硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂及其制备方法
专利名称：硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，涉及硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂及其制备方法，
该鼻粘膜制剂可用于心绞痛的急性发作，还可以用于慢性心力衰竭的预防和治疗，具有起 效迅速、吸收好、疗效高、稳定性好、副作用小的优点。
背景技术：
心绞痛是冠状动脉疾病病人最常见而且最突出的症状，在美国有超过600万的病 人患有心绞痛，并以每年35万的数量递增。传统的口服或舌下含服给药途径，不仅无法避 免胃肠道的降解及肝脏的首过效应，而且一旦发病患者常伴有意识模糊的症状，这就给患 者急救构成了极大的障碍。关于心绞痛急性发作危及生命的报道并不罕见。而利用鼻粘膜 毛细血管丰富，粘膜薄的特点，使用鼻粘膜给药途径可使药物吸收非常迅速，起效快，为患 者急救赢得宝贵的时间。而且可实现由身边人急救给药，提高药物的治疗效率和急救速度； 又使药物避免了肝的首过作用及在胃肠道中的降解，提高了生物利用度，减少了毒副作用。
硝酸异山梨酯是由硝酸与异山梨醇酯化得到的化合物，基本药理作用是直接松驰 平滑肌，尤其是血管平滑肌；对毛细管后静脉血管的舒张作用较小动脉更为持久，临床应用 广泛，主要用于防治心绞痛，近年来也用于心力衰竭的治疗。但其口服生物利用度低，不到 静脉注射的30%。鼻粘膜给药药物吸收迅速，起效非常快、无肝脏首过效应，可增加生物利 用度，提高治疗效率，因此研究硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂用于治疗心绞痛和心力衰 竭的急性发作具有重要意义，可发展为我国具有自主知识产权的给药系统。
发明内容
本发明的目的是使硝酸异山梨酯通过鼻粘膜给药发挥临床疗效，提供一种硝酸异 山梨酯的鼻粘膜给药制剂，具有吸收迅速、吸收好、生物利用度高、副作用小的特点，同时提 供制备方法。 本发明选择鼻粘膜作为给药途径，主要是由于人鼻粘膜表面积为150cn^，不但在 呼吸区内粘膜表层上皮细胞有许多绒毛，与小肠绒毛相似，可大大增加药物吸收的有效面 积，而且鼻粘膜上皮下层有丰富的毛细血管及淋巴毛细管，能使药物避免肝的首过作用及 在胃肠道中的降解，从而鼻腔吸收后迅速进入全身血液循环，通过加入不同种类的安全有 效的吸收促进剂来增加硝酸异山梨酯透过鼻粘膜的吸收量，通过制成不同的制剂形式来提 供临床用药的便利性。可用于心绞痛和心力衰竭的治疗，对急性发作的治疗效果显著。
本发明选择聚乙二醇、丙二醇类等作为潜溶剂增加硝酸异山梨酯在生理条件下的 溶解度；选择烟酰胺类等作为助溶剂或利用环糊精的包合作用增加硝酸异山梨酯在生理条 件下的溶解度；选择环糊精衍生物、壳聚糖类及泊洛沙姆类等不同种类的吸收促进剂增加 硝酸异山梨酯通过鼻粘膜吸收进入全身血液循环的量；选择两种或两种以上的吸收促进剂 合用以促进硝酸异山梨酯透过鼻粘膜的吸收。硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂包括硝酸异
山梨酯、药用辅料和吸收促进剂，其重量比为o.5-i.0 : 0.1-30.0 : o. i-30.o。
所述的药用辅料包括潜溶剂、助溶剂、增溶剂、抑菌剂之一或它们的组合物，潜溶 剂、助溶剂、增溶剂的用量分别占制剂组成的0. 1_30%之间，抑菌剂的用量占制剂组成的 0. 02% -0. 05%之间。 潜溶剂为聚乙二醇、丙二醇、乙醇及其两者或三者的混合物；助溶剂为环糊精类、 烟酰胺类中的一种或其混合物；增溶剂为吐温类表面活性剂。抑菌剂为尼泊金类。
所述的鼻粘膜给药制剂包括滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂。 所述的吸收促进剂包括环糊精衍生物类、壳聚糖及其衍生物类、泊洛沙姆类，也可 以是两种或两种以上的吸收促进剂混合使用，其用量分别占制剂的0. 1% -30. 0%。
所述的环糊精及其衍生物类为13环糊精和HP-I3环糊精。 所述的壳聚糖包括不同分子量(Mw)、不同脱乙酰度(DDA)的壳聚糖、不同分子量 的巯基化壳聚糖。 所述的泊洛沙姆类包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆407及其它泊洛沙姆类表面活性 剂。 本发明中硝酸异山梨酯鼻粘膜给药制剂的制备方法如下将处方量的硝酸异山梨 酯在搅拌条件下加入到事先溶解的含有适宜浓度吸收促进剂和药用辅料(如上述提到的 潜溶剂、助溶剂、增溶剂、抑菌剂等)的溶液中，制成溶液滴鼻剂。亦可将溶液灌封于特定容 器中喷雾给药，或通过压制法灌入一定量的抛射剂以气雾形式给药，还可以根据需要制成 硝酸异山梨酯的凝胶制剂，以溶液或喷雾、气雾形式鼻粘膜给药。 本发明中所指的硝酸异山梨酯凝胶制剂可以是泊洛沙姆188凝胶、泊洛沙姆407 凝胶，也可以是两者混合后的凝胶制剂。 本发明中所指的硝酸异山梨酯鼻粘膜凝胶制剂可以用冷冻法制备。 本发明解决了硝酸异山梨酯口服吸收不好，胃肠道及肝脏首过作用大的不足，利
用鼻粘膜毛细血管丰富，粘膜薄的特点使药物吸收迅速，起效快，作用迅速。本发明的硝酸
异山梨酯鼻粘膜给药制剂可根据需要制成各种剂型，以溶液、喷雾或气雾方式给药，可进一
步提高疗效，增加用药的便利性，减少药物的毒副作用。
具体实施例方式
实例1 : 硝酸异山梨酯 l.Og HP- P环糊精 30. Og 泊洛沙姆188 0. 5g 尼泊金乙酯 0. 02g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取泊洛沙姆188制成0.5%的溶液，加入 30. Og HP-I3环糊精使溶解，称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述泊洛沙 姆188/HP-13环糊精混合溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶液，加入0. 02g防腐 剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液PH值为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。
实例2 :
硝酸异山梨酯 HP-P环糊精 Tween80 壳聚糖(Mw = 100kDa， DDA = 84. 7% ) 尼泊金乙酯 pH调节剂 蒸馏水
0. 5g 20. Og 2. OmL
l.Og 0. 05g
调pH至6. 0 加至lOOmL
硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取壳聚糖(Mw = lOOkDa， DDA = 84. 7% )制 成1. 0%的溶液，加入20. Og HP-13环糊精和2. OmL Tween80使溶解，称取处方量的硝酸异 山梨酯，在搅拌条件下加入到上述壳聚糖/HP-13环糊精、Tween80混合溶液中，制成含硝酸 异山梨酯5. Omg/mL的溶液，加入0. 05g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH值为6. 0，过 滤，灭菌，分装，即得。
实例3 : 硝酸异山梨酯 0. 5g 聚乙二醇(Mw = 600Da) 15. OmL 丙二醇 5. OmL HP-P环糊精 0. lg 尼泊金乙酯 0. 04g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至lOOmL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取HP-P环糊精制成O. 1%的溶液，加入处方 量聚乙二醇(Mw = 600Da)、丙二醇混合均匀，称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加 入到上述HP-13环糊精/聚乙二醇、丙二醇混合溶液中，制成含硝酸异山梨酯5. Omg/mL的 溶液，加入0. 04g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH值为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。
实例4 :
硝酸异山梨酯
烟酰胺 巯基化壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA = 78. 5% )
尼泊金乙酯
pH调节剂
蒸馏水 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取巯基化壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA = 78. 5% )制成0. 5%的溶液，加入烟酰胺使溶解；称取处方量的硝酸异山梨酯在搅拌条件 下加入到上述巯基化壳聚糖/烟酰胺溶液中，制成含硝酸异山梨酯5. Omg/mL的溶液，加入 0. 02g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。
实例5 : 硝酸异山梨酯 0.8g
HP- P环糊精 20. Og 尼泊金乙酯 0. 05g
0. 5g 20. Og
0. 5g 0. 02g
调pH至6. 0 加至lOOmL
pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至lOOmL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取HP-13 -环糊精制成20. 0%的溶液，称取处 方量的硝酸异山梨酯在搅拌条件下加入到上述HP-I3环糊精溶液中，制成含硝酸异山梨酯 8. Omg/mL的溶液，加入0. 05g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分
装，即得。 实例6 : 硝酸异山梨酯 0. 5g 乙醇 25.0mL 聚乙二醇(Mw = 600Da) 5. OmL 丙二醇 10. OmL 泊洛沙姆407 1. Og 尼泊金乙酯 0. 04g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至lOOmL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取泊洛沙姆407制成1. 0%的溶液，加入处方 量的乙醇、聚乙二醇(Mw = 600Da)和丙二醇混合均匀，称取处方量的硝酸异山梨酯在搅拌 条件下加入到上述泊洛沙姆407/混合溶剂溶液中，制成含硝酸异山梨酯5. Omg/mL的溶液， 加入0. 04g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。 实例7 : 硝酸异山梨酯 l.Og 烟酰胺 0. 5g HP- P环糊精 20. Og 泊洛沙姆188 2. Og 尼泊金乙酯 0. 02g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至lOOmL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取泊洛沙姆188制成2. 0%的溶液，加入烟酰 胺和HP-P环糊精，搅拌使溶解。称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述 泊洛沙姆188/烟酰胺、HP-I3环糊精溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶液，加入 0. 02g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。 实例8 : 硝酸异山梨酯 0. 5g Tween80 0. 25mL 乙醇 10. OmL 壳聚糖(Mw = 20kDa， DDA = 80. 0% ) 0. lg 尼泊金乙酯 0. 05g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至lOOmL
6
硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取壳聚糖(Mw = 20kDa，DDA = 80. 0% )制成 0. 1 %的溶液，加入Tween80和乙醇，搅拌使混合均匀。称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌 条件下加入到上述壳聚糖/Tween80、乙醇溶液中，制成含硝酸异山梨酯5. Omg/mL的溶液， 加入0. 05g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。
实例9 : 硝酸异山梨酯 0.8g
烟酰胺 15. Og 丙二醇 25. OmL 巯基化壳聚糖(Mw = 100kDa， DDA = 84. 7% )1. Og
尼泊金乙酯 0. 04g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取巯基化壳聚糖(Mw = 100kDa， DDA = 84. 7% )制成1. 0%的溶液，加入处方量的烟酰胺和丙二醇，搅拌使溶解。称取处方量的硝 酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述巯基化壳聚糖/烟酰胺、丙二醇溶液中，制成含硝酸 异山梨酯8. Omg/mL的溶液，加入0. 04g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. O，过滤，
灭菌，分装，即得。
实例10 : 硝酸异山梨酯 0. 5g Tween80 1. OmL 泊洛沙姆407 2. Og 尼泊金乙酯 0. 05g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取泊洛沙姆407制成2. 0%的溶液，加入处方 量的Tween80，搅拌使溶解。称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述泊洛沙 姆/Tween80溶液中，制成含硝酸异山梨酯5. Omg/mL的溶液，加入0. 05g防腐剂尼泊金乙 酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。
实例11 : 硝酸异山梨酯 l.Og
聚乙二醇(Mw = 600kDa) 25. OmL 壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA = 80. 0% ) 0. 5g 尼泊金乙酯 0. 02g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取壳聚糖(Mw = 50kDa，DDA = 80. 0% )制成 0. 5%的溶液，加入25. OmL聚乙二醇(Mw = 600Da)，搅拌使溶解。称取处方量的硝酸异山梨 酯，在搅拌条件下加入到上述壳聚糖/聚乙二醇溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的 溶液，加入0. 02g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。
实例12 :
硝酸异山梨靡
烟酰胺
P环糊精
泊洛沙姆188
尼泊金乙酯
pH调节剂
蒸馏水
l.Og 20. Og 0. lg l.Og 0. 04g
调pH至6. 0 加至lOOmL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取泊洛沙姆188制成1. 0%的溶液，先加入
0. 1gP环糊精，再加入20.0g的烟酰胺，搅拌使溶解。称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅 拌条件下加入到上述泊洛沙姆188、HP-|3环糊精/烟酰胺溶液中，制成含硝酸异山梨酯 10. Omg/mL的溶液，加入0. 04g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分 装，即得。
实例13 : 硝酸异山梨酯 l.Og
乙醇 5. OmL HP-P环糊精 0. lg 巯基化壳聚糖(Mw = 20kDa， DDA = 80. 0% ) 0. lg
尼泊金乙酯 0. 02g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至lOOmL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取巯基化壳聚糖(Mw = 20kDa， DDA = 80. 0% )制成0. 1%的溶液，加入0. lg HP-13环糊精，加入5. OmL的乙醇，搅拌使溶解。称 取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述巯基化壳聚糖、HP-I3环糊精/乙醇溶 液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶液，加入O. 02g腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液 pH为6.0，过滤，灭菌，分装，即得。
实例14: 硝酸异山梨酯 l.Og
聚乙二醇(Mw = 600Da) 10. OmL 乙醇 25. OmL 壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA = 80. 0% ) 1. 5g 泊洛沙姆407 0. 5g 尼泊金乙酯 0. 05g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至lOOmL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取壳聚糖(Mw = 50kDa，DDA = 80. 0% )制成
1. 5%的溶液，加入0. 5g泊洛沙姆407，再加入10. OmL聚乙二醇(Mw = 600Da)和10. OmL乙 醇，搅拌使溶解。称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述壳聚糖、泊洛沙姆 407/聚乙二醇、乙醇溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶液，加入0. 05g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。 实例15 : 硝酸异山梨酯 l.Og 丙二醇 25. 0mL 乙醇 10.0mL 巯基化壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA = 80. 0% ) 0. 5g 泊f各沙姆188 0. lg 尼泊金乙酯 0. 04g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取巯基化壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA = 80. 0% )制成0. 5%的溶液，加入0. lg泊洛沙姆188，再加入10. OmL乙醇和25. OmL的丙二 醇，搅拌使溶解。称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述巯基化壳聚糖、泊 洛沙姆188/乙醇、丙二醇溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶液，加入O. 04g防腐 剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。 实例16 : 硝酸异山梨酯 l.Og HP-P环糊精 30. 0g 壳聚糖(Mw = 100kDa， DDA = 84. 7% ) 0. 5g 泊洛沙姆188 0.5g 尼泊金乙酯 0. 02g pH调节剂 调pH至6.0 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取壳聚糖(Mw = 100kDa， DDA = 84. 7% )制 成0. 5%的溶液，加入0. 5g泊洛沙姆188，加入20. Og的HP- P环糊精，搅拌使溶解。称取 处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述壳聚糖、泊洛沙姆188/HP-P环糊精的 溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶液，加入O. 02g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节 溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。实例17 :硝酸异山梨酯l.Og聚乙二醇(Mw = 600Da)25. OmL乙醇10. OmL丙二醇10. OmLHP-P环糊精0. lg巯基化壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA =78.5%) 0. lg泊洛沙姆407l.Og尼泊金乙酯0. 05gpH调节剂调pH至6. 0蒸馏水加至100mL
硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取巯基化壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA = 78.5%)制成O. 1%的溶液，加入0. lg HP-13环糊精和1.0g泊洛沙姆407，再依次加入 25. OmL的聚乙二醇(Mw = 600Da) 、10. OmL的乙醇和10. OmL的丙二醇，搅拌使溶解。称取 处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述巯基化壳聚糖、HP-13环糊精、泊洛沙姆 407/聚乙二醇、乙醇、丙二醇溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶液，加入0. 05g防 腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。 实例18 :硝酸异山梨酯鼻喷雾剂的制备将上述制备的硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂 分装到适宜规格的喷雾器中，即得。 实例19 : 硝酸异山梨酯 0.5g HP- P环糊精 20. Og 泊f各沙姆188 30. Og 尼泊金乙酯 0. 02g pH调节剂 调pH至6.0 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯鼻用原位凝胶喷雾剂的制备称取HP-P环糊精制成20.0%的溶 液，加入0. 02g尼泊金乙酯，将处方量的硝酸异山梨酯加入到上述HP-13环糊精/尼泊金乙 酯溶液中，制成含硝酸异山梨酯5. Omg/mL的溶液，搅拌使其充分溶解，冷却至4°C 。将30. Og 泊洛沙姆188缓慢加入到溶液中，并不断搅拌，溶液置于4t:的冰箱直至澄清。调节溶液pH 为6. 0，过滤，分装到适宜规格的喷雾器中，灭菌，即得。
:0180] 实例加
:0181] 硝酸异山梨酯 i.og
:0182] 聚乙二醇(Mw = 600Da) 25. OmL
:0183] 乙醇 10.0mL
:0184] 丙二醇 10.0mL
:0185] 壳聚糖(Mw = 100kDa， DDA = 84. 7% ) 0. 5g
:0186] 泊f各沙姆188 15. Og
:0187] 泊f各沙姆407 15. Og
:0188] 尼泊金乙酯 0.05g
:0189] pH调节剂 调pH至6. 0
:0190] 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯鼻用原位凝胶喷雾剂的制备称取壳聚糖(Mw = 100kDa， DDA = 84. 7 % )制成0. 5 %的溶液，加入25. OmL的聚乙二醇(Mw = 600Da) ， 10. OmL的乙醇和 10. OmL的丙二醇，混匀后再加入0. 05g尼泊金乙酯，将处方量的硝酸异山梨酯加入到上述 壳聚糖、聚乙二醇、丙二醇、乙醇/尼泊金乙酯溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶 液，搅拌使其充分溶解，冷却至4°C 。将15. Og泊洛沙姆188和15. Og泊洛沙姆407缓慢加 入到溶液中，并不断搅拌，溶液置于4°C的冰箱直至澄清。调节溶液pH为6. 0，过滤，分装到 适宜规格的喷雾器中，灭菌，即得。
实例21:
硝酸异山梨酯 0.8g 烟酰胺 20. Og HP-P环糊精 0. lg 泊f各沙姆407 30. Og 尼泊金乙酯 0. 04g pH调节剂 调pH至6.0 蒸馏水 加至lOOmL 硝酸异山梨酯鼻用原位凝胶喷雾剂的制备称取烟酰胺制成20. 0%的溶液，加入 0. lg的HP-P环糊精，混匀后再加入O. 04g尼泊金乙酯，将处方量的硝酸异山梨酯加入到上 述烟酰胺、HP-I3环糊精/尼泊金乙酯溶液中，制成含硝酸异山梨酯8. Omg/mL的溶液，搅拌 使其充分溶解，冷却至4°C 。将30. Og泊洛沙姆407缓慢加入到溶液中，并不断搅拌，溶液 置于4°C的冰箱直至澄清。调节溶液pH为6. 0，过滤，分装到适宜规格的喷雾器中，灭菌，即 得。 实例22 :硝酸异山梨酯鼻用原位凝胶气雾剂的制备将上述制备的硝酸异山梨酯 原位凝胶剂分装到适宜规格的气雾容器中，压入法灌入抛射剂，即得。 将以上硝酸异山梨酯鼻黏膜给药制剂经大鼠鼻黏膜给药，取大鼠呈仰卧位，双侧 鼻孔给药，药物透过鼻腔黏膜吸收迅速，起效快，2分钟即可在血中检测到原形药物，药物的 代谢主产物在15分钟内血药浓度达峰，其生物利用度可达静脉注射给药的60-80%。
1权利要求
硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于该制剂处方包括硝酸异山梨酯、药用辅料和吸收促进剂，其重量比为0.5-1∶0.1-30∶0.1-30。
2. 根据权利要求1所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于所述的硝酸异山梨酯包括通过各种方法制备的硝酸异山梨酯。
3. 根据权利要求l所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于所述的 药用辅料包括潜溶剂、助溶剂、增溶剂、抑菌剂，潜溶剂、助溶剂、增溶剂的用量占制剂的0. 1_30%之间，抑菌剂的用量在制剂的0. 02% -0. 05%之间。
4. 根据权利要求3所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于潜溶剂为聚 乙二醇、丙二醇、乙醇及其两者或三者的混合物；助溶剂为环糊精类、烟酰胺类中的一种或 其混合物；增溶剂为吐温类表面活性剂；抑菌剂为尼泊金类。
5. 根据权利要求1所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于所述的鼻粘 膜给药制剂包括滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂。
6. 根据权利要求1所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于所述的吸 收促进剂选自环糊精衍生物类、壳聚糖类、泊洛沙姆类中的一种或几种，其用量占制剂的 0. 1% -30%。
7. 根据权利要求6所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于所述的环糊 精衍生物类包括P _环糊精、羟丙_ P _环糊精及其它环糊精衍生物。
8. 根据权利要求6所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于所述的壳聚 糖包括不同分子量、不同脱乙酰度的壳聚糖、不同分子量的巯基化壳聚糖。
9. 根据权利要求6所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于所述的泊洛沙姆类包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆407及其它泊洛沙姆类表面活性剂。
10. —种如权利要求1所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂的制备方法，其特征在于将处方量的硝酸异山梨酯在搅拌下加入到事先溶解的含有吸收促进剂和药用辅料的溶液中，制成鼻粘膜给药制剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂及其制备方法。硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂由硝酸异山梨酯、药用辅料和吸收促进剂组成，其重量组成百分比为0.5-1.0∶0.1-30.0∶0.1-30.0，溶剂余量。将处方量硝酸异山梨酯在搅拌条件下加入到事先溶解的含有适宜浓度吸收促进剂和其他附加剂的溶液中，制成鼻粘膜给药制剂，如滴鼻溶液剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂等。本发明解决了硝酸异山梨酯口服吸收不好，胃肠道及肝脏首过作用大的不足，利用鼻粘膜毛细血管丰富，粘膜薄的特点使药物吸收迅速，起效快，可用于心绞痛、冠心病、心力衰竭的急性发作，也可用于慢性心力衰竭的预防和治疗，具有吸收好、起效迅速、疗效高、稳定性好、副作用小的优点。
文档编号A61K31/34GK101756954SQ20101001001
公开日2010年6月30日 申请日期2010年1月5日 优先权日2010年1月5日
发明者毛世瑞, 那丽东 申请人:沈阳药科大学
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，涉及硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂及其制备方法，
该鼻粘膜制剂可用于心绞痛的急性发作，还可以用于慢性心力衰竭的预防和治疗，具有起 效迅速、吸收好、疗效高、稳定性好、副作用小的优点。
背景技术：
心绞痛是冠状动脉疾病病人最常见而且最突出的症状，在美国有超过600万的病 人患有心绞痛，并以每年35万的数量递增。传统的口服或舌下含服给药途径，不仅无法避 免胃肠道的降解及肝脏的首过效应，而且一旦发病患者常伴有意识模糊的症状，这就给患 者急救构成了极大的障碍。关于心绞痛急性发作危及生命的报道并不罕见。而利用鼻粘膜 毛细血管丰富，粘膜薄的特点，使用鼻粘膜给药途径可使药物吸收非常迅速，起效快，为患 者急救赢得宝贵的时间。而且可实现由身边人急救给药，提高药物的治疗效率和急救速度； 又使药物避免了肝的首过作用及在胃肠道中的降解，提高了生物利用度，减少了毒副作用。
硝酸异山梨酯是由硝酸与异山梨醇酯化得到的化合物，基本药理作用是直接松驰 平滑肌，尤其是血管平滑肌；对毛细管后静脉血管的舒张作用较小动脉更为持久，临床应用 广泛，主要用于防治心绞痛，近年来也用于心力衰竭的治疗。但其口服生物利用度低，不到 静脉注射的30%。鼻粘膜给药药物吸收迅速，起效非常快、无肝脏首过效应，可增加生物利 用度，提高治疗效率，因此研究硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂用于治疗心绞痛和心力衰 竭的急性发作具有重要意义，可发展为我国具有自主知识产权的给药系统。
发明内容
本发明的目的是使硝酸异山梨酯通过鼻粘膜给药发挥临床疗效，提供一种硝酸异 山梨酯的鼻粘膜给药制剂，具有吸收迅速、吸收好、生物利用度高、副作用小的特点，同时提 供制备方法。 本发明选择鼻粘膜作为给药途径，主要是由于人鼻粘膜表面积为150cn^，不但在 呼吸区内粘膜表层上皮细胞有许多绒毛，与小肠绒毛相似，可大大增加药物吸收的有效面 积，而且鼻粘膜上皮下层有丰富的毛细血管及淋巴毛细管，能使药物避免肝的首过作用及 在胃肠道中的降解，从而鼻腔吸收后迅速进入全身血液循环，通过加入不同种类的安全有 效的吸收促进剂来增加硝酸异山梨酯透过鼻粘膜的吸收量，通过制成不同的制剂形式来提 供临床用药的便利性。可用于心绞痛和心力衰竭的治疗，对急性发作的治疗效果显著。
本发明选择聚乙二醇、丙二醇类等作为潜溶剂增加硝酸异山梨酯在生理条件下的 溶解度；选择烟酰胺类等作为助溶剂或利用环糊精的包合作用增加硝酸异山梨酯在生理条 件下的溶解度；选择环糊精衍生物、壳聚糖类及泊洛沙姆类等不同种类的吸收促进剂增加 硝酸异山梨酯通过鼻粘膜吸收进入全身血液循环的量；选择两种或两种以上的吸收促进剂 合用以促进硝酸异山梨酯透过鼻粘膜的吸收。硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂包括硝酸异
山梨酯、药用辅料和吸收促进剂，其重量比为o.5-i.0 : 0.1-30.0 : o. i-30.o。
所述的药用辅料包括潜溶剂、助溶剂、增溶剂、抑菌剂之一或它们的组合物，潜溶 剂、助溶剂、增溶剂的用量分别占制剂组成的0. 1_30%之间，抑菌剂的用量占制剂组成的 0. 02% -0. 05%之间。 潜溶剂为聚乙二醇、丙二醇、乙醇及其两者或三者的混合物；助溶剂为环糊精类、 烟酰胺类中的一种或其混合物；增溶剂为吐温类表面活性剂。抑菌剂为尼泊金类。
所述的鼻粘膜给药制剂包括滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂。 所述的吸收促进剂包括环糊精衍生物类、壳聚糖及其衍生物类、泊洛沙姆类，也可 以是两种或两种以上的吸收促进剂混合使用，其用量分别占制剂的0. 1% -30. 0%。
所述的环糊精及其衍生物类为13环糊精和HP-I3环糊精。 所述的壳聚糖包括不同分子量(Mw)、不同脱乙酰度(DDA)的壳聚糖、不同分子量 的巯基化壳聚糖。 所述的泊洛沙姆类包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆407及其它泊洛沙姆类表面活性 剂。 本发明中硝酸异山梨酯鼻粘膜给药制剂的制备方法如下将处方量的硝酸异山梨 酯在搅拌条件下加入到事先溶解的含有适宜浓度吸收促进剂和药用辅料(如上述提到的 潜溶剂、助溶剂、增溶剂、抑菌剂等)的溶液中，制成溶液滴鼻剂。亦可将溶液灌封于特定容 器中喷雾给药，或通过压制法灌入一定量的抛射剂以气雾形式给药，还可以根据需要制成 硝酸异山梨酯的凝胶制剂，以溶液或喷雾、气雾形式鼻粘膜给药。 本发明中所指的硝酸异山梨酯凝胶制剂可以是泊洛沙姆188凝胶、泊洛沙姆407 凝胶，也可以是两者混合后的凝胶制剂。 本发明中所指的硝酸异山梨酯鼻粘膜凝胶制剂可以用冷冻法制备。 本发明解决了硝酸异山梨酯口服吸收不好，胃肠道及肝脏首过作用大的不足，利
用鼻粘膜毛细血管丰富，粘膜薄的特点使药物吸收迅速，起效快，作用迅速。本发明的硝酸
异山梨酯鼻粘膜给药制剂可根据需要制成各种剂型，以溶液、喷雾或气雾方式给药，可进一
步提高疗效，增加用药的便利性，减少药物的毒副作用。
具体实施例方式
实例1 : 硝酸异山梨酯 l.Og HP- P环糊精 30. Og 泊洛沙姆188 0. 5g 尼泊金乙酯 0. 02g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取泊洛沙姆188制成0.5%的溶液，加入 30. Og HP-I3环糊精使溶解，称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述泊洛沙 姆188/HP-13环糊精混合溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶液，加入0. 02g防腐 剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液PH值为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。
实例2 :
硝酸异山梨酯 HP-P环糊精 Tween80 壳聚糖(Mw = 100kDa， DDA = 84. 7% ) 尼泊金乙酯 pH调节剂 蒸馏水
0. 5g 20. Og 2. OmL
l.Og 0. 05g
调pH至6. 0 加至lOOmL
硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取壳聚糖(Mw = lOOkDa， DDA = 84. 7% )制 成1. 0%的溶液，加入20. Og HP-13环糊精和2. OmL Tween80使溶解，称取处方量的硝酸异 山梨酯，在搅拌条件下加入到上述壳聚糖/HP-13环糊精、Tween80混合溶液中，制成含硝酸 异山梨酯5. Omg/mL的溶液，加入0. 05g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH值为6. 0，过 滤，灭菌，分装，即得。
实例3 : 硝酸异山梨酯 0. 5g 聚乙二醇(Mw = 600Da) 15. OmL 丙二醇 5. OmL HP-P环糊精 0. lg 尼泊金乙酯 0. 04g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至lOOmL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取HP-P环糊精制成O. 1%的溶液，加入处方 量聚乙二醇(Mw = 600Da)、丙二醇混合均匀，称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加 入到上述HP-13环糊精/聚乙二醇、丙二醇混合溶液中，制成含硝酸异山梨酯5. Omg/mL的 溶液，加入0. 04g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH值为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。
实例4 :
硝酸异山梨酯
烟酰胺 巯基化壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA = 78. 5% )
尼泊金乙酯
pH调节剂
蒸馏水 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取巯基化壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA = 78. 5% )制成0. 5%的溶液，加入烟酰胺使溶解；称取处方量的硝酸异山梨酯在搅拌条件 下加入到上述巯基化壳聚糖/烟酰胺溶液中，制成含硝酸异山梨酯5. Omg/mL的溶液，加入 0. 02g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。
实例5 : 硝酸异山梨酯 0.8g
HP- P环糊精 20. Og 尼泊金乙酯 0. 05g
0. 5g 20. Og
0. 5g 0. 02g
调pH至6. 0 加至lOOmL
pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至lOOmL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取HP-13 -环糊精制成20. 0%的溶液，称取处 方量的硝酸异山梨酯在搅拌条件下加入到上述HP-I3环糊精溶液中，制成含硝酸异山梨酯 8. Omg/mL的溶液，加入0. 05g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分
装，即得。 实例6 : 硝酸异山梨酯 0. 5g 乙醇 25.0mL 聚乙二醇(Mw = 600Da) 5. OmL 丙二醇 10. OmL 泊洛沙姆407 1. Og 尼泊金乙酯 0. 04g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至lOOmL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取泊洛沙姆407制成1. 0%的溶液，加入处方 量的乙醇、聚乙二醇(Mw = 600Da)和丙二醇混合均匀，称取处方量的硝酸异山梨酯在搅拌 条件下加入到上述泊洛沙姆407/混合溶剂溶液中，制成含硝酸异山梨酯5. Omg/mL的溶液， 加入0. 04g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。 实例7 : 硝酸异山梨酯 l.Og 烟酰胺 0. 5g HP- P环糊精 20. Og 泊洛沙姆188 2. Og 尼泊金乙酯 0. 02g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至lOOmL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取泊洛沙姆188制成2. 0%的溶液，加入烟酰 胺和HP-P环糊精，搅拌使溶解。称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述 泊洛沙姆188/烟酰胺、HP-I3环糊精溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶液，加入 0. 02g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。 实例8 : 硝酸异山梨酯 0. 5g Tween80 0. 25mL 乙醇 10. OmL 壳聚糖(Mw = 20kDa， DDA = 80. 0% ) 0. lg 尼泊金乙酯 0. 05g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至lOOmL
6
硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取壳聚糖(Mw = 20kDa，DDA = 80. 0% )制成 0. 1 %的溶液，加入Tween80和乙醇，搅拌使混合均匀。称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌 条件下加入到上述壳聚糖/Tween80、乙醇溶液中，制成含硝酸异山梨酯5. Omg/mL的溶液， 加入0. 05g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。
实例9 : 硝酸异山梨酯 0.8g
烟酰胺 15. Og 丙二醇 25. OmL 巯基化壳聚糖(Mw = 100kDa， DDA = 84. 7% )1. Og
尼泊金乙酯 0. 04g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取巯基化壳聚糖(Mw = 100kDa， DDA = 84. 7% )制成1. 0%的溶液，加入处方量的烟酰胺和丙二醇，搅拌使溶解。称取处方量的硝 酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述巯基化壳聚糖/烟酰胺、丙二醇溶液中，制成含硝酸 异山梨酯8. Omg/mL的溶液，加入0. 04g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. O，过滤，
灭菌，分装，即得。
实例10 : 硝酸异山梨酯 0. 5g Tween80 1. OmL 泊洛沙姆407 2. Og 尼泊金乙酯 0. 05g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取泊洛沙姆407制成2. 0%的溶液，加入处方 量的Tween80，搅拌使溶解。称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述泊洛沙 姆/Tween80溶液中，制成含硝酸异山梨酯5. Omg/mL的溶液，加入0. 05g防腐剂尼泊金乙 酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。
实例11 : 硝酸异山梨酯 l.Og
聚乙二醇(Mw = 600kDa) 25. OmL 壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA = 80. 0% ) 0. 5g 尼泊金乙酯 0. 02g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取壳聚糖(Mw = 50kDa，DDA = 80. 0% )制成 0. 5%的溶液，加入25. OmL聚乙二醇(Mw = 600Da)，搅拌使溶解。称取处方量的硝酸异山梨 酯，在搅拌条件下加入到上述壳聚糖/聚乙二醇溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的 溶液，加入0. 02g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。
实例12 :
硝酸异山梨靡
烟酰胺
P环糊精
泊洛沙姆188
尼泊金乙酯
pH调节剂
蒸馏水
l.Og 20. Og 0. lg l.Og 0. 04g
调pH至6. 0 加至lOOmL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取泊洛沙姆188制成1. 0%的溶液，先加入
0. 1gP环糊精，再加入20.0g的烟酰胺，搅拌使溶解。称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅 拌条件下加入到上述泊洛沙姆188、HP-|3环糊精/烟酰胺溶液中，制成含硝酸异山梨酯 10. Omg/mL的溶液，加入0. 04g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分 装，即得。
实例13 : 硝酸异山梨酯 l.Og
乙醇 5. OmL HP-P环糊精 0. lg 巯基化壳聚糖(Mw = 20kDa， DDA = 80. 0% ) 0. lg
尼泊金乙酯 0. 02g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至lOOmL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取巯基化壳聚糖(Mw = 20kDa， DDA = 80. 0% )制成0. 1%的溶液，加入0. lg HP-13环糊精，加入5. OmL的乙醇，搅拌使溶解。称 取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述巯基化壳聚糖、HP-I3环糊精/乙醇溶 液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶液，加入O. 02g腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液 pH为6.0，过滤，灭菌，分装，即得。
实例14: 硝酸异山梨酯 l.Og
聚乙二醇(Mw = 600Da) 10. OmL 乙醇 25. OmL 壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA = 80. 0% ) 1. 5g 泊洛沙姆407 0. 5g 尼泊金乙酯 0. 05g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至lOOmL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取壳聚糖(Mw = 50kDa，DDA = 80. 0% )制成
1. 5%的溶液，加入0. 5g泊洛沙姆407，再加入10. OmL聚乙二醇(Mw = 600Da)和10. OmL乙 醇，搅拌使溶解。称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述壳聚糖、泊洛沙姆 407/聚乙二醇、乙醇溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶液，加入0. 05g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。 实例15 : 硝酸异山梨酯 l.Og 丙二醇 25. 0mL 乙醇 10.0mL 巯基化壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA = 80. 0% ) 0. 5g 泊f各沙姆188 0. lg 尼泊金乙酯 0. 04g pH调节剂 调pH至6. 0 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取巯基化壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA = 80. 0% )制成0. 5%的溶液，加入0. lg泊洛沙姆188，再加入10. OmL乙醇和25. OmL的丙二 醇，搅拌使溶解。称取处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述巯基化壳聚糖、泊 洛沙姆188/乙醇、丙二醇溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶液，加入O. 04g防腐 剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。 实例16 : 硝酸异山梨酯 l.Og HP-P环糊精 30. 0g 壳聚糖(Mw = 100kDa， DDA = 84. 7% ) 0. 5g 泊洛沙姆188 0.5g 尼泊金乙酯 0. 02g pH调节剂 调pH至6.0 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取壳聚糖(Mw = 100kDa， DDA = 84. 7% )制 成0. 5%的溶液，加入0. 5g泊洛沙姆188，加入20. Og的HP- P环糊精，搅拌使溶解。称取 处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述壳聚糖、泊洛沙姆188/HP-P环糊精的 溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶液，加入O. 02g防腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节 溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。实例17 :硝酸异山梨酯l.Og聚乙二醇(Mw = 600Da)25. OmL乙醇10. OmL丙二醇10. OmLHP-P环糊精0. lg巯基化壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA =78.5%) 0. lg泊洛沙姆407l.Og尼泊金乙酯0. 05gpH调节剂调pH至6. 0蒸馏水加至100mL
硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂的制备称取巯基化壳聚糖(Mw = 50kDa， DDA = 78.5%)制成O. 1%的溶液，加入0. lg HP-13环糊精和1.0g泊洛沙姆407，再依次加入 25. OmL的聚乙二醇(Mw = 600Da) 、10. OmL的乙醇和10. OmL的丙二醇，搅拌使溶解。称取 处方量的硝酸异山梨酯，在搅拌条件下加入到上述巯基化壳聚糖、HP-13环糊精、泊洛沙姆 407/聚乙二醇、乙醇、丙二醇溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶液，加入0. 05g防 腐剂尼泊金乙酯，搅拌，调节溶液pH为6. 0，过滤，灭菌，分装，即得。 实例18 :硝酸异山梨酯鼻喷雾剂的制备将上述制备的硝酸异山梨酯滴鼻溶液剂 分装到适宜规格的喷雾器中，即得。 实例19 : 硝酸异山梨酯 0.5g HP- P环糊精 20. Og 泊f各沙姆188 30. Og 尼泊金乙酯 0. 02g pH调节剂 调pH至6.0 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯鼻用原位凝胶喷雾剂的制备称取HP-P环糊精制成20.0%的溶 液，加入0. 02g尼泊金乙酯，将处方量的硝酸异山梨酯加入到上述HP-13环糊精/尼泊金乙 酯溶液中，制成含硝酸异山梨酯5. Omg/mL的溶液，搅拌使其充分溶解，冷却至4°C 。将30. Og 泊洛沙姆188缓慢加入到溶液中，并不断搅拌，溶液置于4t:的冰箱直至澄清。调节溶液pH 为6. 0，过滤，分装到适宜规格的喷雾器中，灭菌，即得。
:0180] 实例加
:0181] 硝酸异山梨酯 i.og
:0182] 聚乙二醇(Mw = 600Da) 25. OmL
:0183] 乙醇 10.0mL
:0184] 丙二醇 10.0mL
:0185] 壳聚糖(Mw = 100kDa， DDA = 84. 7% ) 0. 5g
:0186] 泊f各沙姆188 15. Og
:0187] 泊f各沙姆407 15. Og
:0188] 尼泊金乙酯 0.05g
:0189] pH调节剂 调pH至6. 0
:0190] 蒸馏水 加至100mL 硝酸异山梨酯鼻用原位凝胶喷雾剂的制备称取壳聚糖(Mw = 100kDa， DDA = 84. 7 % )制成0. 5 %的溶液，加入25. OmL的聚乙二醇(Mw = 600Da) ， 10. OmL的乙醇和 10. OmL的丙二醇，混匀后再加入0. 05g尼泊金乙酯，将处方量的硝酸异山梨酯加入到上述 壳聚糖、聚乙二醇、丙二醇、乙醇/尼泊金乙酯溶液中，制成含硝酸异山梨酯10. Omg/mL的溶 液，搅拌使其充分溶解，冷却至4°C 。将15. Og泊洛沙姆188和15. Og泊洛沙姆407缓慢加 入到溶液中，并不断搅拌，溶液置于4°C的冰箱直至澄清。调节溶液pH为6. 0，过滤，分装到 适宜规格的喷雾器中，灭菌，即得。
实例21:
硝酸异山梨酯 0.8g 烟酰胺 20. Og HP-P环糊精 0. lg 泊f各沙姆407 30. Og 尼泊金乙酯 0. 04g pH调节剂 调pH至6.0 蒸馏水 加至lOOmL 硝酸异山梨酯鼻用原位凝胶喷雾剂的制备称取烟酰胺制成20. 0%的溶液，加入 0. lg的HP-P环糊精，混匀后再加入O. 04g尼泊金乙酯，将处方量的硝酸异山梨酯加入到上 述烟酰胺、HP-I3环糊精/尼泊金乙酯溶液中，制成含硝酸异山梨酯8. Omg/mL的溶液，搅拌 使其充分溶解，冷却至4°C 。将30. Og泊洛沙姆407缓慢加入到溶液中，并不断搅拌，溶液 置于4°C的冰箱直至澄清。调节溶液pH为6. 0，过滤，分装到适宜规格的喷雾器中，灭菌，即 得。 实例22 :硝酸异山梨酯鼻用原位凝胶气雾剂的制备将上述制备的硝酸异山梨酯 原位凝胶剂分装到适宜规格的气雾容器中，压入法灌入抛射剂，即得。 将以上硝酸异山梨酯鼻黏膜给药制剂经大鼠鼻黏膜给药，取大鼠呈仰卧位，双侧 鼻孔给药，药物透过鼻腔黏膜吸收迅速，起效快，2分钟即可在血中检测到原形药物，药物的 代谢主产物在15分钟内血药浓度达峰，其生物利用度可达静脉注射给药的60-80%。
1权利要求
硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于该制剂处方包括硝酸异山梨酯、药用辅料和吸收促进剂，其重量比为0.5-1∶0.1-30∶0.1-30。
2. 根据权利要求1所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于所述的硝酸异山梨酯包括通过各种方法制备的硝酸异山梨酯。
3. 根据权利要求l所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于所述的 药用辅料包括潜溶剂、助溶剂、增溶剂、抑菌剂，潜溶剂、助溶剂、增溶剂的用量占制剂的0. 1_30%之间，抑菌剂的用量在制剂的0. 02% -0. 05%之间。
4. 根据权利要求3所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于潜溶剂为聚 乙二醇、丙二醇、乙醇及其两者或三者的混合物；助溶剂为环糊精类、烟酰胺类中的一种或 其混合物；增溶剂为吐温类表面活性剂；抑菌剂为尼泊金类。
5. 根据权利要求1所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于所述的鼻粘 膜给药制剂包括滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂。
6. 根据权利要求1所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于所述的吸 收促进剂选自环糊精衍生物类、壳聚糖类、泊洛沙姆类中的一种或几种，其用量占制剂的 0. 1% -30%。
7. 根据权利要求6所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于所述的环糊 精衍生物类包括P _环糊精、羟丙_ P _环糊精及其它环糊精衍生物。
8. 根据权利要求6所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于所述的壳聚 糖包括不同分子量、不同脱乙酰度的壳聚糖、不同分子量的巯基化壳聚糖。
9. 根据权利要求6所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂，其特征在于所述的泊洛沙姆类包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆407及其它泊洛沙姆类表面活性剂。
10. —种如权利要求1所述的硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂的制备方法，其特征在于将处方量的硝酸异山梨酯在搅拌下加入到事先溶解的含有吸收促进剂和药用辅料的溶液中，制成鼻粘膜给药制剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂及其制备方法。硝酸异山梨酯的鼻粘膜给药制剂由硝酸异山梨酯、药用辅料和吸收促进剂组成，其重量组成百分比为0.5-1.0∶0.1-30.0∶0.1-30.0，溶剂余量。将处方量硝酸异山梨酯在搅拌条件下加入到事先溶解的含有适宜浓度吸收促进剂和其他附加剂的溶液中，制成鼻粘膜给药制剂，如滴鼻溶液剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂等。本发明解决了硝酸异山梨酯口服吸收不好，胃肠道及肝脏首过作用大的不足，利用鼻粘膜毛细血管丰富，粘膜薄的特点使药物吸收迅速，起效快，可用于心绞痛、冠心病、心力衰竭的急性发作，也可用于慢性心力衰竭的预防和治疗，具有吸收好、起效迅速、疗效高、稳定性好、副作用小的优点。
文档编号A61K31/34GK101756954SQ20101001001
公开日2010年6月30日 申请日期2010年1月5日 优先权日2010年1月5日
发明者毛世瑞, 那丽东 申请人:沈阳药科大学
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