，在服用ALC13后，对脑神经有一定的损伤作用，而同时服用本品，小鼠活动 能力提高，可明显提高大鼠的脑神经修复能力。
权利要求
一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的口服液体制剂，其特征是含有活性成分胞磷胆碱钠和肌苷以及药学上可接受的药用辅料。
2.根据权利要求1所述口服液体制剂，其剂型包括口服溶液剂和糖浆剂。
3.根据权利要求1所述的口服液体制剂，其特征在于，胞磷胆碱钠规格为0.1%-10%, 优选为0. 5% -8%。肌苷规格为0. 5% -8%，优选-4%。
4.根据权利要求1所述口服液体制剂，其特征是所述的药学上可接受的药用辅料包括 PH调节剂、抗氧剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、鳌合剂中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是 盐酸、磷酸、醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸椽酸 钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石 酸、酒石酸盐、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚 硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、没食子酸及盐半胱氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或 几种。
7.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述防腐剂包括但不仅仅限于对羟基苯 甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、苯扎溴铵、苯扎氯铵、醋酸氯已定、桉油、桂皮油、 薄荷油。
8.根据权利要求2所述的口服溶液剂，其特征在于，所述口服溶液剂制备工艺如下取 部分纯化水，加入抗氧剂，加入主药溶解，再加入矫味剂、防腐剂、着色剂(必要的话)、鳌合 剂(必要的话)，最后调节pH至规定范围。
9.根据权利要求2所述的糖浆剂，其特征在于，所述糖浆剂制备工艺如下取部分纯化 水，加入抗氧剂，加入主药溶解，再加入矫味剂(必要的话)、防腐剂、着色剂(必要的话)、 鳌合剂(必要的话)，最后调节pH至规定范围，加入单糖浆至全量即可。
10.根据权利要求2所述的制剂，可用于脑血管功能障碍、颅脑损伤，痴呆症、帕金森综 合征、心脏疾患等疾病的治疗。
全文摘要
本发明涉及一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的口服液体制剂。它是以胞磷胆碱钠和肌苷为药用活性成分，与药学上可接受的辅料制成的口服液体制剂。剂型包括口服溶液剂和糖浆剂。以胞磷胆碱钠和肌苷为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备开发成供口服的制剂。该制剂可用于脑血管功能障碍、颅脑损伤，痴呆症、帕金森综合征、心脏疾患等疾病的治疗。
文档编号A61K9/00GK101829136SQ201010004840
公开日2010年9月15日 申请日期2010年1月17日 优先权日2010年1月17日
发明者王立江 申请人:北京利乐生制药科技有限公司
最新回复(0)