新的甘草次酸衍生物、其制备方法及其医药用途的制作方法

专利名称：：新的甘草次酸衍生物、其制备方法及其医药用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物领域，具体涉及一类一氧化氮供体型甘草次酸衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备治疗肿瘤疾病的药物的应用。
背景技术：
：甘草属于豆科植物，主要分布于我国西部及俄罗斯等国家与地区，它是我国常用的中草药品种之一。甘草酸及其苷元甘草次酸(glycyrrheticacid，简称GA)是甘草的主要药理活性物质。甘草次酸又称甘草亭酸，它是由甘草酸水解得到的五环三萜类化合物，其中以1813-甘草次酸为主。研究表明，甘草次酸具有抗炎、抗溃疡、抗病毒、降血脂、保护心肌和治疗缺血性心肌炎、清除体内自由基、促进胰岛素吸收、抗癌及防癌等多种药理活性(金敏，吴红金.医学综述，2009，15(11):1712-1715)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>卄草次酸在抗肿瘤方面，研究表明，甘草次酸可抑制白血病、肝癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌等多种肿瘤细胞的增殖。其抗癌作用机制可能涉及抑制p-糖蛋白和多药耐药蛋白l，使细胞分裂停滞在Gl期，阻止促分裂原活化蛋白激酶的磷酸化，诱导线粒体细胞膜渗透性变化，导致细胞色素c的释放，激活细胞凋亡蛋白酶等(NabekuraT，YamakiT，UenoK，etal.CancerChemotherPharmacol,2008，62(5):867-873)。然而，甘草次酸抗肿瘤活性相对较弱(黄炜，黄济群，张东方，等.中西医结合肝病杂志，2003，13(3):148-150;黄炜，黄济群，张东方，等.中国肺癌杂志，2003，6(4):254-257)。为了进一步提高甘草次酸的抗肿瘤活性，人们对其进行了结构修饰与改造，获得了一些活性较高的甘草次酸衍生物(W02008000070)。—氧化氮(简称NO)是哺乳动物体内重要的信使物质及效应分子。近年来，NO在肿瘤的发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤研究与治疗的热点之一(MocellinS.CurrCancerDrugTargets,2009，9(2):214-236;CoulterJA，McCarthyHO，XiangJ，etal.NitricOxide，2008，19(2):192-198)。大量研究表明，体内持续低浓度的NO可以促进细胞的生长，抑制细胞凋亡；而高浓度的NO则产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移(HuertaS，ChilkaS，BonavidaB.IntJOncol，2008，33(5):909-927)。NO供体是指一类在体内经酶或非酶作用释放一定量NO的化合物。呋咱氮氧化物(Furoxan)是一类重要的NO供体，由其产生的高浓度NO具有抗肿瘤活性(ChenL，ZhangY，KongX，etal.JMedChem，2008，51(15):4834-4838)。本发明公开了一类具有药用价值的新的呋咱氮氧化物类NO供体型甘草次酸衍生物及其药学上可接受的盐，目前尚未见对此类化合物的任何报道。本发明首次公开了一类具有抗肿瘤活性的呋咱氮氧化物类NO供体型甘草次酸衍
发明内容生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。药理实验显示，本发明的甘草次酸衍生物具有优良抗肿瘤活性，因此，该类化合物可用于治疗肿瘤疾病。本发明公开的新化合物是通式I、II和III所示的甘草次酸衍生物及其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>通式I中Ri代表H，CH3，C2H5，CH(CH3)2，C6H5或CH2C6H5;R2代表_(CH2)2-或-CH=CH-;X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>通式II中R3代表H，CH3C0，C2H5C0，C3H7C0或CF3C0;X代表-0-或-NH-Y代表-(CH2)n-，n=26，-CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2_或_CH2C三CCH2_;o=通式III中R3代表H，CH3C0，C2H5C0，C3H7C0或CF3C0;-NH-A-CO-代表甘氨酸、P_丙氨酸、Y_氨基丁酸、L-或D-型丙氨酸、L-或D-型缬氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型异亮氨酸丄-或D-型甲硫氨酸丄-或D-型半胱氨酸丄-或D-型苯丙氨酸丄-或D-型酪氨酸、L-或D-型色氨酸、L-或D-型精氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D_型组氨酸残基；X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)20(CH2)2-，_CH2CH=CHCH2-或-CH2C三CCH2-。本发明优选的化合物为通式I中所示的甘草次酸衍生物及其医学上可接受的盐为^代表H或CH3;R2代表-(CH2)2-;X代表-O-或-NH-;Y代表-(CH2)n-，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。本发明优选的化合物为通式II中所示的甘草次酸衍生物及其医学上可接受的盐为R3代表H或CH3C0;X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。本发明优选的化合物为通式III中所示的甘草次酸衍生物及其医学上可接受的盐为R3代表H或CH3C0;-NH-A-CO-代表甘氨酸、P_丙氨酸、L-或D_型丙氨酸、L-或D_型苯丙氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型亮氨酸残基；X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，-CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)20(CH2)2-，_CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。本发明进一步优选的化合物为通式I中所示的甘草次酸衍生物及其医学上可接受的盐为&代表CH3;R2代表_(CH2)2-;X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，-CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，_CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。本发明进一步优选的化合物为通式III中所示的甘草次酸衍生物及其医学上可接受的盐为R3代表H或CH3C0;-NH-A-CO-代表甘氨酸、P_丙氨酸、L_丙氨酸、L_苯丙氨酸、L-脯氨酸或L-亮氨酸残基；X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。具体的讲，通式I、II和III中所示的甘草次酸衍生物优选自下列化合物3-{4-[2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙氧基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(化合物编号I"下同)3-{4-[3-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]丙氧基]-l，4-二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(I2)3-{4-[1_甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙氧基]-l，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(13)3-{4-[4-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]丁氧基]-l，4-二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(I4)3-{4-[2-[2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙氧基]乙氧基]-l，4-二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(I5)3-{4-[4-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_烯-丁氧基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(16)3-{4-[4-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁氧基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(17)3-{4-[2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3-)氧]乙胺基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(18)N-{2_[(4-苯磺酰基-5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙基}甘草次酸酰胺(11》3-乙酰氧基甘草次酸-2-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙酯(112)3-乙酰氧基甘草次酸-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯(113)3-乙酰氧基甘草次酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯(114)3-乙酰氧基甘草次酸-2-{[2-(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙氧基}乙酯(115)3-乙酰氧基甘草次酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-炔-丁酯(116)3-乙酰氧基_N-{2-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙基}甘草次酸酰胺(117)N_{乙酸-2_[(4-苯磺酰基-5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯}甘草次酸酰胺(III》N_{乙酸-3_[(4-苯磺酰基-5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III2)N_{乙酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III3)N-{乙酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III4)N_{乙酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III5)N_{乙酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-烯-丁酯}甘草次酸酰胺(III6)N_{乙酸-4_[(4-苯磺酰基-5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III7)3-乙酰氧基_N-{乙酸-4_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III8)3-乙酰氧基-N-(乙酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III9)N_{2-丙酸_2-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯}甘草次酸酰胺(III10)N_{2-丙酸_3-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(IIIn)N-(2-丙酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III12)N_{2-丙酸_4-[(4-苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III13)N-(2-丙酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III14)N_[2_丙酸+[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯]甘草次酸酰胺(III15)N-{2-丙酸-5-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]戊酯}甘草次酸酰胺(III16)N_{2-丙酸_6-[(4-苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]己酯}甘草次酸酰胺(III17)N_{N'-[2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3-)氧]乙基]-2_丙酰胺}甘草次酸酰胺(III18)N_{2-苯丙酸_2-[(4-苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯}甘草次酸酰胺(III19)N_[2-苯丙酸_3-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯]甘草次酸酰胺(III2。)^{2-苯丙酸-1_甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III21)N_{2-苯丙酸_4-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III22)N-(2-苯丙酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III23)N-(2-苯丙酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III24)N_{2-苯丙酸_5-[(4-苯磺酰基-5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]戊酯}甘草次酸酰胺(III25)N-(2-苯丙酸-6-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]己酯}甘草次酸酰胺(III26)N_{N'-[2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙基]-2-苯丙酰胺}甘草次酸酰胺(III27)N-(2-四氢吡咯甲酸-2-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙酯}甘草次酸亚酰胺(III28)N-(2-四氢吡咯甲酸-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸亚酰胺(III29)N-(2-四氢吡咯甲酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸亚酰胺(IIIJN-(2-四氢吡咯甲酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯}甘草次酸亚酰胺(III31)N-(2-四氢吡咯甲酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸亚酰胺(III32)N-{2-四氢吡咯甲酸-4-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯}甘草次酸亚酰胺(III33)N_{N'-[2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙基]-2_四氢吡咯甲酰胺}甘草次酸酰胺(III34)N-(丙酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III35)N_{丙酸-4_[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III36)N-(丙酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III37)N-(丙酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III38)N-(2-异己酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III39)N-(2-异己酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III4。)N-(2-异己酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III41)N-(2-异己酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III42)本发明的另一目的在于提供本发明通式I、II和III所述化合物的制备方法。通式I中所示的甘草次酸衍生物通过下列方式制备甘草次酸或甘草次酸酯在4-二甲胺基吡啶(DMAP)作用下与丁二酸酐或马来酸酐反应生成中间体(1)，2-氧-3，4-二苯磺酰基_1，2，5-噁二唑在氢氧化钠作用下与烃基二醇或烃基醇胺反应生成呋咱氮氧化物(2)，中间体(1)在N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)和DMAP作用下与呋咱氮氧化物(2)反应制得通式I化合物，其合成路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，RpRyX和Y的定义如前所述。呋咱氮氧化物(2)参考文献(药学学报，2001，36(11):821-826)制备。反应所采用的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酉旨、甲酸乙酉旨、乙酸甲酯、l，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二氧六环、DMF或上述溶剂的混合物，优先采用无水二氯甲烷或无水四氢呋喃。通式II中所示的甘草次酸衍生物可通过下列方式制备在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、DMAP作用下，甘草次酸或其衍生物(3)与呋咱氮氧化物(2)在有机溶剂中反应制得；或者甘草次酸衍生物(3)与氯化亚砜或草酰氯反应生成酰氯(4)，再与呋咱氮氧化物(2)反应在有机溶剂中制得，其合成路线如下其中，RyX和Y的定义如前所述。反应所采用的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二氧六环、DMF或上述溶剂的混合物，优先采用无水二氯甲烷、无水四氢呋喃或DMF。通式III中所示的甘草次酸衍生物通过下列方式制备在DCC和DMAP作用下，呋咱氮氧化物(2)与Boc-氨基酸(5)反应生成中间体(6)，经三氟乙酸(TFA)脱Boc得到化合物(7)，在EDC和DMAP作用下，与甘草次酸或其衍生物(3)反应制得，其合成路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，R3、-NH-A-CO-、X和Y的定义如前所述。反应所采用的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二氧六环、DMF或上述溶剂的混合物，优先采用无水二氯甲烷、无水四氢呋喃或DMF。本发明的再一目的是提供本发明通式I、II和III化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。本发明的进一步目的在于提供一种含有效剂量的本发明通式I、II和III化合物和药学上可接受的载体或辅料的药物组合物。本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05%90%重量的活性成分，更常见约15%60%之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.0055000mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。本发明化合物可以与其他抗肿瘤药物例如烷化剂(如环磷酰胺或顺铂)、抗代谢药(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱)、有丝分裂抑制剂(如紫杉醇或长春碱)、DNA插入剂(如阿霉素)联合应用，另外还可以与放射治疗联合应用。这些其他抗肿瘤药物或放射治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而有助于改善治疗效果。下面是本发明化合物的部分药理试验及结果。药理试验部分的化合物代号对应的结构见表1、表2和表3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>表1式I部分化合物代号及其对应的结构OR,<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表2式II部分化合物代号及其对应的结构<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表3式III部分化合物代号及其对应的结构<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>III40HL-亮氨酸残基OCH2CH2CH2CH2IILuHL-亮氨酸残基OCH2CH2OCH2CH2III42HL-亮氨酸残基OCH2C=CCH21)四甲基氮唑蓝比色法体外抗肿瘤试验按常规采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)评价了本发明化合物对11种人癌细胞株的抗增殖活性。MTT法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感测定等。阳性对照药阿霉素(ADR)，ADR是目前临床上广泛使用的抗肿瘤药物。人癌细胞株肝癌细胞H印G2、H印3B、BEL_7402、乳腺癌细胞MCF_7、MDA-MB-231、早幼粒细胞白血病细胞HL-60、肾癌细胞786-0、0S-RC-2、肺癌细胞A549、H460、脑癌细胞U251。实验方法如下取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25%胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2X1044X104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180i！L，置恒温C02培养箱中培养24小时。换液，加入受试化合物(化合物用DMS0溶解后用PBS稀释，受试化合物浓度分别为1X10-7，1X10-6，1X10-5mol/L)，每孔20iiL，培养48小时。将MTT加入96孔板中，每孔20iiL，培养箱中反应4小时。吸去上清液，加入DMSO，每孔150iiL，平板摇床上振摇5分钟。用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。实验结果如表4-6所示。细胞抑制率=(阴性对照组0D值-受试物组0D值)/阴性对照组0D值X100%。表4本发明化合物抗肿瘤细胞增殖活性(IC5。，iimol/L)化合物HepG2BEL-7402HL-60MCF-7ADR2.030.901.110.86GA95.6172.75125.79110.01I,18.187.8530.7368.581213.419.2210.545.681326.036.038.4155.15i436.528.208.1326.601515.6719.922.3982.03Id7.907.372.5125.201711.5513.417.08133.06182.902.941.404.39III7.402.472.322.6016n214.713.848.6665.21n49.835.046.0618.76ii67.5014.961.8315.22in,9.061.382.683.24m23.790.439.422.54m33.021.101.740.56m46.780.253.26O.卯m55.183.783.390.73m73.390.841.770.80in88.394.845.1710.80m96.409.475.3212,60ADR:阿霉素；GA:甘草次酸.表5本发明部分化合物对肿瘤细胞增殖的抑制率％(20pmol/L)17<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>ni2897.9593.9420.1740.0557.1295.4795.2092.28ni2996.6992.880.004.1457.7970.3288,4292.43m3086.4691.05NANANA39.8668.4492.43,96.3893.465.1811.0543.1172.7686,9691.96ni3296.5490.9611.5418.5352.8687.7394.4392.43in3397.0189.1343-8022.6786.9481.1195.5491.96ni3495.5993.9437.8623.8258.4570.5889.2891.33ni3596.8596.1594.7191.8392.3396.1796.6691.96m3696.6996.5496.9897.3586.3796.2695.2091.65m3797.3296.8393.1078.6050.0296.1795.9791.96ni3897.1796.7396.3390.6871.1396.1796.0592.12m3943.1589.232.70NANANA10.7260.13ni4032.9189.032.05NANA2.4410.4687.55ni4i96.8593.757.3419.7958.4553.0989.0291.96ni4295.1291.254.42NANA24.2862.1891.49ADR:阿霉素；GA:甘草次酸；NA:无活性.表6本发明部分化合物抗肝癌细胞H印3B增殖活性(ymol/L)化合物ic50化合物ic50化合物ic50ADR8.586.22m298.82GA97.32m202.95ni309.11niio3.96ni2114.28ni318.59ni6.38m228.25m327.76ni126.09m235.74ni348.80ni135.47m249.57in3912.03ni143,45ni2516.62ni4017.77in162.12ni276.46in"14.20ni173.06ni285.74ni4220.852)氚标记胸腺嘧啶核苷掺入法抗脑瘤实验用氚标记胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)掺入法测试了本发明的部分化合物对人脑星形胶质母细胞瘤U-87MG的体外抗肿瘤活性。实验方法如下取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，制成每毫升含6X1038X103个细胞的悬液。取细胞悬液接种于48孔培养板上，加入受试化合物，每孔20M，置37°C，5.5%C02培养箱中培养48h，于培养终止前46h，加3H-TdR，每孔相当于1Ci/mL。随后吸去培养基，将培养板置于冰上，以冷IX磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)清洗三次，每孔19800iiL，再以冷10%三氯醋酸(TCA)浸泡10分钟，每孔800yL，升至室温，再加入常温10%TCA浸泡10分钟，每孔800iiL，至此，每孔达到1.6mL。然后吸去TCA，再以常温1XPBS清洗三次，加入INNaOH，每孔200yL，振摇过夜，然后加入2NHC1中和NaOH，每孔200yL，收集细胞用液闪仪测定放射性，并以DPM均值表示结果。部分化合物实验结果如表7所示。表7本发明部分化合物抗U-87MG增殖活性(20ymol/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>药理实验结果表明，本发明化合物对人类肿瘤细胞的增殖具有不同程度的抑制作用，多数化合物抗肿瘤活性与阳性对照药阿霉素相当或优于阿霉素，且显著强于甘草次酸。具体实施例方式为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。本发明所用甘草次酸购自南京青泽有限公司，含量>98%。实施例13-0-琥珀酸单酰基甘草次酸甲酯(1)的制备将0.48g(l.OOmmol)甘草次酸甲酯、0.60g(6.OOmmol)丁二酸酐、0.16g(l.30mmol)DMAP加入20mL无水CH2C12中，回流15h，反应液水洗3次，浓縮，甲醇/水重结晶，得白色粉末(1)0.57g，收率98X，mp:260262。C。2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑_3_)氧]乙醇(2a)的制备将3mL(50mmo1)乙二醇和1.85g(5mmo1)2_氧_3，4_二苯磺酰基-1，2，5_噁二唑溶于20mLTHF中，冰浴冷却，滴入2.5mol/LNaOH溶液2mL，室温反应0.5h，补加2.5mol/LNaOH溶液lmL，继续搅拌直至原料反应完全，倒入80mL水，乙酸乙酯(3X20mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，甲醇/水重结晶，得白色固体(2a)0.93g，收率65X，mp:118120°C。3-{4-[2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙氧基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(1》的制备将O.15g(0.25mmol)3-0-琥珀酸单酰基甘草次酸甲酯(1)和7.Omg(O.33mmol)DCC溶解于15mL无水CH2C12中，室温搅拌30分钟，加入0.09g(0.31mmol)2a和催化量的DMAP，室温反应24小时，过滤，浓縮，柱层析[乙酸乙酯石油醚(eo9(TC)=i:3(v:v)]分离得白色固体O.15g，收率69X，mp:168170°C。ESI-MS(m/z):853.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:2952，1733，1654，1618，1554，1454，1377，1164,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.51(m，21H，7CH3)，2.36(s，1H，C9_H)，2.56-2.60(m，4H，CO(CH2)2)，3.69(s，3H，OCH3)，4.114.13(m，1H，C3-H)，4.414.45(m，2H，J=6.OHz，OCH2)，4.454.49(t，2H，J=6.OHz，OCH2)，5.66(s，1H，C12_H)，7.567.65(m，2H，ArH)，7.76(m，1H，ArH)，7.928.05(m，2H，ArH)实施包例23_[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑_3_)氧]丙醇(2b)的制备参照2a的制备方法，由1，3_丙二醇制得白色固体，收率72%，mp:100102°C。3-{4-[3-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]丙氧基]-l，4-二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(I2)的制备参照L的制备方法，由3-0-琥珀酸单酰基甘草次酸甲酯(1)与2b反应制得，白色固体，收率66%，mp:7274°C。ESI-MS(m/z):867.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:2956，2869，1731，1658，1616，1552，1454，1371，1163H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.43(m，21H，7CH3)，2.36(s，1H，C9_H)，2.64(m，4H，CO(CH2)2)，3.69(s，3H，0CH3)，4.284.30(m，2H，0CH2)，4.494.53(m，3H，0CH2，C3-H)，5.66(s，1H，C12_H)，7.617.65(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH)实施例31-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙醇(2c)的制备参照2a的制备方法，由1，3-丁二醇制得白色固体，收率88%，mp:101103°C。3-{4-[1_甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙氧基]-l，4-二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(13)的制备参照L的制备方法，由3-0-琥珀酸单酰基甘草次酸甲酯(1)与2c反应制得，白色固体，收率65X，mp:6668°C。ESI-MS(m/z):881.5[M+H]+;IR(KBr，cm—0v:2950,2871，1730，1658，1616，1552，1454，1380，1164,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.56(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.68(m，4H，CO(CH2)2)，3.69(s，3H，0CH3)，4.504.53(m，3H，C3_H，0CH2)，4.614.64(m，1H，OCH)，5.66(s，1H，C12_H)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.76(m，1H，ArH)，8.068.08(m，2H，ArH)实施例44-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑_3_)氧]丁醇(2d)的制备参照2a的制备方法，由1，4_丁二醇制得白色固体，收率89%，mp:7072°C。3-{4-[4-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3-)氧]丁氧基]-l，4-二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(14)的制备参照lJ勺制备方法，由3-0-琥珀酸单酰基甘草次酸甲酯(1)与2d反应制得，白色固体，收率68X，mp:7880°C。ESI-MS(m/z):881.3[M+H]+;IR(KBr，cm—0v:2954,2869，1731，1660，1616，1552，1452，1373，1163,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.45(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9-H)，2.64(m，4H，CO(CH2)2)，3.69(s，3H，0CH3)，4.174.21(t，2H，0CH2，J=6.OHz)，4.434.47(t，2H，0CH2，J=6.OHz)，4.52(m，1H，C3_H)，5.66(s，1H，C12_H)，7.627.65(m，2H，ArH)，7.76(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH)实施例52-{[2-(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙氧基}乙醇(2e)的制备参照2a的制备方法，由一縮乙二醇制得白色固体，收率70%，mp:5759°C。3-{4-[2-[2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙氧基]-l，4-二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(15)的制备参照L的制备方法，由3-0-琥珀酸单酰基甘草次酸甲酯(1)与2e反应制得，白色固体，收率67X，mp:6062°C。ESI-MS(m/z):897.3[M+H]+;IR(KBr，cm—0v:2952,2873，1730，1656，1616，1552，1454，1386，1164,H-NMR(300MHz，CDC13)S(ppm):0.801.45(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.65(m，4H，CO(CH2)2)，3.69(s，3H，0CH3)，3.773.80(t，2H，0CH2，J=4.5Hz)，3.903.93(t，2H，0CH2，J=4.5Hz)，4.274.29(m，2H，0CH2)，4.274.29(m，2H，0CH2)，5.66(s，1H，C12_H)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.737.78(m，1H，ArH)，8.068.08(m，2H，ArH)实施例64-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑_3_)氧]_2_丁烯_1_醇(2f)的制备参照2a的制备方法，由2-丁烯二醇制得白色固体，收率60%，mp:6264°C。3-{4-[4-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_烯-丁氧基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(16)的制备参照L的制备方法，由3-0-琥珀酸单酰基甘草次酸甲酯(1)与2f反应制得，白色固体，收率67%，mp:110112°C。ESI-MS(m/z):879.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:2950，2867，1731，1654，1610，1548，1450，1359，1163,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.45(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.65(m，4H，CO(CH2)2)，3.69(s，3H，0CH3)，4.514.56(m，1H，C3-H)，4.74(m，2H，0CH2)，5.05(m，2H，0CH2)，5.66(s，1H，C12_H)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)实施例74-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-丁炔-l-醇(2g)的制备参照2a的制备方法，由2-丁炔二醇制得白色固体，收率60%，mp:110112°C。3-{4-[4-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁氧基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(17)的制备参照L的制备方法，由3-0-琥珀酸单酰基甘草次酸甲酯(1)与2g反应制得，白色固体，收率65%，mp:98IO(TC。ESI-MS(m/z):877.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:2956，2869，1733，1658，1618，1546，1454，1359，1157,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.46(m，21H，7CH3)，2.35(s，lH，C9_H)，2.67(m，4H，C0(CH2)2)，3.69(s，3H，0CH3)，4.35(m，1H，C3_H)，4.76(s，2H，0CH2)，5.09(s，2H，0CH2)，5.66(s，1H，C12_H)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.77(m，1H，ArH)，8.078.09(m，2H，ArH)实施例82-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑_3_)氧]乙胺(2h)的制备参照2a的制备方法，由乙醇胺制得白色固体，收率66X，mp:102104°C。3-{4-[2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙胺基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(I8)的制备参照L的制备方法，由3-0-琥珀酸单酰基甘草次酸甲酯(1)与2h反应制得，白色固体，收率70%，mp:8284°C。ESI-MS(m/z):852.3[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:2952，2871，1728，1656，1618，1550，1452，1359，1164,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.43(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.682.72(m，4H，CO(CH2)2)，3.69(s，3H，0CH3)，4.35(m，1H，C3-H)，4.474.50(m，2H，CH2)，5.185.21(m，2H，CH2)，5.66(s，1H，C12_H)，6.24(brs，1H，-NH-)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.77(m，1H，ArH)，8.068.09(m，2H，ArH)实施例9N-(2-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙基}甘草次酸酰胺(11》的制备将470mg(1.Ommol)甘草次酸，570mg(3.Ommol)EDC，120mg(1.Ommol)DMAP，15mLDMF依次加入反应瓶中，再加入340mg(1.2mmol)2h，室温反应24h，向反应液中加入200mL水，乙酸乙酯(3X50mL)萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，柱层析[乙酸乙酯石油醚=2:i(v:v)]分离得白色固体o.35g，收率48X，mp:103105。C。ESI-MS(m/z):738.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3554，3434，2958，2867，1733，1654，1620，1550，1456，1367,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.45(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9-H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，3.753.79(m，2H，NHCH2)，4.524.55(m，2H，OCH2)，5.66(s，1H，C12_H)，6.21(brs，1H，-NH-)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)实施例103-乙酰氧基甘草次酸(3)的制备将0.47g(1.00,1)GA、15mL(6.00,1)乙酸酐和0.16g(1.30,1)DMAP加入20mL无水CH2C12中，回流反应15h，反应液水洗3次，浓縮，以甲醇/水重结晶，得白色固体(3)0.50g，收率98X，mp:308310°C，ESI-MS(m/z):513.3[M+H]+,3-乙酰氧基_甘草次酰氯(4)的制备将0.51g(l.00mmol)3溶于10mL无水CH2C12中，滴加0.5mL草酰氯，室温反应4h，减压蒸除溶剂和未反应得草酰氯，得白色固体(4)0.52g，收率98X，mp:303305°C，ESI-MS(m/z):555.3[M+Na]+.3-乙酰氧基甘草次酸-2-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙酯(112)的制备将新制备的0.28g(0.52,1)4溶于20mL无水THF中，加入0.15g(0.53,1)2a，滴加0.2mL三乙胺，回流反应12h，过滤，浓縮，柱层析[乙酸乙酯石油醚(6090°C)=1:5(V:V)]分离得白色固体0.32g，收率80%，mp:8284°C。ESI-MS(m/z):781.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:2958，1731，1652，1622，1552，1454，1377一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.791.43(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，4.494.54(m，3H，OCH2，C3_H)，4.644.68(t，2H，OCH2，J=6.OHz)，5.64(s，1H，C12_H)，7.597.64(m，2H，ArH)，7.737.78(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)实施例113-乙酰氧基甘草次酸-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯(113)的制备参照II2的制备方法，由3-乙酰氧基_甘草次酰氯(4)与2b反应制得白色固体，收率85X，mp:7678°C。ESI_MS(m/z):795.5[M+H]+;IR(KBr，cm—0v:2958,1730,1650，1620，1552，1454，1375,H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.791.43(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9-H)，4.254.29(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，4.46(m，1H，C3_H)，4.504.54(t，2H，OCH2，J=6.0Hz)，5.62(s，1H，C12_H)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.068.08(m，2H，ArH)实施例123-乙酰氧基甘草次酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯(114)的制备参照II2的制备方法，由3-乙酰氧基_甘草次酰氯(4)与2d反应制得白色固体，收率82%，mp:8688。C。ESI-MS(m/z):809.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:2958,2859，1730，1654，1620，1550，1456，1373一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.811.46(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9-H)，4.174.21(t，2H，OCH2，J=6.0Hz)，4.454.49(t，2H，OCH2，J=6.0Hz)，4.54(m，1H，C3_H)，5.63(s，1H，C12_H)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.737.76(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH)实施例133-乙酰氧基甘草次酸-2-{[2-(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙氧基}乙酯(II5)的制备参照112的制备方法，由3-乙酰氧基_甘草次酰氯(4)与2e反应制得，白色固体，收率80X，mp:7072°C。ESI-MS(m/z):825.4[M+H]+;IR(KBr，cm—0v:2958,1730,1650，1635，1552，1464，1375一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.51(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9-H)，3.793.82(t，2H，OCH2，J=4.5Hz)，3.913.92(m，2H，OCH2)，4.334.37(m，2H，OCH2)，4.524.54(m，1H，C3_H)，4.564.59(t，2H，OCH2，J=4.5Hz)，5.72(s，1H，C12_H)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)实施例143-乙酰氧基甘草次酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯(116)的制备参照112的制备方法，由3-乙酰氧基_甘草次酰氯(4)与2g反应制得白色固体，收率83X，mp:7274°C。ESI-MS(m/z):805.5[M+H]+;IR(KBr，cm—0v:2958,1728,1641，1546，1463，1379一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.43(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，4.714.79(m，1H，C3_H)，4.82(s，2H，OCH2)，5.11(s，2H，OCH2)，5.71(s，1H，C12_H)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.737.76(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH)实施例153-乙酰氧基-N-{2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑_3_)氧]乙基}甘草次酸酰胺(117)的制备参照的制备方法，由3-乙酰氧基甘草次酸(3)与2h反应制得白色固体，收率55%，mp:8890。C。ESI-MS(m/z):780.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3554，2958，2867，1733，1654，1620，1550，1456，1367,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.42(m，21H，7CH3)，242.36(s，1H，C9-H)，3.78(m，2H，NHCH2)，4.494.54(m，3H，0CH2，C3_H)，5.66(s，1H，C12_H)，6.32(brs，1H，-NH-)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.038.06(m，2H，ArH).实施例16N-Boc-甘氨酸-2_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯(6-la)的制备将0.3g(1.lmmol)2a溶于15mL无水CH2C12中，加入0.18g(l.Ommol)N-叔丁氧羰基甘氨酸，O.26g(1.25mmol)DCC和催化量的DMAP，室温反应24h，过滤，浓縮，柱层析[乙酸乙酯石油醚(6090°C)=1:3(V:V)]分离得白色固体O.27g，收率60X，mp:9092°C。ESI-MS(m/z):443.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3425，2977，2937，1757，1714，1618，1552，1514，1452，1365，1166一H-NMR(300MHz，CDC13)S:1.45(s，9H，3CH3)，3.984.00(d，2H，NCH2)，4.604.63(m，4H，0CH2，NCH2)，5.06(brs，1H，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.777.80(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)甘氨酸-2-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙酯三氟乙酸盐(7_la)的制备将0.23g(0.52,1)6_la溶于10mLCH2C12中，冰浴冷却，缓慢滴加5mL三氟乙酸，升至室温，反应2h，减压蒸除溶剂和未反应的三氟乙酸，得到7-la，ESI-MS(m/z):344.l[M+H]+。N_{乙酸_2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯}甘草次酸酰胺(III》的制备将上述制备的7-la溶于15mLDMF中，加入0.20g(1.60mmol)DMAP，搅拌30分钟，加入0.20g(0.43,1)甘草次酸，O.25g(l.30mmol)EDC，室温反应24h，倾入200mL水，乙酸乙酯(3X50mL)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，柱层析[乙酸乙酯石油醚(6090°C)=1:2(V:V)]分离，得白色固体O.15g，收率45X，mp:103105°C。ESI-MS(m/z):796.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3450，2962，2869，1743，1647，1627，1548，1517，1461，1394一H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.841.43(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9-H)，2.78(brs，1H，OH)，3.193.23(m，1H，C3_H)，4.06(m，2H，NHCH2)，4.174.21(t，2H，OCH2，J=6.0Hz，)，4.444.48(t，2H，OCH2，J=6.0Hz)，5.71(s，1H，C12_H)，6.16(brs，lH，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.77(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH)实施例17N-Boc-甘氨酸_3-[(4-苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯(6_lb)的制备参照6-la的制备方法，由2b制得白色固体，收率76X，mp:7880°C。ESI-MS(m/z):457.8[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3435，2977，2937，1746，1715，1616，1554，1514，1454，1371，1163一H-NMR(300MHz,CDC13)S:1.45(s，9H，3CH3)，1.951.99(m，2H，CH2)，3.943.96(d，2H，NCH2)，4.234.27(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，4.444.48(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，5.06(brs，1H，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.777.79(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)甘氨酸-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯三氟乙酸盐(7_lb)的制备参照7-la的制备方法，由6-lb制得，ESI_MS(m/z):358.2[M+H]+。N_{乙酸_3-[(4-苯磺酰基-5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III2)的制备参照11^的制备方法，由甘草次酸与7-lb反应制得，白色固体，收率50%，mp:8789°C。ESI-MS(m/z):810.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3442，2958，2867，1751，1652，1616，1550，1525，1452，1384,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.43(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9-H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.06(m，2H，NHCH2)，4.364.40(t，2H，J=6.0Hz，OCH2)，4.514.55(t，2H，J=6.0Hz，OCH2)，5.72(s，1H，C12_H)，6.17(brs，1H，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.048.06(m，2H，ArH).实施例18N-Boc-甘氨酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯(6-lc)的制备参照6-la的制备方法，由2c制得白色固体，收率55X，mp:8486°C。ESI-MS(m/z):471.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3436，2977，2937，1747，1714，1616，1552，1514，1452，1367，1166;力-NMR(300MHz，CDC13)S:1.351.37(m，3H，CH3，)，1.43(s，9H，3CH3)，3.893.90(d，2H，NCH2)，4.464.50(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，5.01(brs，1H，NH)，5.195.25(m，1H，OCH)，7.607.66(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)甘氨酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯三氟乙酸盐(7-lc)的制备参照7-la的制备方法，由6-lc制得，ESI_MS(m/z):372.1[M+H]+.N_{乙酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III3)的制备参照11^的制备方法，由甘草次酸与7-lc反应制得，白色固体，收率55%，mp:9698°C。ESI-MS(m/z):824.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3450，2960，2869，1741，1649，1625，1548，1519，1452，1386jH-画R(300MHz，CDC13)S:0.801.45(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9-H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.07(m，2H，NHCH2)，4.094.13(t，2H，J=6.OHz，0CH2)，4.494.53(t，2H，J=6.OHz，OCH2)，5.71(s，1H，C12_H)，6.17(brs，1H，NH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.737.78(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH).实施例19N-Boc-甘氨酸_4-[(4-苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯(6_ld)的制备参照6-la的制备方法，由2d制得白色固体，收率78X，mp:6062°C。ESI-MS(m/z):471.8[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3357，2977，2933，1726，1685，1623，1558，1525，1454，1371，1163一H-NMR(300MHz,CDC13)S:1.45(s，9H，3CH3)，1.851.87(m，2H，CH2)，1.951.99(m，2H，CH2)，3.923.94(d，2H，NCH2)，4.234.27(t，2H，0CH2，J=6.OHz)，4.444.48(t，2H，0CH2，J=6.OHz)，5.06(brs，IH，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.777.79(m，261H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)甘氨酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯三氟乙酸盐(7-ld)的制备参照7-la的制备方法，由6_ld制得，ESI-MS(m/z):372.4[M+H]+。N-{乙酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III4)的制备参照11^的制备方法，由甘草次酸与7-ld反应制得，白色固体，收率50%，mp:8082。C。ESI-MS(m/z):822.4[M_H]—;IR(KBr，cm—1)v:3429，2956，2869，1749，1654，1616，1552，1450，1384一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.49(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9-H)，2.78(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.044.10(m，2H，NHCH2)，4.254.29(t，2H，J=6.OHz，0CH2)，4.444.48(t，2H，J=6.OHz，0CH2)，5.72(s，1H，C12_H)，6.18(brs，1H，NH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH).实施例20N-Boc-甘氨酸-2-([2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基}乙酯(6-le)的制备参照6-la的制备方法，由2e制得白色固体，收率80%，mp:8991°C。ESI-MS(m/z):487.7[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3359，2979，2941，1755，1681，1625，1562，1529，1456，1363，1164一H-NMR(300MHz，DMS0-d6)S:1.37(s，9H，3CH3)，3.633.71(m，4H，0CH2，NCH2)，3.793.82(m，2H，0CH2)，4.184.21(m，2H，0CH2)，4.504.53(m，2H，0CH2)，7.19(brs，1H，NH)，7.727.77(m，2H，ArH)，7.887.93(m，1H，ArH)，8.018.03(m，2H，ArH)甘氨酸-2-{[2-(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙氧基}乙酯三氟乙酸盐(7-le)的制备参照7-la的制备方法，由6-le制得，ESI-MS(m/z):388.1[M+H]+,N_{乙酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III5)的制备参照11^的制备方法，由甘草次酸与7-le反应制得，白色固体0.22g，收率55%，mp:9092。C。ESI-MS(m/z):840.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3436，2954，2867，1749，1654，1616，1550，1521，1452，1386,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.41(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9-H)，2.77(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，3.793.82(t，J=4.5Hz，2H，0CH2)，3.913.92(m，2H，0CH2)，4.054.20(m，2H，NHCH2)，4.334.37(m，2H，0CH2)，4.564.59(t，J=4.5Hz，2H，0CH2)，5.72(s，1H，C12_H)，6.226.25(brs，lH，-NH-)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)实施例21N-Boc-甘氨酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-烯-丁酯(6-lf)的制备参照6-la的制备方法，由2f制得白色固体，收率65%，mp:8688°C，ESI-MS(m/z):469.7[M+H]+.甘氨酸-4_[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_烯-丁酯三氟乙酸27盐(7-lf)的制备参照7-la的制备方法，由6_lf制得，ESI_MS(m/z):370.3[M+H]+.N_{乙酸_4-[(4-苯磺酰基-5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_烯-丁酯}甘草次酸酰胺(III6)的制备参照11^的制备方法，由甘草次酸与7-lf反应制得，白色固体，收率50%，mp:113115°C。ESI-MS(m/z):822.3[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3436，2950，2867，1751，1654，1610，1548，1450，1359一H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.801.45(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9-H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.054.20(m，2H，NHCH2)，4.74(m，2H，CH2)，5.05(m，2H，CH2)，5.70(s，1H，C12_H)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)实施例22N-Boc-甘氨酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-炔-丁酯(6-lg)的制备参照6-la的制备方法，由2g制得白色固体，收率68X，mp:8890°C。IR(KBr，cm—1)v:3434,2979，1758，1704，1620，1548，1450，1359，1163,H-NMR(300MHz,DMS0_d6)S:1.38(s，9H，3CH3)，3.703.75(m，2H，NCH2)，4.88(s，2H，0CH2)，5.22(s，2H，0CH2)，7.28(brs，1H，-NH-)，7.737.75(m，2H，ArH)，7.887.93(m，1H，ArH)，8.008.03(m，2H，ArH);ESI-MS(m/z):467.9[M+H]+.甘氨酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-炔-丁酯三氟乙酸盐(7-lg)的制备参照7-la的制备方法，由6_lg制得，ESI_MS(m/z):368.3[M+H]+.N_{乙酸_4-[(4-苯磺酰基-5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III7)的制备参照11^的制备方法，由甘草次酸与7-lg反应制得，白色固体，收率55%，mp:9193°C。ESI-MS(m/z):820.3[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3436，2956，2867，1757，1652，1620，1544，1454，1359一H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.801.43(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9-H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.034.20(m，2H，NHCH2)，4.82(s，2H，CH2)，5.11(s，2H，CH2)，5.71(s，1H，C12_H)，6.13(brs，1H，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.757.80(m，1H，ArH)，8.068.09(m，2H，ArH)实施例233-乙酰氧基_N-{乙酸_4-[(4-苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III8)的制备参照11^的制备方法，由3-乙酰氧基甘草次酸(3)与7-ld反应制得，白色固体，收率50%，mp:102104°C。ESI_MS(m/z):866.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3429,2956，2869，1749，1654，1616，1552，1450，1384,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.821.50(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，4.044.09(m，2H，NHCH2)，4.254.29(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，4.444.48(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，4.524.54(m，lH，C3_H)，5.72(s，1H，C12_H)，6.14(brs，1H，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH).实施例243-乙酰氧基-N-(乙酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III9)的制备参照11^的制备方法，由3-乙酰氧基甘草次酸(3)与7-le反应制得，白色固体，收率45X，mp:9092°C。ESI-MS(m/z):882.4[M+H]+;IR(KBr，cm—0v:3436,2954,2867，1749，1654，1616，1550，1521，1452，1386,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.811.50(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，3.793.82(t，2H，0CH2，J=4.5Hz)，3.92(m，2H，0CH2)，4.064.14(m，2H，NCH2)，4.37(m，2H，0CH2)，4.58(m，3H，0CH2，C3_H)，5.75(s，1H，C12_H)，6.31(brs，1H，NH)，7.637.65(m，2H，ArH)，7.77(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)实施例25N-Boc-L-丙氨酸_2_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯(6-2a)的制备参照6-la的制备方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸与2a反应制得，白色固体，收率70.0%，mp:101103°C。N_{2-丙酸-2_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯}甘草次酸酰胺(III10)的制备参照11^的制备方法，6-2a脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率37.5%，mp:98103°C。[a]D25=80.7(c=0.3g/100mL，CH30H);810.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3419，2952，2927，2866，1745，1654，1616，1550，1515，1454，1390，1361;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.681.47(m，24H，8CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.544.58(t，2H，J=6.0Hz，OCH2)，4.654.73(t，2H，J=6.0Hz，OCH2)，5.75(s，1H，C12_H)，6.16(d，1H，J=9.0Hz，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH)实施例26N-Boc-L-丙氨酸_3_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯(6-2b)的制备参照6-la的制备方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸与2b反应制得，淡黄色油状物，收率79.7%。N_{2-丙酸-3_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯}甘草次酸酰胺的制备参照11^的制备方法，6-2b脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率40%，mp:6872°C。[a]D25=80.9(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI—MS(m/z):824.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3411，2948，2929，2867，1656，1616，1550，1515，1450，1386，1357一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.911.40(m，24H，8CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，-OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.504.54(t，2H，J=6.OHz，OCH2)，4.594.64(t，2H，J=6.0Hz，OCH2)，5.75(s，1H，C12_H)，6.10(d，1H，J=9.0Hz，NH)，7.607.66(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)实施例27N-Boc-L-丙氨酸_1_甲基_3_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙29酯(6-2c)的制备参照6-la的制备方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸与2c反应制得，白色固体，收率72.3%，mp:98101°C。N-(2-丙酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III12)的制备参照11^的制备方法，6-2c脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率41%，mp:6567。C。[a]D25=70.1(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):838.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3421，2958，1929，2867，1737，1654，1616，1552，1519，1452，1386，1365;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.921.41(m，27H，9CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.474.49(m，2H，0CH2)，4.504.57(t，2H，J=3.OHz，0CH2)，5.75(s，1H，C12-H)，6.13(d，1H，J=9.0Hz，NH)，7.627.64(m，2H，ArH)，7.767.74(m，1H，ArH)，8.048.08(m，2H，ArH)实施例28N-Boc-L-丙氨酸_4_[(4_苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯(6_2d)的制备参照6-la的制备方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸与2d反应制得，白色固体，收率61.9%，mp:107109°C。N_{2-丙酸_4-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III13)的制备参照11^的制备方法，6-2d脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率51.7%，mp:6971°C。[a]D25=87.3(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):838.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3421，2958，2929，2867，1739，1654，1616，1550，1521，1452，1379，1365,H-画R(300MHz,CDC13)S:1.051.41(m，24H，8CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.244.28(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.444.48(t，2H，J=6.OHz，0CH2)，5.75(s，1H，C12_H)，6.12(d，1H，J=9.OHz，NH)，7.607.66(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)实施例29N-Boc-L-丙氨酸-2-([2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基}乙酯(6-2e)的制备参照6-la的制备方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸与2e反应制得，淡黄色固体，收率53.3%，mp:127129°C。N-(2-丙酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III14)的制备参照11^的制备方法，6-2e脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率52.8%，mp:103105°C。[a]D25=95.1(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):854.7[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3421，2943，2867，1735，1650，1622，1550，1452，1392;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.681.44(m，24H，8CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，0H)，3.203.26(m，1H，C3_H)，3.793.89(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，3.913.95(m，2H，0CH2)，4.354.40(m，2H，J=4.5Hz，0CH2)，4.404.57(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，5.77(s，1H，C12-H)，6.22(d，1H，J=9.0Hz，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.757.80(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)实施例30N-Boc-L-丙氨酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-炔-丁酯(6-2f)的制备参照6-la的制备方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸与2g反应制得，黄色固体，收率53.7%，mp:113115°C。N_[2-丙酸_4-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯]甘草次酸酰胺(III15)的制备参照11^的制备方法，6-2f脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收44.1%，mp:8791°C。[a]D25=82.3(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):834.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3411，2933，2866，1745，1650，1620，1546，1515，1456，1390，1365一H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.801.45(m，24H，8CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，-OH)，3.193.24(m，1H，C3_H)，4.654.67(m，2H，CH2)，4.754.81(m，2H，CH2)，5.74(s，1H，C12-H)，6.04(d，1H，J=9.OHz，NH)，7.617.67(m，2H，ArH)，7.757.80(m，1H，ArH)，8.028.13(m，2H，ArH)实施例315_[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]戊醇(2i)的制备参照2a的制备方法，由1，5_戊二醇制得，白色固体，收率82.3%，mp:110112°C。N-Boc-L-丙氨酸_5_[(4_苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]戊酯(6_2g)的制备参照6-la的制备方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸与2i反应制得，白色固体，收率95.9%，mp:8082°C。N_{2-丙酸_5-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]戊酯}甘草次酸酰胺(III16)的制备参照11^的制备方法，6-2g脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率62.8%，mp:7072°C。[a]D25=89.7(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):852.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3423,2927,2864，1737，1658，1614，1550，1452，1380;1H-NMR(300MHz，CDC13)S:1.121.45(m，24H，8CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.194.23(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.414.46(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，5.72(s，1H，C12_H)，6.14(brs，1H，J=9.0Hz，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.048.06(m，2H，ArH)实施例326_[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]己醇(2j)参照2a的制备方法，由1，6_己二醇制得，白色固体，收率80%，mp:109112°C。N-Boc-L-丙氨酸_6_[(4_苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]己酯(6_2h)的制备参照6-la的制备方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸与2j反应制得，白色固体，收31率96.1%，mp:6265°C。N_{2-丙酸_6-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]己酯}甘草次酸酰胺(III17)的制备参照11^的制备方法，6-2h脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率53.9%，mp:7477°C。[a]D25=82.9(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):866.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3415，2929，2862，1737，1656，1616，1550，1521，1452，1379;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.46(m，24H，8CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.164.20(t，2H，J=6.OHz，0CH2)，4.404.44(t，2H，J=6.OHz，0CH2)，5.76(s，1H，C12_H)，6.15(brs，1H，J=9.0Hz，NH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.77(m，1H，ArH)，8.028.07(m，2H，ArH)实施例33N-Boc-{N'_2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3-)氧]乙基卜L-丙氨酰胺(6-2i)的制备参照6-la的制备方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸与2h反应制得，白色固体，收率50.2%，mp:147151°C。N-{N'-[2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙基]-2_丙酰胺}甘草次酸酰胺(III18)的制备参照11^的制备方法，6-2i脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率19.4%，mp:121125°C。[a]D25=88.4(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):809.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3406，2927，2864，1724，1654，1620，1550，1452，1388，1359;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.811.49(m，24H，8CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.524.55(m，2H，0CH2)，5.63(s，1H，C12_H)，6.29(d，1H，J=9.OHz，NH)，6.64(m，1H，CONH)，7.587.63(m，2H，ArH)，7.727.75(m，1H，ArH)，8.038.06(m，2H，ArH)实施例34N-Boc-L-苯丙氨酸-2-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙酯(6_3a)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-苯丙氨酸与2a反应制得，收率75.0%。N_{2-苯丙酸_2-[(4-苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯}甘草次酸酰胺(III19)的制备参照11^的制备方法，6-3a脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率45%，mp:7679。C。[a]D25=80.3(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):886.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3423，2954，2927，2866，1745，1654，1616，1550，1514，1452，1392，1361;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.44(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，0H)，3.193.23(m，1H，C3_H)，4.99(t，2H，0CH2，J=6.0Hz，)，5.015.63(t，2H，0CH2，J=6.OHz)，5.63(s，1H，C12_H)，6.05(d，1H，J=9.OHz，NH)，7.149.29(m，5H，ArH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.77(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH)实施例35N-Boc-苯丙氨酸_3-[(4-苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯(6_3b)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-苯丙氨酸与2b反应制得，白色固体，收率76%，mp:101-104°C。N_[2-苯丙酸_3-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯]甘草次酸酰胺(III20)的制备参照11^的制备方法，6-3b脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率70%，mp:106108°C。[a]D25=89.1(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):900.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3419，2956，2927，2866，1737，1654，1614，1552，1525，1452，1384，1361,H-画R(300MHz,CDC13)S:0.801.45(m，24H，8CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，OH)，3.223.29(m，1H，C3_H)，4.364.40(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.514.55(t，2H，J=6.OHz，0CH2)，5.62(s，1H，C12_H)，6.00(d，1H，J=6.0Hz，NH)，7.117.30(m，5H，ArH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.737.76(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH).实施例36N-Boc-苯丙氨酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯(6-3c)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-苯丙氨酸与2c反应制得，白色固体，收率63%，mp:6062°C。N-(2-苯丙酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III21)的制备参照11^的制备方法，6-3c脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率64%，mp:99101°C。[a]D25=70.1(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MS(m/z):914.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3431，2956，2931，2866，1735，1656，1616，1550，1508，1452，1379一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.41(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.75(brs，1H，0H)，3.213.25(m，1H，C3_H)，4.324.34(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.43(m，H，J=6.0Hz，0CH2)，5.62(s，1H，C12_H)，5.95(d，1H，J=6.0Hz，NH)，7.127.26(m，5H，ArH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)实施例37N-Boc-苯丙氨酸-4_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯(6_3d)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-苯丙氨酸与2d反应制得，白色固体，收率68%，mp:8385°C。N-(2-苯丙酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III22)的制备参照11^的制备方法，6-3d脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率50%，mp:6670。C。[a]D25=95.5(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MS(m/z):914.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3417，2956，2929，2866，1737，1656，1616，1550，1512，1450，1386;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.44(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.76(brs，1H，0H)，3.213.27(m，1H，C3_H)，4.224.31(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.404.48(m，2H，J=336.OHz，OCH2)，5.62(s，1H，C12_H)，6.00(d，1H，J=6.OHz，NH)，7.127.26(m，5H，ArH)，7.597.65(m，2H，ArH)，7.737.76(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)实施例38N-Boc-苯丙氨酸-2-([2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基}乙酯(6-3e)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-苯丙氨酸与2e反应制得，白色固体，收率58%，mp:108109°C。N-(2-苯丙酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III23)的制备参照11^的制备方法，6-3e脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率60%，mp:7073°C。[a]D25=100(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MS(m/z):930.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3423，2952，2925，2864，1739，1654，1616，1550，1515，1450，1386，1357;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.671.41(m，21H，7CH3)，2.36(s，1H，C9_H)，2.76(brs，1H，0H)，3.043.13(m，1H，C3_H)，3.803.86(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，3.893.94(m，2H，0CH2)，4.354.40(m，2H，0CH2)，4.544.59(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，5.63(s，1H，C12_H)，6.07(d，1H，J=9.OHz，NH)，7.137.26(m，5H，ArH)，7.597.64(m，2H，ArH)，7.737.76(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)实施例39N-Boc-苯丙氨酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-炔-丁酯(6-3f)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-苯丙氨酸与2g反应制得，白色固体0.92g，收率57.9%，mp:8991°C。N-(2-苯丙酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III24)的制备参照11^的制备方法，6-3f脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率17%，mp:6974°C。[a]D25=73.2(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI—MS(m/z):910.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3429，2925，2862，1747，1654，1616，1544，1508，1454，1359;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.41(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.76(brs，1H，0H)，3.213.27(m，1H，C3_H)，4.774.82(d，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.964.98(d，2H，J=6.0Hz，0CH2)，5.58(s，1H，C12_H)，5.92(d，1H，J=9.0Hz，NH)，7.137.32(m，5H，ArH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.068.09(m，2H，ArH)实施例40N-Boc-苯丙氨酸-5_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]戊酯(6-3g)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-苯丙氨酸与2i反应制得，油状物，收率53.4%。N_{2-苯丙酸-5_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]戊酯}甘草次酸酰胺(III25)的制备参照11^的制备方法，6-3g脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率62.9%，mp:7073。C。[a]D25=72.9(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MS(m/z):928.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3423，2950，2925，2862，1737，1656，1614，1550，1517，1450，1382，1363;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.42(m，21H，7CH3)，2.31(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，0H)，3.193.24(m，1H，C3_H)，4.194.20(m，2H，J=6.OHz，0CH2)，4.404.44(m，2H，J=6.0Hz，0CH2)，5.63(s，1H，C12_H)，6.01(d，1H，J=9.OHz，NH)，7.117.27(m，5H，ArH)，7.597.64(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.048.06(m，2H，ArH)实施例41N-Boc-苯丙氨酸_6-[(4-苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]己酯(6_3h)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-苯丙氨酸与2j反应制得，油状物，收率86.7%。N_{2-苯丙酸_6-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]己酯}甘草次酸酰胺(III26)的制备参照11^的制备方法，6-3h脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率49.5%，mp:7982°C。[a]D25=74.7(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):914.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3434，2948，2929，2864，1735，1658，1614，1552，1512，1450，1382，1363,H-画R(300MHz,CDC13)S:0.801.44(m，21H，7CH3)，2.31(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，0H)，3.193.24(m，1H，C3_H)，4.174.20(m，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.394.44(m，2H，J=6.OHz，0CH2)，5.63(s，1H，C12_H)，5.99(d，1H，J=6.OHz，NH)，7.117.28(m，5H，ArH)，7.597.64(m，2H，ArH)，7.737.76(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH).实施例42N-Boc-{N'_2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3-)氧]乙基卜L-苯丙氨酰胺(6-3i)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-苯丙氨酸与2h反应制得，白色固体，收率69%，mp:135138°C。N_{N'-[2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙基]-2-苯丙酰胺}甘草次酸酰胺(III27)的制备参照11^的制备方法，6-3i脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率24%，mp:8691。C。[a]D25=84.9(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MS(m/z):885.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3415，2925，2862，1731，1654，1616，1550，1452，1380,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.44(m，21H，7CH3)，2.31(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，0H)，3.193.22(m，1H，C3-H)，4.404.54(m，2H，0CH2)，5.63(s，1H，C12_H)，6.22(d，1H，J=6.OHz，NH)，7.167.26(m，5H，ArH)，7.607.67(m，2H，ArH)，7.757.77(m，1H，ArH)，8.068.09(m，2H，ArH).实施例43N-Boc-L-脯氨酸_2_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯(6-4a)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-脯氨酸与2a反应制得，无色油状物，收率84.5%。N-(2-四氢吡咯甲酸-2-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙酯}甘35草次酸亚酰胺(III28)的制备参照11^的制备方法，6-4a脱保护基后与甘草次酸反应制得，浅黄色固体，收率13.7%，mp:108109°C。[a]D25=74.7(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):836.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3392，2958，2925，2864，1745，1656，1616，1552，1456，1396，1363一H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.801.43(m，21H，7CH3)，2.32(s，1H，C9_H)，2.75(brs，IH，OH)，3.223.36(m，1H，C3_H)，4.514.61(t，2H，0CH2，J=4.5Hz，)，4.724.88(t，2H，0CH2，J=4.5Hz)，5.72(s，1H，C12_H)，7.567.62(m，2H，ArH)，7.757.91(m，lH，ArH)，8.028.08(m，2H，ArH)实施例44N-Boc-L-脯氨酸_3_[(4_苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯(6_4b)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-脯氨酸与2b反应制得，无色油状物，收率95.9%。N-(2-四氢吡咯甲酸-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸亚酰胺(III29)的制备参照11^的制备方法，6-4b脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率13.6%，mp:132134°C。[a]D25=89.5(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):850.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3417，2960，2867，1741，1618，1552，1512，1458，1394;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.44(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.76(brs，1H，0H)，3.203.26(m，1H，C3_H)，4.544.59(t，2H，0CH2，J=6.OHz，)，5.085.09(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，5.72(s，1H，C12-H)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.757.79(m，lH，ArH)，8.078.09(m，2H，ArH)实施例45N-Boc-L-脯氨酸_1_甲基_3_[(4_苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯(6-4c)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-脯氨酸与2c反应制得，淡黄色油状物，收率58.7%。N-(2-四氢吡咯甲酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸亚酰胺(III3。)的制备参照11^的制备方法，6-4c脱保护基后与甘草次酸反应制得，淡黄色固体，收率37.2%，mp:107109°C。[a]D25=73.5(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MS(m/z):864.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3415，2956，2929，2866，1739，1656，1618，1552，1512，1456，1392一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.811.44(m，24H，8CH3)，2.32(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，OH)，3.203.23(m，1H，C3_H)，4.434.49(m，1H，0CH2，J=6.0Hz，)，4.524.56(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，5.73(s，1H，C12_H)，7.577.65(m，2H，ArH)，7.697.73(m，1H，ArH)，8.068.08(m，2H，ArH)实施例46N-Boc-L-脯氨酸_4_[(4_苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯(6_4d)的制备36参照6-la的制备方法，由Boc-L-脯氨酸与2d反应制得，淡黄色油状物，收率60.2%。N-(2-四氢吡咯甲酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯}甘草次酸亚酰胺(III31)的制备参照11^的制备方法，6-4d脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率34.8%，mp:8284°C。[a]D25=67.0(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):864.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3433，2956，2867，1739，1658，1616，1550，1512，1456，1390，1365一H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.801.48(m，21H，7CH3)，2.32(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.434.47(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.514.56(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，5.71(s，1H，C12_H)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.028.07(m，2H，ArH)实施例47N-Boc-L-脯氨酸-2-([2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基}乙酯(6-4e)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-脯氨酸与2e反应制得，无色油状物，收率81.8%。N-(2-四氢吡咯甲酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸亚酰胺(III32)的制备参照11^的制备方法，6-4e脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率30.3%，mp:7375°C。[a]D25=78.7(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):880.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3379，2958，2929，2866，1743，1652，1618，1552，1525，1454，1380一H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.801.44(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.76(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，3.763.79(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，3.923.93(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，5.71(s，1H，C12_H)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.028.07(m，2H，ArH)实施例48N-Boc-L-脯氨酸_4_[(4_苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯(6-4f)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-脯氨酸与2g反应制得，淡黄色油状物，收率60.0%。N-{2-四氢吡咯甲酸_4-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯}甘草次酸亚酰胺(III33)的制备参照11^的制备方法，6-4f脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率29.4%，mp:110113°C。[a]D25=77.0(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MS(m/z):860.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3411，2958，2869，1753，1656，1618，1548，1454，1394，1361;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.45(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.194.42(m，2H，0CH2)，4.775.09(m，2H，0CH2)，5.72(s，1H，C12-H)，7.627.67(m，2H，ArH)，7.747.77(m，1H，ArH)，8.048.09(m，2H，ArH)实施例49N-Boc-{N'-2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙基卜L-脯氨酰胺(6-4g)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-脯氨酸与2h反应制得，白色固体，收率87.7%，mp:135138°C。N_{N'-[2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙基]-2_四氢吡咯甲酰胺}甘草次酸酰胺(III34)的制备参照11^的制备方法，6-4g脱保护基后与甘草次酸反应制得，浅黄色固体0.12g，收率20.6%，mp:118120°C。[a]D25=108.5(c=0.3g/100mL，CH3OH);ESI-MS(m/z):835.3[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3392，2925，2860，1620，1548，1460，1390一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.44(m，21H，7CH3)，2.30(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3-H)，4.394.49(m，2H，OCH2)，4.904.94(m，1H，CONH)，5.63(s，1H，C12_H)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.028.07(m，2H，ArH)实施例50N-Boc-e-丙氨酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯(6-5a)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-P-丙氨酸与2c反应制得，无色油状物，收率98.7%。N-(丙酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III35)的制备参照11^的制备方法，6-5a脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率67.7%mp:8587°C。ESI-MS(m/z):838.6[M+H]+;IR(KBr，cm-1)v:3413,2927，2866，1739，1660，1610，1548，1510，1450，1371H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.881.44(m，24H，8CH3)，2.32(s，1H，C9_H)，2.742.78(brs，1H，OH)，3.193.25(m，1H，C3_H)，4.214.25(m，1H，OCH)，4.464.49(t，2H，J=6.OHz，OCH2)，5.66(s，1H，C12_H)，6.296.38(m，1H，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)实施例51N-Boc-P-丙氨酸-4_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯(6-5b)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-P-丙氨酸与2d反应制得，无色油状物，收率92.8%。N-{丙酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III36)的制备参照11^的制备方法，6-5b脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率57.8%，mp:7578。C。ESI-MS(m/z):838.6[M+H]+;IR(KBr，cm-1)v:3429,2950,2929，2866，1731，1654，1616，1550，1450，1379，1363,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.41(m，21H，7CH3)，2.32(s，1H，C9_H)，2.742.78(brs，1H，OH)，3.193.25(m，1H，C3_H)，4.224.25(t，2H，J=6.OHz，OCH2)，4.444.48(t，2H，J=6.OHz，OCH2)，5.66(s，1H，C12_H)，6.37(m，1H，NH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH).实施例5238N-Boc-P-丙氨酸-2-([2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基}乙酯(6-5c)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-P-丙氨酸与2e反应制得，无色油状物，收率29.9%。N-(丙酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III37)的制备参照11^的制备方法，6-5c脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率35.7%，mp:7880。C。ESI—MS(m/z):854.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3415,2954,2935，2867，1731，1650，1620，1550，1521，1454，1388，1359,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.791.36(m，21H，7CH3)，2.32(s，1H，C9_H)，2.742.78(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，3.803.81(t，2H，0CH2，J=4.5Hz)，3.903.93(m，2H，0CH2)，4.324.34(m，2H，0CH2)，4.554.56(t，2H，0CH2，J=4.5Hz)，5.72(s，1H，C12_H)，6.226.25(brs，1H，NH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)实施例53N-Boc-P-丙氨酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-炔-丁酯(6-5d)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-P-丙氨酸与2g反应制得，无色油状物，收率97.0%。N-(丙酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III38)的制备参照11^的制备方法，6-5d脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收62.0%，mp:8183°C。ESI-MS(m/z):834.3[M+H]+;IR(KBr，cm-1)v:3421,2950,2929，2867，1739，1650，1616，1546，1452，1386，1361H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.37(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.752.79(brs，1H，OH)，3.61(m，1H，C3_H)，4.814.88(s，2H，CH2)，5.10(s，2H，CH2)，5.71(s，1H，C12_H)，6.36(m，1H，NH)，7.617.67(m，2H，ArH)，7.757.80(m，1H，ArH)，8.068.09(m，2H，ArH)实施例54N-Boc-L-亮氨酸-1-甲基_3-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯(6-6a)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-亮氨酸与2c反应制得，无色油状物，收率90.1%。N-(2-异己酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III39)的制备参照nii的制备方法，6-6a脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率51.2%，mp:98101°C。[a]D25=78.0(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):880.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3415，2956，2866，1737，1656，1616，1550，1515，1454，工380;IH-画R(300MHz,CDC13)S:0.801.38(m，30H，10CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.762.81(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.454.50(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，5.135.21(m，2H，J=6.0Hz，0CH2)，5.77(s，1H，C12_H)，5.785.93(d，1H，NH)，7.627.67(m，2H，ArH)，7.757.78(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)实施例55N-Boc-L-亮氨酸_4_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯(6-6b)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-亮氨酸与2d反应制得，无色油状物，收率82.7%。N-(2-异己酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III40)的制备参照11^的制备方法，6-6b脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率39.8%，mp:8890°C。[a]D25=90.6(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MSm/z:880.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3386，2956，2925，2864，1739，1654，1616，1550，1514，1456，1379;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.37(m，27H，9CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.752.80(brs，1H，OH)，3.193.25(m，1H，C3_H)，4.214.27(t，2H，J=6.OHz，OCH2)，4.444.47(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，5.77(s，1H，C12_H)，5.935.96(d，1H，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)实施例56N-Boc-L-亮氨酸-2-([2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基}乙酯(6-6c)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-亮氨酸与2e反应制得，无色油状物，收率55.6%。N-(2-异己酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III")的制备参照11^的制备方法，6-6c脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收率24.8%，mp:8790°C。[a]D25=69.0(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI—MS(m/z):896.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3440，2956，2929，2869，1741，1652，1616，1550，1515，1454，1386，1361,H-画R(300MHz，CDC13)S:0.801.37(m，27H，9CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.742.79(brs，1H，0H)，3.203.22(m，1H，C3_H)，3.783.80(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，3.843.95(m，2H，0CH2)，4.33(m，2H，0CH2)，4.564.57(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，5.78(s，1H，C12-H)，6.026.05(brs，1H，NH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.77(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)实施例57N-Boc-L-亮氨酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-炔-丁酯(6-6d)的制备参照6-la的制备方法，由Boc-L-异亮氨酸与2g反应制得，无色油状物，收率76.7%。N-(2-异己酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III42)的制备参照11^的制备方法，6-6d脱保护基后与甘草次酸反应制得，白色固体，收24.8%，mp:102105°C。[a]D25=94.7(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI—MS(m/z):40876.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3394,2952,2867，1745，1650，1622，1542，1452，1367;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.38(m，27H，9CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.762.80(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.79(s，2H，CH2)，5.10(s，2H，CH2)，5.75(s，1H，C12_H)，5.885.91(m，1H，NH)，7.627.67(m，2H，ArH)，7.757.80(m，1H，ArH)，8.078.09(m，2H，ArH)。权利要求通式I、II或III所示的甘草次酸衍生物及其医学上可接受的盐通式I中R1代表H，CH3，C2H5，CH(CH3)2，C6H5或CH2C6H5；R2代表-(CH2)2-或-CH＝CH-；X代表-O-或-NH-；Y代表-(CH2)n-，n＝2～6，-CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)2O(CH2)2-，-CH2CH＝CHCH2-或-CH2C≡CCH2-；通式II中R3代表H，CH3CO，C2H5CO，C3H7CO或CF3CO；X代表-O-或-NH-；Y代表-(CH2)n-，n＝2～6，-CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)2O(CH2)2-，-CH2CH＝CHCH2-或-CH2C≡CCH2-；通式III中R3代表H，CH3CO，C2H5CO，C3H7CO或CF3CO；-NH-A-CO-代表甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、L-或D-型丙氨酸、L-或D-型缬氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型异亮氨酸、L-或D-型甲硫氨酸、L-或D-型半胱氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型酪氨酸、L-或D-型色氨酸、L-或D-型精氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型组氨酸残基；X代表-O-或-NH-；Y代表-(CH2)n-，n＝2～6，-CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)2O(CH2)2-，-CH2CH＝CHCH2-或-CH2C≡CCH2-。FSA00000028976300011.tif,FSA00000028976300012.tif,FSA00000028976300013.tif2.根据权利要求1所述的衍生物及其医学上可接受的盐，其特征在于，通式I中&代表H或CH3;R2代表-(CH2)2-;X代表-0-或-NH-;Y代表-(CH2)n_，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。3.根据权利要求l所述的甘草次酸衍生物及其医学上可接受的盐，其特征在于，通式II中R3代表H或CH3C0;X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。4.根据权利要求1所述的甘草次酸衍生物及其医学上可接受的盐，其特征在于，通式III中R3代表H或CH3C0;-NH-A-CO-代表甘氨酸、P_丙氨酸、L-或D_型丙氨酸、L-或D_型苯丙氨酸丄-或D-型脯氨酸、或L-或D-型亮氨酸残基；X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，-CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)20(CH2)2-，_CH2CHCHCH2-或_CH2C三CCH2-5.根据权利要求2所述的甘草次酸衍生物及其医学上可接受的盐，其特征在于，通式I中&代表CH3;R2代表-(CH2)2-;X代表-0-或-NH-;Y代表-(CH2)n-，n=26，-CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。6.根据权利要求4所述的甘草次酸衍生物及其医学上可接受的盐，其特征在于，通式III中R3代表H或CH3C0;-NH-A-CO-代表甘氨酸、P_丙氨酸、L_丙氨酸、L_苯丙氨酸、L-脯氨酸或L-亮氨酸残基；X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。7.权利要求1所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于通式I中所示的甘草次酸衍生物通过下列方式制备甘草次酸或甘草次酸酯在4-二甲胺基吡啶(DMAP)作用下与丁二酸酐或马来酸酐反应生成中间体(1)，2-氧-3，4-二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑在氢氧化钠作用下与烃基二醇或烃基醇胺反应生成呋咱氮氧化物(2)，中间体(1)在N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)和DMAP作用下与呋咱氮氧化物(2)反应制得通式I化合物，其合成路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，&、R2、X禾PY的定义如权利要求1所述。通式II中所示的甘草次酸衍生物可通过下列方式制备在l-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、DMAP作用下，甘草次酸或其衍生物(3)与呋咱氮氧化物(2)在匿F中反应制得；或者甘草次酸衍生物(3)与氯化亚砜或草酰氯反应生成酰氯(4)，再与呋咱氮氧化物(2)反应制得，其合成路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R3、X和Y的定义如权利要求1所述。通式III中所示的甘草次酸衍生物通过下列方式制备在DCC和DMAP作用下，呋咱氮氧化物(2)与Boc保护的氨基酸(5)反应生成中间体(6)，经三氟乙酸(TFA)脱Boc得到化合物(7)，在EDC和DMAP作用下，与甘草次酸或其衍生物(3)反应制得，其合成路线如下H-X-Y-O、S02PhBoc-NH-A-CO-X-Y-0\zS02PhTFA.NH2-A-CO-X-Y-0、ySC^Ph<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R3、-NH-A-CO-、X和Y的定义如权利要求1所述。8.—种药物组合物，由治疗上有效剂量的权利要求1所述的通式I、II或III化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。9.权利要求1所述的通式I、II或III化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。10.权利要求9的用途，其中肿瘤疾病是肝癌、肾癌、肺癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、口腔癌、喉癌、食管癌、皮肤癌或白血病。全文摘要本发明公开了一种新的甘草次酸衍生物、其制备方法及其医药用途。该类甘草次酸衍生物是由呋咱氮氧化物类一氧化氮供体与甘草次酸通过酯键或酰胺键进行偶联得到的化合物。药理试验证明，该类甘草次酸衍生物具有优秀的抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。文档编号A61K31/58GK101775059SQ20101010538公开日2010年7月14日申请日期2010年2月4日优先权日2010年2月4日发明者叶小磊,季晖,张奕华,李月珍,王振国,申利红,赖宜生申请人:中国药科大学