一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物及其制备方法和用 途，适用于在制备治疗血栓及动脉粥样硬化药物。属于生物及化学药物技术领域。
背景技术：
随着社会老龄化和生活水平的提高，我国的心脑血管病的发病率和死亡率正日趋 上升。造成心脑血管疾病的主要原因是由于血管内形成血栓，临床表现为急性心肌梗塞、脑 血栓中风和脉管栓塞。血栓形成不是一个独立的临床疾病，它是多种疾病的病因或并发症， 如动脉粥样硬化、冠状动脉性心脏病、脑血管病、手术或外伤后深部静脉血栓形成以及肺栓 塞等。因此，抑制血栓形成已成为预防各种血管疾病的重要目标。血小板活化、聚集是导致冠脉事件的始动环节之一。人类血小板主要包括下列不 同的ADP受体P2Xi、P2Y” P2Y12等。P2&主要与血小板内Ca2+动员和空间构像改变有关 _。P2Y是ADP诱导血小板聚集反应中的主要受体，ADP与Gq蛋白藕连的P2Yi受体结合， 提高细胞内Ca2+浓度。与Gi蛋白藕连的P2Y12受体结合，激活PI3激酶并活化丝氨酸_苏 氨酸蛋白激酶B (Akt)，进而激活肌球蛋白轻链激酶，使特异的底物蛋白，包括板影蛋白和肌 球蛋白轻链的丝/苏氨酸残基磷酸化，诱导GPIIb/IIIa簇集和构象改变，使纤维蛋白原结 合位点暴露，血小板通过Fg桥联而聚集。P2Y12受体信号还能抑制血小板的腺苷酸环化酶 的活化，降低了血小板中cAMP的水平，诱发血小板的聚集。血小板被激活时，颗粒膜和质膜融合为颗粒膜蛋白，导致P-选择素(CD62P)在细 胞膜上表达。P选择素具有黏附分子的活性，参与介导活化内皮细胞或血小板与中性粒细 胞的黏附，促进白细胞与血小板的黏附及在血栓部位的聚集。血小板质膜表面糖蛋白IIb/ IIIa(⑶41/⑶61)仅在血小板活化时才发生构象变化而显露出来。因此，⑶62P、⑶41/⑶61 可作为测定血小板活化的分子标志物。活化的血小板在动脉粥样硬化易损斑块的病理进展过程起重要作用，基础研究 和临床实践充分证明了在处理冠脉事件中抗血小板治疗的重要性。近年的研究认为， 活化的血小板除参与止血及血栓形成作用外，还分泌多种致炎因子，如基质金属蛋白 酶-9 (MMP-9)、黏附分子(ICAM-2)、CD40L等，对血管中的白细胞有直接趋化作用，并对动脉 粥样斑块炎症的发展起调节作用。炎症促使易损斑块血栓形成，在急性冠脉综合症(ACS) 发病机制占重要地位。现代研究表明，薤白含有皂苷、含氮化合物、挥发油等多种活性成分，具有抗菌消 炎、降低血脂、抗动脉粥样硬化及抗肿瘤等多种药理作用，是一种非常有开发价值的药物。 但到目前为止，涉及上述药理作用机制的研究开展不多。而且多数研究用的是包含多个有 效组分的薤白提取液或组方制剂。如瓜萎薤白汤降低心肌耗氧作用的研究；减少心肌缺血 的研究；防止再灌注损伤的研究等。薤白醇提取物喂养家兔3周后血中PGE1含量明显升高； 薤白醇提物抑制TXA2和增加PGI1合成；长梗薤白提取物明显降低血清LPO作用等研究。薤白作用物质基础方面的研究，姚新生院士等人做了大量工作，认为薤白中的含氮化合物是 其主要活性成分之一，包括腺苷、胸苷和丁香苷等。还对薤白中皂苷类一些有效成分进行了 鉴定和命名，并观察到薤白苷A、E、F、G对ADP诱导的血小板聚集具有较强的抑制活性。研 究提示薤白皂苷类化合物有很好应用前景。
发明内容
本发明的目的，是为了提供一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物，具 有抗血小板活化、抗血小板聚集及抗血小板炎症作用，以及可作为治疗血栓及动脉粥样硬 化药物应用。本发明的目的可以通过采取如下技术方案达到一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物，化合物结构为 (25R) -26-氧-β -D-葡萄吡喃糖基-5 α -呋甾-3 β，12 β，22，26-四醇_3_氧-β -D-葡萄 吡喃糖基(1 — 2) [ β -D-葡萄吡喃糖基(1 — 3) ] - β -D-葡萄吡喃糖基(1 — 4) - β -D-半
乳吡喃糖苷，其结构式如下
权利要求
1. 一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物，其特征在于化合物结构为 (25R) -26-氧-β -D-葡萄吡喃糖基-5 α -呋甾-3 β，12 β，22，26-四醇_3_氧-β -D-葡萄 吡喃糖基(1 — 2) [ β -D-葡萄吡喃糖基(1 — 3) ] - β -D-葡萄吡喃糖基(1 — 4) - β -D-半其中，R1、R2为取代基。
2.一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物的制备方法，其特征在于首先， 将4kg的薤白鳞茎洗净、蒸透、干燥、粉碎和8倍量60%乙醇加热回流提取2次，每次2小 时，减压浓缩提取液至无醇味，混悬于8000ml水中，用等体积的正丁醇萃取3次，在55°C下 减压蒸发至干，得到IlOg的正丁醇萃取物浸膏；其次，将得到的正丁醇萃取物浸膏通过硅 胶柱色谱，以氯仿-甲醇溶剂系统梯度洗脱，得到10个馏分；然后，将第6个馏分通过反相 ODS柱色谱，以甲醇-水溶剂系统梯度洗脱，得到5个馏分；最后，将第3个馏分经过高效液 相色谱制备得到50mg的化合物。
3.一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物的用途，其特征在于用于在制 备治疗血栓及动脉粥样硬化药物。
全文摘要
本发明涉及一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物及其制备方法和用途，所述化合物结构为(25R)-26-氧-β-D-葡萄吡喃糖基-5α-呋甾-3β，12β，22，26-四醇-3-氧-β-D-葡萄吡喃糖基(1→2)[β-D-葡萄吡喃糖基(1→3)]-β-D-葡萄吡喃糖基(1→4)-β-D-半乳吡喃糖苷。本发明首次从血小板聚集、血小板活化、血小板钙离子变化、血小板活化信号转导途径及血小板活化相关炎症因子表达，全面研究了该化合物在心血管领域的作用。结果提示该化合物是迄今发现的薤白皂苷类化合物中抗血小板聚集作用强的物质，大于相同浓度的阿司匹林，并且同时具有显著的抗血小板相关炎症的作用。本发明涉及的化合物可以作为治疗血栓及动脉粥样硬化药物应用。
文档编号A61P29/00GK102120752SQ20101001929
公开日2011年7月13日 申请日期2010年1月11日 优先权日2010年1月11日
发明者刘世明, 刘东萍, 区文超, 姚新生, 张晓坤, 陈海峰 申请人:厦门大学, 广州医学院第二附属医院
技术领域：
本发明涉及一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物及其制备方法和用 途，适用于在制备治疗血栓及动脉粥样硬化药物。属于生物及化学药物技术领域。
背景技术：
随着社会老龄化和生活水平的提高，我国的心脑血管病的发病率和死亡率正日趋 上升。造成心脑血管疾病的主要原因是由于血管内形成血栓，临床表现为急性心肌梗塞、脑 血栓中风和脉管栓塞。血栓形成不是一个独立的临床疾病，它是多种疾病的病因或并发症， 如动脉粥样硬化、冠状动脉性心脏病、脑血管病、手术或外伤后深部静脉血栓形成以及肺栓 塞等。因此，抑制血栓形成已成为预防各种血管疾病的重要目标。血小板活化、聚集是导致冠脉事件的始动环节之一。人类血小板主要包括下列不 同的ADP受体P2Xi、P2Y” P2Y12等。P2&主要与血小板内Ca2+动员和空间构像改变有关 _。P2Y是ADP诱导血小板聚集反应中的主要受体，ADP与Gq蛋白藕连的P2Yi受体结合， 提高细胞内Ca2+浓度。与Gi蛋白藕连的P2Y12受体结合，激活PI3激酶并活化丝氨酸_苏 氨酸蛋白激酶B (Akt)，进而激活肌球蛋白轻链激酶，使特异的底物蛋白，包括板影蛋白和肌 球蛋白轻链的丝/苏氨酸残基磷酸化，诱导GPIIb/IIIa簇集和构象改变，使纤维蛋白原结 合位点暴露，血小板通过Fg桥联而聚集。P2Y12受体信号还能抑制血小板的腺苷酸环化酶 的活化，降低了血小板中cAMP的水平，诱发血小板的聚集。血小板被激活时，颗粒膜和质膜融合为颗粒膜蛋白，导致P-选择素(CD62P)在细 胞膜上表达。P选择素具有黏附分子的活性，参与介导活化内皮细胞或血小板与中性粒细 胞的黏附，促进白细胞与血小板的黏附及在血栓部位的聚集。血小板质膜表面糖蛋白IIb/ IIIa(⑶41/⑶61)仅在血小板活化时才发生构象变化而显露出来。因此，⑶62P、⑶41/⑶61 可作为测定血小板活化的分子标志物。活化的血小板在动脉粥样硬化易损斑块的病理进展过程起重要作用，基础研究 和临床实践充分证明了在处理冠脉事件中抗血小板治疗的重要性。近年的研究认为， 活化的血小板除参与止血及血栓形成作用外，还分泌多种致炎因子，如基质金属蛋白 酶-9 (MMP-9)、黏附分子(ICAM-2)、CD40L等，对血管中的白细胞有直接趋化作用，并对动脉 粥样斑块炎症的发展起调节作用。炎症促使易损斑块血栓形成，在急性冠脉综合症(ACS) 发病机制占重要地位。现代研究表明，薤白含有皂苷、含氮化合物、挥发油等多种活性成分，具有抗菌消 炎、降低血脂、抗动脉粥样硬化及抗肿瘤等多种药理作用，是一种非常有开发价值的药物。 但到目前为止，涉及上述药理作用机制的研究开展不多。而且多数研究用的是包含多个有 效组分的薤白提取液或组方制剂。如瓜萎薤白汤降低心肌耗氧作用的研究；减少心肌缺血 的研究；防止再灌注损伤的研究等。薤白醇提取物喂养家兔3周后血中PGE1含量明显升高； 薤白醇提物抑制TXA2和增加PGI1合成；长梗薤白提取物明显降低血清LPO作用等研究。薤白作用物质基础方面的研究，姚新生院士等人做了大量工作，认为薤白中的含氮化合物是 其主要活性成分之一，包括腺苷、胸苷和丁香苷等。还对薤白中皂苷类一些有效成分进行了 鉴定和命名，并观察到薤白苷A、E、F、G对ADP诱导的血小板聚集具有较强的抑制活性。研 究提示薤白皂苷类化合物有很好应用前景。
发明内容
本发明的目的，是为了提供一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物，具 有抗血小板活化、抗血小板聚集及抗血小板炎症作用，以及可作为治疗血栓及动脉粥样硬 化药物应用。本发明的目的可以通过采取如下技术方案达到一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物，化合物结构为 (25R) -26-氧-β -D-葡萄吡喃糖基-5 α -呋甾-3 β，12 β，22，26-四醇_3_氧-β -D-葡萄 吡喃糖基(1 — 2) [ β -D-葡萄吡喃糖基(1 — 3) ] - β -D-葡萄吡喃糖基(1 — 4) - β -D-半
乳吡喃糖苷，其结构式如下
权利要求
1. 一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物，其特征在于化合物结构为 (25R) -26-氧-β -D-葡萄吡喃糖基-5 α -呋甾-3 β，12 β，22，26-四醇_3_氧-β -D-葡萄 吡喃糖基(1 — 2) [ β -D-葡萄吡喃糖基(1 — 3) ] - β -D-葡萄吡喃糖基(1 — 4) - β -D-半其中，R1、R2为取代基。
2.一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物的制备方法，其特征在于首先， 将4kg的薤白鳞茎洗净、蒸透、干燥、粉碎和8倍量60%乙醇加热回流提取2次，每次2小 时，减压浓缩提取液至无醇味，混悬于8000ml水中，用等体积的正丁醇萃取3次，在55°C下 减压蒸发至干，得到IlOg的正丁醇萃取物浸膏；其次，将得到的正丁醇萃取物浸膏通过硅 胶柱色谱，以氯仿-甲醇溶剂系统梯度洗脱，得到10个馏分；然后，将第6个馏分通过反相 ODS柱色谱，以甲醇-水溶剂系统梯度洗脱，得到5个馏分；最后，将第3个馏分经过高效液 相色谱制备得到50mg的化合物。
3.一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物的用途，其特征在于用于在制 备治疗血栓及动脉粥样硬化药物。
全文摘要
本发明涉及一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物及其制备方法和用途，所述化合物结构为(25R)-26-氧-β-D-葡萄吡喃糖基-5α-呋甾-3β，12β，22，26-四醇-3-氧-β-D-葡萄吡喃糖基(1→2)[β-D-葡萄吡喃糖基(1→3)]-β-D-葡萄吡喃糖基(1→4)-β-D-半乳吡喃糖苷。本发明首次从血小板聚集、血小板活化、血小板钙离子变化、血小板活化信号转导途径及血小板活化相关炎症因子表达，全面研究了该化合物在心血管领域的作用。结果提示该化合物是迄今发现的薤白皂苷类化合物中抗血小板聚集作用强的物质，大于相同浓度的阿司匹林，并且同时具有显著的抗血小板相关炎症的作用。本发明涉及的化合物可以作为治疗血栓及动脉粥样硬化药物应用。
文档编号A61P29/00GK102120752SQ20101001929
公开日2011年7月13日 申请日期2010年1月11日 优先权日2010年1月11日
发明者刘世明, 刘东萍, 区文超, 姚新生, 张晓坤, 陈海峰 申请人:厦门大学, 广州医学院第二附属医院
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