乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物及其制备方法与应用的制作方法
专利名称：乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，及其制备方法，以及该化合物在制备抗癌药物中的应用。
背景技术：
金属有机化合物(Organotin Compound)是指含有一个或多个金属-碳键(M-C键)的化合物。有机锡化合物因其在合成、催化、访污、药物、PVC稳定剂等方面的广泛应用而受到人们的广泛关注。20世纪80年代，在对金属抗癌药物的研究和筛选的过程中，Crowe A.J.等发现某些有机锡化合物具有比顺铂更高的抗肿瘤活性，从而揭开了有机化学发张的新篇章。许多传统的表征手段如红外光耦、核磁共振谱、质谱等在有机锡化合物的成功运用，为其研究提供了重要的保障，而X-射线衍射技术的开发和应用更为其提供了直观而准确的结构信息。
酰腙化合物具有一定的药理学和生理学的活性，又因为本身具有强的配位能力、多样的配位形式，近年来一直是人们的研究对象。酰腙类配体是以氮原子和氧原子为配位原子，与生物环境较为接近，人们对酰腙及其过渡金属配合物的结构和性质已有大量的报道，研究结果表明，酰腙类配体在形成配合物的生物活性比配位前明显加强，其配合物有广泛的生物和药物活性。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，并提供了该化合物的制备方法及其抗癌活性。
本发明是通过以下技术方案实现的 一种乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，结构式如下
其中，Ph表示苯基。
一种乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物的制备方法，步骤为向100ml圆底烧瓶中加入1.5～2.0mmol的乙酰吡啶-5-氯水杨甲酰腙、3.0～4.0mmol的甲醇钠及50mL的无水甲醇，搅拌0.5～2h，再加入2.0～3.0mmol的三苯基氯化锡，常温搅拌6～8h；过滤，滤液旋转蒸发，得黄色固体物，然后用二氯甲烷-无水乙醇重结晶，其中二氯甲烷和无水乙醇体积比为1∶1，得棕黄色晶体，即为乙酰吡啶-5-氯水杨甲酰腙三苯基氯化锡配合物，产率65～70％。
本发明的配合物经红外光谱分析和核磁共振分析，结果如下 IR(KBr，cm-1)υ＝1 648(C＝N)，1 590(C＝N-N＝C)，736(Ar-Cl)，534(Sn-O)，459(Sn-N)。
1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ＝7.76-7.79(2H，Ar-OH)，7.61-7.65(4H，Py-H，Ar-H)，7.50-7.58(2H，Py-H)，7.42-7.46(4H，Py-H，Ar-H)，7.30-7.38(8H，Py-H，Ar-H)，7.20-7.23(4H，Ar-H)，7.13-7.18(6H，Ar-H)，6.60-6.70(4H，Ar-H)，2.59-2.62(4H，-NH)，1.33(6H，-CH3)。
13C NMR(100MHz，DMSO，ppm)δ＝137.21，136.44，136.12，132.84，129.41，129.11，128.61，128.48，128.31，76.68。
119Sn NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ＝-83 .32，-128.99。
晶体学数据晶系属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为a＝11.4516(12)
b＝14.6026(16)
c＝18.2294(18)
β＝88.686(2)°，V＝2919.9(5)
3，Z＝2，D＝1.487Mg·m-3，μ＝1.049mm-1，F(000)＝1312，1.46°＜θ＜25.02°，晶体尺寸大小为0.31×0.17×0.14mm，独立衍射点为10097，R1＝0.0727，wR2＝0.1813。
所述乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物在制备治疗人肝癌、宫颈癌的药物应用。
本发明的乙酰吡啶-5-氯水杨甲酰腙三苯基氯化锡配位化物分子式为C59H47Cl3N8O6Sn2，分子量为1307.82，有较高的抗癌活性，可以其为原料制备治疗人肝癌、宫颈癌的药物。与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比，本发明的有机锡配合物具有抗癌活性较高、脂溶性好、成本低、制备方法简单等特点，为开发抗癌药物提供了新途径。
具体实施例方式 下面结合实施例和实验例对本发明作进一步的说明 实施例1制备乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物 向100mL的圆底烧瓶中加入1.5mmol乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙、3.0mmol甲醇钠以及50mL无水甲醇搅拌0.5h，随后加入2.0mmol三苯基氯化锡，常温搅拌6h。过滤，滤液旋转蒸发，得黄色固体，然后用二氯甲烷-无水乙醇(V∶V＝1∶1)重结晶，得棕黄色块状晶体，即为乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，产率65.3％。
产物经红外光谱分析和核磁共振分析，结果如下 IR(KBr，cm-1)υ＝1 648(C＝N)，1590(C＝N-N＝C)，736(Ar-Cl)，534(Sn-O)，459(Sn-N)。
1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ＝7.76-7.79(2H，Ar-OH)，7.61-7.65(4H，Py-H，Ar-H)，7.50-7.58(2H，Py-H)，7.42-7.46(4H，Py-H，Ar-H)，7.30-7.38(8H，Py-H，Ar-H)，7.20-7.23(4H，Ar-H)，7.13-7.18(6H，Ar-H)，6.60-6.70(4H，Ar-H)，2.59-2.62(4H，-NH)，1.33(6H，-CH3)。
13C NMR(100MHz，DMSO，ppm)δ＝137.21，136.44，136.12，132.84，129.41，129.11，128.61，128.48，128.31，76.68。
119Sn NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ＝-83.32，-128.99。
晶体学数据晶系属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为a＝11.4516(12)
b＝14.6026(16)
c＝18.2294(18)
β＝88.686(2)°，V＝2919.9(5)
Z＝2，D＝1.487Mg·m-3，μ＝1.049mm-1，F(000)＝1312，1.46°＜θ＜25.02°，晶体尺寸大小为0.31×0.17×0.14mm，独立衍射点为10097，R1＝0.0727，wR2＝0.1813。
实施例2制备乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物 向100mL的圆底烧瓶中加入2.0mmol乙酰吡啶-5-氯水杨甲酰腙、4.0mmol甲醇钠以及50mL无水甲醇搅拌0.5h，随后加入3.0mmol三苯基氯化锡，常温搅拌8h。过滤，滤液旋转蒸发，得黄色固体，然后用二氯甲烷-无水乙醇(V∶V＝1∶1)重结晶，得棕黄色块状晶体，即为乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，产率69.2％。
实施例3制备乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物 向100mL的圆底烧瓶中加入2.0mmol乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙、4.0mol甲醇钠以及50mL无水甲醇搅拌0.5h，随后加入3.0mmol三苯基氯化锡，常温搅7h。过滤，滤液旋转蒸发，得黄色固体，然后用二氯甲烷-无水乙醇(V∶V＝1∶1)重结晶，得棕黄色块状晶体，即为乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，产率68.4％。
实施例4制备乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物 向100mL的圆底烧瓶中加入2.0mmol乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙、4.0mol甲醇钠以及50mL无水甲醇搅拌0.5h，随后加入3.0mmol三苯基氯化锡，常温搅拌6h。过滤，滤液旋转蒸发，得黄色固体，然后用二氯甲烷-无水乙醇(V∶V＝1∶1)重结晶，得棕黄色块状晶体，即为乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，产率66.5％。
实验例本发明的乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，其体外抗癌活性测定时通过MTT实验发方法实现的，其原理为 MTT分析法以代谢还原3-(4，5-dimethylthiazil-2-yl)-2，5-diphenyl terrazolium bromide为基础。活细胞线粒体中存在于NADP相关的脱氢酶，可将黄色MTT还原成不溶性蓝紫色的Formazan，死细胞物此酶，MTT不被还原，用DMSO溶解Formazan后，可用酶标仪测定特征波长的光密度，进行有关数据处理，得出结论。
以MTT分析法对人肝癌Bel-7402细胞株、人宫颈癌Hela细胞株进行分析，测定其IC50值，结果见表1，结论为由表中数据可知，本发明的抗癌药物，对人肝癌、人宫颈癌的抗癌活性较高，可作为抗癌药物的候选化合物。
表1 乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配合物抗癌药物体外活性测试数据
参考文献[1]李玉，刘洁，崔泽实等，中国医科大学学报2004，33(5)392-3944庞荣清，王力，陈戬等临床肿瘤学杂志2003，8(5)332-334。
权利要求
1.一种乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，其特征在于结构式如下
2.权利要求1所述的乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物的制备方法，其特征在于步骤为向圆底烧瓶中加入1.5～2.0mmol的乙酰吡啶-5-氯水杨甲酰腙、3.0～4.0mmol的甲醇钠及50mL的无水甲醇，搅拌0.5～2h，再加入2.0～3.0mmol的三苯基氯化锡，常温搅拌6～8h；过滤，滤液旋转蒸发，得黄色固体物，然后用二氯甲烷-无水乙醇重结晶，其中二氯甲烷和无水乙醇体积比为1∶1，得棕黄色晶体，即为乙酰吡啶-5-氯水杨甲酰腙三苯基氯化锡配合物。
3.权利要求1所述的乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物在制备治疗人肝癌、宫颈癌的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，结构式如下其制备方法为向圆底烧瓶中加入1.5～2.0mmol的乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙、3.0～4.0mmol的甲醇钠及50mL的无水甲醇，搅拌0.5～2h，再加入2.0～3.0mmol的三苯基氯化锡，常温搅拌6～8h，过滤，滤液旋转蒸发，得黄色固体物，然后用二氯甲烷-无水乙醇重结晶，得棕黄色晶体，即为乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配合物。本发明具有较高的抗癌活性，可以其为原料制备治疗人肝癌和宫颈癌的药物，与目前普遍使用的铂类抗癌相比，具有抗癌活性高、脂溶性好、成本低、制备方法简单等特点，为开发抗癌药物提供了新途径。
文档编号A61P35/00GK101768183SQ20101001144
公开日2010年7月7日 申请日期2010年1月14日 优先权日2010年1月14日
发明者黄现强, 李丕永, 李大成, 窦建民 申请人:聊城大学
技术领域：
本发明涉及一种乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，及其制备方法，以及该化合物在制备抗癌药物中的应用。
背景技术：
金属有机化合物(Organotin Compound)是指含有一个或多个金属-碳键(M-C键)的化合物。有机锡化合物因其在合成、催化、访污、药物、PVC稳定剂等方面的广泛应用而受到人们的广泛关注。20世纪80年代，在对金属抗癌药物的研究和筛选的过程中，Crowe A.J.等发现某些有机锡化合物具有比顺铂更高的抗肿瘤活性，从而揭开了有机化学发张的新篇章。许多传统的表征手段如红外光耦、核磁共振谱、质谱等在有机锡化合物的成功运用，为其研究提供了重要的保障，而X-射线衍射技术的开发和应用更为其提供了直观而准确的结构信息。
酰腙化合物具有一定的药理学和生理学的活性，又因为本身具有强的配位能力、多样的配位形式，近年来一直是人们的研究对象。酰腙类配体是以氮原子和氧原子为配位原子，与生物环境较为接近，人们对酰腙及其过渡金属配合物的结构和性质已有大量的报道，研究结果表明，酰腙类配体在形成配合物的生物活性比配位前明显加强，其配合物有广泛的生物和药物活性。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，并提供了该化合物的制备方法及其抗癌活性。
本发明是通过以下技术方案实现的 一种乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，结构式如下
其中，Ph表示苯基。
一种乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物的制备方法，步骤为向100ml圆底烧瓶中加入1.5～2.0mmol的乙酰吡啶-5-氯水杨甲酰腙、3.0～4.0mmol的甲醇钠及50mL的无水甲醇，搅拌0.5～2h，再加入2.0～3.0mmol的三苯基氯化锡，常温搅拌6～8h；过滤，滤液旋转蒸发，得黄色固体物，然后用二氯甲烷-无水乙醇重结晶，其中二氯甲烷和无水乙醇体积比为1∶1，得棕黄色晶体，即为乙酰吡啶-5-氯水杨甲酰腙三苯基氯化锡配合物，产率65～70％。
本发明的配合物经红外光谱分析和核磁共振分析，结果如下 IR(KBr，cm-1)υ＝1 648(C＝N)，1 590(C＝N-N＝C)，736(Ar-Cl)，534(Sn-O)，459(Sn-N)。
1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ＝7.76-7.79(2H，Ar-OH)，7.61-7.65(4H，Py-H，Ar-H)，7.50-7.58(2H，Py-H)，7.42-7.46(4H，Py-H，Ar-H)，7.30-7.38(8H，Py-H，Ar-H)，7.20-7.23(4H，Ar-H)，7.13-7.18(6H，Ar-H)，6.60-6.70(4H，Ar-H)，2.59-2.62(4H，-NH)，1.33(6H，-CH3)。
13C NMR(100MHz，DMSO，ppm)δ＝137.21，136.44，136.12，132.84，129.41，129.11，128.61，128.48，128.31，76.68。
119Sn NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ＝-83 .32，-128.99。
晶体学数据晶系属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为a＝11.4516(12)
b＝14.6026(16)
c＝18.2294(18)
β＝88.686(2)°，V＝2919.9(5)
3，Z＝2，D＝1.487Mg·m-3，μ＝1.049mm-1，F(000)＝1312，1.46°＜θ＜25.02°，晶体尺寸大小为0.31×0.17×0.14mm，独立衍射点为10097，R1＝0.0727，wR2＝0.1813。
所述乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物在制备治疗人肝癌、宫颈癌的药物应用。
本发明的乙酰吡啶-5-氯水杨甲酰腙三苯基氯化锡配位化物分子式为C59H47Cl3N8O6Sn2，分子量为1307.82，有较高的抗癌活性，可以其为原料制备治疗人肝癌、宫颈癌的药物。与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比，本发明的有机锡配合物具有抗癌活性较高、脂溶性好、成本低、制备方法简单等特点，为开发抗癌药物提供了新途径。
具体实施例方式 下面结合实施例和实验例对本发明作进一步的说明 实施例1制备乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物 向100mL的圆底烧瓶中加入1.5mmol乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙、3.0mmol甲醇钠以及50mL无水甲醇搅拌0.5h，随后加入2.0mmol三苯基氯化锡，常温搅拌6h。过滤，滤液旋转蒸发，得黄色固体，然后用二氯甲烷-无水乙醇(V∶V＝1∶1)重结晶，得棕黄色块状晶体，即为乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，产率65.3％。
产物经红外光谱分析和核磁共振分析，结果如下 IR(KBr，cm-1)υ＝1 648(C＝N)，1590(C＝N-N＝C)，736(Ar-Cl)，534(Sn-O)，459(Sn-N)。
1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ＝7.76-7.79(2H，Ar-OH)，7.61-7.65(4H，Py-H，Ar-H)，7.50-7.58(2H，Py-H)，7.42-7.46(4H，Py-H，Ar-H)，7.30-7.38(8H，Py-H，Ar-H)，7.20-7.23(4H，Ar-H)，7.13-7.18(6H，Ar-H)，6.60-6.70(4H，Ar-H)，2.59-2.62(4H，-NH)，1.33(6H，-CH3)。
13C NMR(100MHz，DMSO，ppm)δ＝137.21，136.44，136.12，132.84，129.41，129.11，128.61，128.48，128.31，76.68。
119Sn NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ＝-83.32，-128.99。
晶体学数据晶系属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为a＝11.4516(12)
b＝14.6026(16)
c＝18.2294(18)
β＝88.686(2)°，V＝2919.9(5)
Z＝2，D＝1.487Mg·m-3，μ＝1.049mm-1，F(000)＝1312，1.46°＜θ＜25.02°，晶体尺寸大小为0.31×0.17×0.14mm，独立衍射点为10097，R1＝0.0727，wR2＝0.1813。
实施例2制备乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物 向100mL的圆底烧瓶中加入2.0mmol乙酰吡啶-5-氯水杨甲酰腙、4.0mmol甲醇钠以及50mL无水甲醇搅拌0.5h，随后加入3.0mmol三苯基氯化锡，常温搅拌8h。过滤，滤液旋转蒸发，得黄色固体，然后用二氯甲烷-无水乙醇(V∶V＝1∶1)重结晶，得棕黄色块状晶体，即为乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，产率69.2％。
实施例3制备乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物 向100mL的圆底烧瓶中加入2.0mmol乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙、4.0mol甲醇钠以及50mL无水甲醇搅拌0.5h，随后加入3.0mmol三苯基氯化锡，常温搅7h。过滤，滤液旋转蒸发，得黄色固体，然后用二氯甲烷-无水乙醇(V∶V＝1∶1)重结晶，得棕黄色块状晶体，即为乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，产率68.4％。
实施例4制备乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物 向100mL的圆底烧瓶中加入2.0mmol乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙、4.0mol甲醇钠以及50mL无水甲醇搅拌0.5h，随后加入3.0mmol三苯基氯化锡，常温搅拌6h。过滤，滤液旋转蒸发，得黄色固体，然后用二氯甲烷-无水乙醇(V∶V＝1∶1)重结晶，得棕黄色块状晶体，即为乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，产率66.5％。
实验例本发明的乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，其体外抗癌活性测定时通过MTT实验发方法实现的，其原理为 MTT分析法以代谢还原3-(4，5-dimethylthiazil-2-yl)-2，5-diphenyl terrazolium bromide为基础。活细胞线粒体中存在于NADP相关的脱氢酶，可将黄色MTT还原成不溶性蓝紫色的Formazan，死细胞物此酶，MTT不被还原，用DMSO溶解Formazan后，可用酶标仪测定特征波长的光密度，进行有关数据处理，得出结论。
以MTT分析法对人肝癌Bel-7402细胞株、人宫颈癌Hela细胞株进行分析，测定其IC50值，结果见表1，结论为由表中数据可知，本发明的抗癌药物，对人肝癌、人宫颈癌的抗癌活性较高，可作为抗癌药物的候选化合物。
表1 乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配合物抗癌药物体外活性测试数据
参考文献[1]李玉，刘洁，崔泽实等，中国医科大学学报2004，33(5)392-3944庞荣清，王力，陈戬等临床肿瘤学杂志2003，8(5)332-334。
权利要求
1.一种乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，其特征在于结构式如下
2.权利要求1所述的乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物的制备方法，其特征在于步骤为向圆底烧瓶中加入1.5～2.0mmol的乙酰吡啶-5-氯水杨甲酰腙、3.0～4.0mmol的甲醇钠及50mL的无水甲醇，搅拌0.5～2h，再加入2.0～3.0mmol的三苯基氯化锡，常温搅拌6～8h；过滤，滤液旋转蒸发，得黄色固体物，然后用二氯甲烷-无水乙醇重结晶，其中二氯甲烷和无水乙醇体积比为1∶1，得棕黄色晶体，即为乙酰吡啶-5-氯水杨甲酰腙三苯基氯化锡配合物。
3.权利要求1所述的乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物在制备治疗人肝癌、宫颈癌的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配位化合物，结构式如下其制备方法为向圆底烧瓶中加入1.5～2.0mmol的乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙、3.0～4.0mmol的甲醇钠及50mL的无水甲醇，搅拌0.5～2h，再加入2.0～3.0mmol的三苯基氯化锡，常温搅拌6～8h，过滤，滤液旋转蒸发，得黄色固体物，然后用二氯甲烷-无水乙醇重结晶，得棕黄色晶体，即为乙酰吡啶-5-氯水杨酰腙三苯基氯化锡配合物。本发明具有较高的抗癌活性，可以其为原料制备治疗人肝癌和宫颈癌的药物，与目前普遍使用的铂类抗癌相比，具有抗癌活性高、脂溶性好、成本低、制备方法简单等特点，为开发抗癌药物提供了新途径。
文档编号A61P35/00GK101768183SQ20101001144
公开日2010年7月7日 申请日期2010年1月14日 优先权日2010年1月14日
发明者黄现强, 李丕永, 李大成, 窦建民 申请人:聊城大学
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