一种含有依达拉奉的注射液的制作方法

专利名称：：一种含有依达拉奉的注射液的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种西药注射剂，具体涉及依达拉奉的高浓度注射液，属于医药制剂领域。
背景技术：
：依达拉奉(Edaravone)是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床研究提示N_乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。固体状态的依达拉奉比较稳定，但其水溶液易发生氧化还原反应而降解。为了克服这个问题，目前临床应用的依达拉奉制剂为规格20ml:30mg的水针剂，并在处方中加入了L-半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为抗氧剂，制备过程中充入氮气，有效地提高了依达拉奉水针剂的稳定性，然而长期放置后质量不能保证，仍然会发生降解。并且，这种水针剂需在临用前加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，使用起来极其不便。国际专利W02006016707公开了一种用于治疗与脑循环不足(例如缺血性卒中)相关的脑血管疾病的药物，该药物含有治疗有效量的依达拉奉、或其可药用的盐、或其假多晶型物，其中依达拉奉以控制剂量施用该药物，从而使其原形的血浆浓度在预定的时间段内保持恒定并且使该化合物可以表现出更好的效果。中国专利申请CN101288650A、CN1493283A、CN1449754A分别公开了一种依达拉奉粉针及其制备方法。然而依达拉奉粉针在临床上应用时需注入氯化钠注射液溶解后使用，给医务人员带来操作上的麻烦和发生差错的可能，且在操作中容易造成药液污染。中国专利申请CN101536979A公开了一种依达拉奉脂微球制剂及其制备方法，其以特定比例的大豆磷脂和泊洛沙姆188混合乳化剂作为乳化剂，以注射用大豆油作为油相溶剂，包含药剂上常规的抗氧剂，制备而成的依达拉奉脂微球注射制剂，虽然明显改善的稳定性，但其辅料种类多，制备工艺步骤多，间接的增加了药品的成本。由于依达拉奉在水中溶解性很小，在水性注射液的配制过程中，难以在小体积的水溶液中达到有效的药物浓度，因而30mg依达拉奉需要用将近20ml的水溶解，用水量约为药物量的670倍。因此，筛选合适的助溶剂，降低溶剂水的用量，从而使单位依达拉奉水针剂的溶液量大幅度减少成为人们解决该问题的设想之一。
发明内容本发明的目的在于提供一种使用方便、成本低、容量小、稳定性强的依达拉奉注射液，同时本发明的小容量注射液能溶解有效量的依达拉奉。为了达到本发明的目的，发明人通过大量试验筛选助溶剂和其它赋形剂，最终得军决本发明技术问题的技术方案，如下本发明的含有依达拉奉的注射液，由有效量的依达拉奉、l，2-丙二醇、乙醇、焦亚内和水组成，且各组分占注射液总体积的百分比为732247A说明书2/8页依达拉奉1，2-丙二醇乙醇焦亚硫酸钠注射用水加至pH调节剂15'5%(w/v)25%(v/v)515%(v/v)0.0050.02%(w/v)全量将pH调至4.55.5优选地，本发明的依达拉奉注射液用lmol/L的盐酸溶液适5.5;本发明进一步优选后，其方案的各组分占注射液总体积的百分比为调药液的pH值为依达拉奉1，2-丙二醇乙醇焦亚硫酸钠注射用水加至lmol/L的盐酸溶液23.5%(w/v)1218%(v/v)610%(v/v)0.010.02%(w/v)全量将pH调至4.54.8在本发明的依达拉奉1，2-丙二醇乙醇焦亚硫酸钠注射用水加至lmol/L的盐酸溶液个优选的实施例中，其方案的各组分占注射液总体积的百分比为2%(w/v)12%(v/v)10%(v/v)1%(w/v)全量将pH调至4.5在本发明的另一个优选的实施例中，其方案的各组分占注射液总体积的百分比依达拉奉1，2-丙二醇乙醇焦亚硫酸钠注射用水加至lmol/L的盐酸溶液3%(w/v)18%(v/v)6%(v/v)1%(w/v)全量将pH调至4.8另外，将上述含有依达拉奉的处方按如下的制备工艺制备成水针注射液(1)分别将处方量的1，2-丙二醇和乙醇加入到506(TC的全量的30%注射用拌混匀；(2)加入0.10.3%(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟，过滤除炭；(3)将处方量的依达拉奉和焦亚硫酸钠加入至上述的溶液中，搅拌均匀后，用注射用水定量至全量，用盐酸调pH值至4.55.5，然后用0.22iim的微孔滤膜过滤；(4)灌封于玻璃安瓿中，熔封；(5)116t:灭菌40分钟，灯检，包装即可。下面通过依达拉奉注射液的处方和研究试验来对本发明的技术方案进一步描述1.影响因素试验对具体实施例1，2，3，4，5，6制备的依达拉奉注射液样品(去除外包装)和对照品(已上市的依达拉奉注射液商品名"必存"，南京先声东元药业有限公司生产，批号20080920)分别进行高温(60°C±2°C)影响因素试验10天和高温光照(4500Lx±500Lx)影响因素试验10天。于第5天，第10天取样检测，高温试验的结果见表1，光照试验结果表2。表1高温试验结果放置考察项目时间样品外观色泽pH可见异物含量有关物质实施例1无色澄明5.0符合规定跳10.08实施例2无色澄明4.5符合规定跳20.05实施例3无色澄明4.8符合规定99.80.10o天实施例4无色澄明5.5符合规定99.70.12实施例5无色澄明4.8符合规定99.60.10实施例6无色澄明5.2符合规定跳00.14对照品无色澄明5.2符合规定99.10.11实施例1无色澄明4.9符合规定99.40.17实施例2无色澄明4.5符合规定跳30.12实施例3无色澄明4.7符合规定99.80.095天实施例4无色澄明5.6符合规定99.50.15实施例5无色澄明4.9符合规定99.30.22实施例6无色澄明5.1符合规定跳10.16对照品无色澄明5.1符合规定98.70.19实施例1无色澄明4.8符合规定99.10.20实施例2无色澄明4.6符合规定跳20.14实施例3无色澄明4.7符合规定跳10.1810天实施例4无色澄明5.5符合规定99.40.29实施例5无色澄明5.0符合规定99.30.22实施例6无色澄明5.3符合规定跳40.23对照品无色澄明4.9符合规定98.10.28结果表明所有样品在高温条件下放置10天后外观色泽、澄明度、pH值、含量和有关物质均未见明显变化。其中，实施例2和3的有关物质含量更少。本发明与对照品相比，虽然高温实验后二者都符合规定，但本发明实施例1-6制备的依达拉奉注射液的有关物质含量更低，尤其是实施例2和3的有关物质含量更少，说明其稳定性更好。表2光照试验结果放置考察项目样品时间外光色泽pH可见异物含量有关彩实施例1无色澄明5.0符合规定99.50.23o天实施例2无色澄明4.5符合规定99.70.18实施例3无色澄明4.8符合规定跳20.25实施例4无色澄明5.5符合规定99.70.31实施例5无色澄明4.8符合规定跳30.19实施例6无色澄明5.2符合规定99.60.18对照品无色澄明5.2符合规定98.40.26实施例1无色澄明4.8符合规定99.50.21实施例2无色澄明4.6符合规定跳20.18实施例3无色澄明4.8符合规定99.70.165天实施例4无色澄明5.6符合规定99.30.24实施例5无色澄明5.0符合规定99.50.24实施例6无色澄明5.2符合规定跳20.16对照品无色澄明4.9符合规定98.50.29实施例1无色澄明4.7符合规定99.20.31实施例2无色澄明4.5符合规定跳10.24实施例3无色澄明4.7符合规定99.40.2510天实施例4无色澄明5.6符合规定97.80.32实施例5无色澄明4.9符合规定98.50.33实施例6无色澄明5.5符合规定101.20.28对照品无色澄明4.8符合规定98.30.34结果表明所有样品在高温条件(60°C±2°C)和光照条件(4500Lx士500Lx)下放置10天后，外观色泽、可见异物、pH值、含量和有关物质均未见明显变化。本发明与对照品相比，虽然光照实验后二者都符合规定，但本发明实施例1-6制备的依达拉奉注射液的有关物质含量更低，尤其是实施例2和3的有关物质含量更少，说明其稳定性更好。2.加速试验对具体实施例2的包装样品和对照品(已上市的依达拉奉注射液商品名"必存"，南京先声东元药业有限公司生产，批号20080920)分别放置于4(TC±2°C，RH75%±5%的恒温恒湿箱内储存六个月，于第1，2，3，6月末各取样一次检查，试验结果见表3。表3加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果表明实例2样品经过6个月的加速试验后，外观色泽、澄明度、pH值、含量和有关物质均未见明显变化。相比地，对照品在加速3月、6月时，注射液的澄明度已经不符合规定，PH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高也很明显，这说明本发明的注射液稳定性更好。3.长期试验将实施例1的包装样品置于室温放置，于第3，6，9，12月末各取样一次检查，试验结果见表4。表4长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果表明实例l样品经过12个月的长期试验后，外观色泽、可见异物、pH值、含量和有关物质均未见明显变化。4.热源检测挑选体温稳定的新西兰兔6只，随机分为A组和B组，每组3只，然后称重，固定新西兰兔后用智能热源仪连续检测体温，体温稳定后耳缘静脉注射实施例1、3制备的依达拉奉注射液(A组注射实施例1制备的依达拉奉注射液，B组注射实施例3制备的依达拉奉注射液)，剂量为3mg/kg，连续观察3h，3只新西兰兔的体温均在38.4_39.6°C，符合药典的规定。试验结论以上影响因素试验、加速试验、长期试验和热源检测试验结果表明，本发明制备的高浓度的依达拉奉注射液产品具有良好的稳定性，能更确保药品的安全性、有效性和稳定性。本发明的小容量高浓度的依达拉奉注射液相对于现有的注射液具有如具有如下意想不到的技术效果1)在临床使用时可方便与多种药物配伍，减少病人的输液量，也可加入氯化钠输液中给患者静脉滴注，这样增加了适合使用的患者群，适于更多急性脑梗塞患者使用，并且携带方便。2)依达拉奉在小容量的溶剂中溶解完全，且在低温条件下也不会出现析晶。3)通过大量试验筛选辅料和辅料的用量，最终采用价格低的辅料，达到了稳定性好和安全性高的效果。具体地，经高温、高湿及强光照射条件下的影响因素考察10天及4(TC加速试验6个月，样品外观性状、澄明度、pH值、有效成分含量及有关物质等均无明显变化。经过热源检测试验，本发明制备的依达拉奉注射液符合药典的规定。相比地，对照品在加速3月、6月时，注射液的澄明度已经不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高也很明显，这说明本发明的注射液稳定性更好。另外，经高温、高湿及强光照射条件下的影响因素考察io天后，本发明与对照品相比，虽然光照实验后二者都符合规定，但本发明实施例1-6制备的依达拉奉注射液的有关物质含量更低，尤其是实施例2和3的有关物质含量更少，说明其稳定性更好。(4)本发明的依达拉奉注射液可以采用常规的工艺设备，大规模、高效率生产，生产工艺简单，间接地降低了成本，减轻了患者的医疗压力。具体实施例方式需要理解的是，对于本领域中的普通技术人员而言，在本发明的实施中，很明显并且可以很容易作出而不背离上述本发明的范围和宗旨的其它实施方案和修改，均包含在本发明的保护范围之中。因此，不应理解为权利要求书的范围被限制在以下实施例。实施例1:处方依达拉奉10g1，2-丙二醇50ml乙醇100ml焦亚硫酸钠0.05g注射用水加至1000mllmol/L的盐酸溶液将pH调至5.0制备工艺(1)分别将处方量的1，2_丙二醇和乙醇加入到506(TC的全量的30%注射用水，搅拌混匀；(2)加入0.10.3%(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟，过滤除炭；(3)将处方量的依达拉奉和焦亚硫酸钠加入至上述的溶液中，搅拌均匀后，用注射用水定量至全量，用盐酸调pH值至5.0，然后用0.22m的微孔滤膜过滤；(4)灌封于玻璃安瓿中(3ml体积的玻璃安瓿中灌装3ml液体)，熔封；(5)116°C，灭菌40分钟，灯检，包装即可。:0135]实施例2::0136]处方:0137]依达拉奉20g:0138]1，2-丙二醇120ml:0139]乙醇100ml:0M0]焦亚硫酸钠0.lg:0"1]注射用水加至1000mllmol/L的盐酸溶液将pH调至4.5制备工艺同实施例l，采用玻璃安瓿(5ml体积的玻璃安瓿中灌装5ml液体)进行分装。实施例3:处方依达拉奉30g1，2-丙二醇180ml乙醇60ml焦亚硫酸钠0.lg注射用水加至1000mllmol/L的盐酸溶液将pH调至4.8制备工艺制备工艺同实施例l。实施例4:处方依达拉奉20g1，2-丙二醇200ml乙醇50ml焦亚硫酸钠0.08g注射用水加至1000mllmol/L的盐酸溶液将pH调至5.5制备工艺制备工艺同实施例l。实施例5:处方依达拉奉35g1，2-丙二醇150ml乙醇150ml焦亚硫酸钠0.12g注射用水加至1000mllmol/L的盐酸溶液将pH调至4.8制备工艺制备工艺同实施例1。实施例6:处方依达拉奉50g1，2-丙二醇250ml乙醇50ml焦亚硫酸钠0.20g注射用水加至1000mllmol/L的盐酸溶液将pH调至5.2制备工艺制备工艺同实施例l。权利要求一种含有依达拉奉的注射液，其特征在于，它由有效量的依达拉奉、1，2-丙二醇、乙醇、焦亚硫酸钠和注射用水组成，且各组分占注射液总体积的百分比为依达拉奉1～5％1，2-丙二醇5～25％乙醇5～15％焦亚硫酸钠0.005～0.02％注射用水加至全量1mol/L的盐酸溶液将pH调至4.5～5.5。2.根据权利要求1所述的含有依达拉奉的注射液，其特征在于，所述组分占注射液总体积的百分比为23.5%1218%610%0.010.02%全量将pH调至4.54.8。依达拉奉‘1，2-丙二醇乙醇焦亚硫酸钠注射用水加至lmol/L的盐酸溶液3.根据权利要求1所述的含有依达拉奉的注射液，其特征在于，所述组分占注射液总体积的百分比为2%12%10%1%全量将pH调至4.5。依达拉奉1，2-丙二醇乙醇焦亚硫酸钠注射用水加至lmol/L的盐酸溶液4.根据权利要求1所述的含有依达拉奉的注射液，其特征在于，所述组分占注射液总体积的百分比为3%18%6%1%全量将pH调至4.8。依达拉奉’1，2-丙二醇乙醇焦亚硫酸钠注射用水加至lmol/L的盐酸溶液全文摘要本发明涉及一种含有依达拉奉的注射液，属于医药制剂领域。本发明的含有依达拉奉的高浓度注射液，由1～5％(w/v)的依达拉奉、5～25％(v/v)的1，2-丙二醇、5～15％(v/v)的乙醇和注射用水组成，pH值为4.5～5.5。本发明的依达拉奉注射液在临床使用时，加入氯化钠输液中给患者静脉滴注，增加了适合使用的患者群，适于更多急性脑梗塞患者使用。文档编号A61K9/08GK101732247SQ20101002200公开日2010年6月16日申请日期2010年1月6日优先权日2010年1月6日发明者孟汇卓,邹立兴申请人:长沙易睿医药科技有限公司