一种复方α-酮酸片剂及其制备方法

专利名称：：一种复方α-酮酸片剂及其制备方法
技术领域：
：本发明公开了一种复方a-酮酸片剂及其制备方法，属于医药领域。
背景技术：
：在现代社会，慢性肾脏疾病近年发病率日趋升高，很大一部分慢性肾脏疾病患者最终会恶化成尿毒症，给患者、家庭和社会带来沉重的经济负担，因此研究一种效果良好的用于治疗慢性肾脏疾病的药物引起了广泛关注。复方a_酮酸制剂是近十年来临床上应用比较成功的一个药品，是一种含4种酮氨基酸钙、1种羟氨基酸钙和5种氨基酸的复合制剂，能增高肾小球滤过和尿白蛋白的排泄，主要用于延缓肾衰进展、纠正代谢混乱、预防和治疗慢性肾衰功能不全导致的蛋白代谢失调引起的损害。现在针对复方a-酮酸的制剂类型主要是片剂，1996年上市的德国费森尤斯公司的复方a-酮酸片是市场上第一种复方a_酮酸制剂，在实际应用中人们发现该片剂崩解速度较慢，约需30分钟。中国专利申请200710163357公开了一种复方a_酮酸咀嚼片，然而本领域技术人员公知复方a-酮酸是一种味道较差的药物，即使将其做成包衣咀嚼片在口中咀嚼粉碎时也会产生较为难闻的微臭味，同时长期放置稳定性较差。中国专利申请200810224131也提供了一种复方a-酮酸分散片及其制备方法，采用微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等作为外加辅料，崩解速度较快；使用时将分散片溶解于水中饮用，依旧有难以避免的臭味。
发明内容本发明公开了一种复方a-酮酸片剂，崩解速度快、无异味、稳定性好，同时本发明公开了复方a-酮酸片剂的制备方法。本发明复方a-酮酸片剂片芯包含下列质量份数的原料和辅料消旋酮异亮氨酸牵丐67酮亮氨酸牵丐101酮苯丙氨酸牵丐68酮缬氨酸牵丐86消旋羟蛋氨酸钙59L-赖氨酸醋酸盐105L-苏氨酸53L-色氨酸23L-组氨酸38L-酪氨酸30微晶纤维素40-80交联羧甲基纤维素钠50-200聚维酮K30微粉硅胶硬脂酸镁10-502-205-30上述质量份数单位可以是克、公斤等单位，也可以是其它任何质量单位，视实际生产时的规模而定。实际应用中为了提供良好的外观并克服药物的不良气味，还需要进行包衣，适用于本发明片剂的包衣材料可以是制药行业任何胃溶性的薄膜包衣粉。纤维素钠的交联羧甲基纤维素钠。(4)混合制粒各个主药与辅料微晶纤维素、部分处方量的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮K30水溶液，混匀制湿颗粒。(5)干燥湿颗粒置沸腾干燥机中，40-60°C鼓风干燥。在不同温度下干燥效果有一定区别，当加入包衣粉时，本发明片剂含有下述质消旋酮异亮氨酸牵丐67酮亮氨酸牵丐101酮苯丙氨酸牵丐68酮缬氨酸牵丐86消旋羟蛋氨酸钙59L-赖氨酸醋酸盐105L-苏氨酸53L-色氨酸23L-组氨酸38L-酪氨酸30微晶纤维素40-80交联羧甲基纤维素钠50-200聚维酮K3010-50微粉硅胶2-20硬脂酸镁5-30胃溶性包衣粉20-50纯化水150-400相应的，本发明提供了上述片剂的制备方法，包括下述步骤(1)原辅料的准备及预处理各原料药材分别过100目筛，备用。(2)粘和剂的配制称取聚维酮K30，在搅拌下缓慢加入到适量水中，搅拌溶解。(3)原辅料的称量按处方称取已经预处理的各个主药、辅料微晶纤维素、部分处方量的交联羧甲基通常本步骤使用处方量1/4-3/5的交联羧甲基纤维素钠，优选使用处方量1/2干燥颗粒呈现白色、类白色甚至黄色。优选的本步骤干燥温度为40°C。[OO54]⑥整粒、总混干颗粒过20目筛整粒后加入剩余处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶混进行总混。(7)压片(8)包衣按处方称取包衣粉，加水使溶解，搅匀备用。将压好片芯置于高效包衣机中进行包衣。本发明的复方a-酮酸片剂制备方法简单，崩解速度快，更易于吸收，并且具有良好的稳定性。采用口服的方法更适合人们的用药习惯，同时药物进入肠胃系统也避免了口中咀嚼带来的异味。具体实施例方式在下述实施方式中，所用的包衣粉采购自淮南山河药用辅料公司，型号为YCW。然而对于本领域技术人员而言，将其它厂家或其余类型的胃溶性包衣粉应用于本发明片剂是可以通过有限次实验得出的。本发明并不限定具体所用包衣粉类型。实施例1按照下列质量，制备1000片复方a-酮酸片消旋酮异亮氨酸f丐67g酮亮氨酸钙101g酮苯丙氨酸钙68g酮缬氨酸钙86g消旋羟蛋氨酸f丐59gL-赖氨酸醋酸盐105gL-苏氨酸53gL-色氨酸23gL-组氨酸38gL-酪氨酸30g微晶纤维素40g交联羧甲基纤维素钠50g聚维酮K3010g硬脂酸镁5g微粉硅胶5g包衣粉YCW20g纯化水150g制备方法各原料药材分别过IOO目筛，备用。称取聚维酮K30，在搅拌下缓慢加入到适量水中，搅拌溶解。按处方称取已经预处理的各个主药、辅料微晶纤维素、20g的交联羧甲基纤维素钠。各个主药与辅料微晶纤维素、20g的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮K30水溶液，混匀制湿颗粒。湿颗粒置沸腾干燥机中，45t:鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒后加入剩余处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶混进行总混并压片。按处方称取包衣粉，加水使溶解，搅匀备用。将压好片芯置于高效包衣机中进行包衣。实施例2按照下列质量，制备1000片复方a-酮酸片消旋酮异亮氨酸f丐67g酮亮氨酸f丐101g酮苯丙氨酸钙68g酮缬氨酸f丐86g消旋羟蛋氨酸f丐59gL-赖氨酸醋酸盐105gL-苏氨酸53gL-色氨酸23gL-组氨酸38gL-酪氨酸30g微晶纤维素80g交联羧甲基纤维素钠200g聚维酮K3050g硬脂酸镁30g微粉硅胶20g包衣粉YCW50g纯化水400g制备方法各原料药材分别过IOO目筛，备用。称取聚维酮K30，在搅拌下缓慢加入到适量水中，搅拌溶解。按处方称取已经预处理的各个主药、辅料微晶纤维素、100g的交联羧甲基纤维素钠。各个主药与辅料微晶纤维素、80g的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮K30水溶液，混匀制湿颗粒。湿颗粒置沸腾干燥机中，4(TC鼓风干燥，所得颗粒为白色。干颗粒过20目筛整粒后加入剩余处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶混进行总混并压片。按处方称取包衣粉，加水使溶解，搅匀备用。将压好片芯置于高效包衣机中进行包衣。实施例3按照下列质量，制备1000片复方a-酮酸片:0113]消旋酮异亮氨酸f丐67g:oii4]酮亮氨酸f丐ioig:0115]酮苯丙氨酸f丐68g:0116]酮缬氨酸f丐86g:0117]消旋羟蛋氨酸f丐59g:0118]L-赖氨酸醋酸盐105g:0119]L-苏氨酸53g:0120]L-色氨酸23g:0121]L-组氨酸38g:0122]L-酪氨酸30g:0123]微晶纤维素70g:0124]交联羧甲基纤维素钠120g:0125]聚维酮K3030g:0126]硬脂酸镁20g:0127]微粉硅胶20g:0128]包衣粉YCW30g:0129]纯化水250g:O130]制备方法各原料药材分别过IOO目筛，备用。称取聚维酮K30，在搅拌下缓慢加入到适量水中，搅拌溶解。按处方称取已经预处理的各个主药、辅料微晶纤维素、80g的交联羧甲基纤维素钠。各个主药与辅料微晶纤维素、80g的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮K30水溶液，混匀制湿颗粒。湿颗粒置沸腾干燥机中，4(TC鼓风干燥，所得颗粒为白色。干颗粒过20目筛整粒后加入剩余处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混进行总混并压片。按处方称取包衣粉，加水使溶解，搅匀备用。将压好片芯置于高效包衣机中进行包衣。对比实施例1根据中国专利申请200710163357.1的内容，申请人制备了下列样品按照下列用量比例，制备1000片咀嚼片。:0139]消旋酮异亮氨酸f丐67g:0"0]酮亮氨酸f丐101g:0141]酮苯丙氨酸f丐68g:0142]酮缬氨酸钙86g:0143]消旋羟蛋氨酸f丐59g:0144]赖氨酸醋酸盐105g:0145]苏氨酸53g:0146]色氨酸23g组氨酸38g酪氨酸30g乳糖30g淀粉浆10g阿斯帕坦甜菊素混合香精110g硬脂酸镁、微粉硅胶50g欧巴代15g制备方法如下称取处方量的氨基酸及氨基酸钙盐，加入处方量的乳糖、阿斯帕坦、甜菊素，过80筛，置于高速混合制粒机中，搅拌三十分钟，充分混合分散均匀，在制粒机中加入淀粉浆混合搅拌，然后湿粒干燥整粒粉碎。称取1/2处方量的欧巴代，以90%乙醇配置10%欧巴代溶液搅匀，对上述整粒后地干燥颗粒于糖衣锅中进行颗粒包衣。然后将颗粒加入混合机中加入混合香精、硬脂酸镁混合均匀然后压片。称取1/2处方量的欧巴代，以90%乙醇配置10%欧巴代溶液搅匀对上述素片于包衣机中包衣干燥。对比实施例2根据中国专利申请200810224131公开的内容制备下列实施例消旋酮异亮氨酸牵丐67g酮亮氨酸牵丐101g酮苯丙氨酸牵丐68g酮缬氨酸牵丐86g消旋羟蛋氨酸钙59g赖氨酸醋酸盐105g苏氨酸53g色氨酸23g组氨酸38g酪氨酸30g交联聚维酮40g无水乙醇适量微晶纤维素440g羟甲基淀粉钠120g交联聚维酮100g桔子粉末香精40g阿斯帕坦10g微粉硅胶10g硬脂酸镁8g制备方法称取上述处方量的氨基酸钙盐和氨基酸，过80目筛备用。微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、桔子香精、阿斯帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁过80目筛备用。称取处方量的氨基酸和氨基酸钙盐、交联聚维酮混合均匀加入无水乙醇制软材，过30目筛制粒，50摄氏度干燥，过24目筛整粒，颗粒呈类白近微黄色。将上述颗粒与微晶纤维素、交联聚维酮、羟甲基淀粉钠、桔子香精、阿斯帕坦、硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀压片，共1000片。本发明片剂稳定性试验试验样品本发明实施例1片剂(样品1)、对比实施例l(样品2)、对比实施例2(样品3)、市售复方a-酮酸片剂(样品4)(北京费森尤斯卡比制药，H20041442)。试验方法分别在加速稳定性试验条件下放置六个月，以本品中最不稳定的成分苯丙氨酸钙为指标测定含量的变化。测试结果见下表表1不同样品的稳定性试验测试结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由上述数据可见，本发明复方a-酮酸片剂稳定性优于现有技术提供的产品。本发明片剂崩解试验试验样品本发明实施例2片剂(样品1)、市售复方a-酮酸片剂(样品2)(北京费森尤斯卡比制药，H20041442)。试验方法按照05版中国药典二部附录XA记载的崩解时限检测法进行检测。测试结果见下表表2不同试验样品的崩解时间测试结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由上表可见，本发明片剂崩解速度优于现有技术提供的片剂。不同样品的味觉测试试验试验样品本发明制备的实施例2的片剂(样品1)、对比实施例1的咀嚼片(样品2)、对比实施例2的分散片(样品3)测试方法同等剂量的三个样品分别给50位病人使用。样品l口服，样品2咀嚼，样品3溶解于热水中饮用。测试标准根据使用者的味觉感受，进行打分。打分标准如下无味觉感受5;有极微弱味道4;有轻微臭味，对服用影响不大3;有明显臭味，感觉不良2;恶臭，无法服用1。测试结果如下表3:表3:不同样品的味觉测试结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由上述数据可知，本发明片剂有效避免了复方酮酸使用过程中的不良感受，提高了使用的舒适性。权利要求一种复方α-酮酸片剂，其片芯含有下列质量份数的原料和辅料消旋酮异亮氨酸钙67酮亮氨酸钙101酮苯丙氨酸钙68酮缬氨酸钙86消旋羟蛋氨酸钙59L-赖氨酸醋酸盐105L-苏氨酸53L-色氨酸23L-组氨酸38L-酪氨酸30微晶纤维素40-80交联羧甲基纤维素钠50-200聚维酮K3010-50硬脂酸镁5-30微粉硅胶2-20。2.根据权利要求1的复方a3.根据权利要求2的复方a消旋酮异亮氨酸牵丐消旋酮异亮氨酸*丐671016886591055323383040-8050-20010-505-302-20。酮酸片剂，还含有胃溶性薄膜包衣粉。酮酸片剂，含有下列质量份数的原料和辅料671016886591055323383040-8050-20010-505-302-2020-50150-400。4.上述任一权利要求的制备方法，包括下述步骤(1)称取上述质量份数的原料药过筛；(2)称取聚维酮K30在搅拌下加入水中，搅拌溶解；(3)将消旋酮异亮氨酸H酮亮氨酸H酮苯丙氨酸H酮缬氨酸H消旋羟蛋氨酸牵丐、酮苯丙氨酸牵丐酮缬氨酸牵丐L-L-L-L-L-微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠聚维酮K30硬脂酸镁微粉硅胶胃溶性包衣粉纯化水L-赖氨酸醋酸盐丄-苏氨酸丄-色氨酸丄-组氨酸丄-酪氨酸、微晶纤维素和部分交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮K30水溶液制湿颗粒、干燥、整粒；(4)将整粒后的干燥颗粒与剩余的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压片并加入包衣粉进行包衣。5.根据权利要求4的制备方法，所述步骤(3)的干燥温度为4(TC。全文摘要本发明公开了一种复方α-酮酸的片剂，含有五种氨基酸和五种酮酸钙盐。通过改进辅料，本发明片剂改善了崩解时限和稳定性，并克服了现有片剂的不良气味。同时，本发明还公开了上述片剂的制备方法。文档编号A61K31/4172GK101773497SQ201010105058公开日2010年7月14日申请日期2010年2月2日优先权日2010年2月2日发明者郝守祝申请人:北京世纪博康医药科技有限公司