一种头孢西酮钠冻干粉针剂及其制备方法

专利名称：：一种头孢西酮钠冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药制剂领域，涉及一种头孢西酮钠冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
：头孢西酮钠(CefazedoneSodium)是德国默克公司开发的第一代头孢菌素类抗生素，于1979年在德国首先上市，然后在很多国家上市，并已被韩国药典所收载，目前为韩国市场上销量最大的第一代头孢菌素。头孢西酮钠是一种半合成的头孢菌素，是头孢菌素C衍生物，与其它头孢菌素类药相似，通过抑制细菌细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。其对革兰氏阳性菌及金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肠球菌等革兰氏阴性菌的作用优于头孢唑啉、头孢噻吩。头孢西酮钠可以用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗。头孢西酮钠的化学名称为(6R，7R)-7-(2_(3，5_二氯_4_氧代_1(4H)-吡啶基)乙酰氨基)-3_(((5-甲基-l，3，4-硫二唑-2-基)硫)甲基)-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，其化学结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>中国专利申请CN101584671A(公开日2009年11月25日)公开了一种头孢西酮钠粉针剂，该粉针剂仅由单一的主药头孢西酮钠经粉碎后装瓶制备即得，其粒度为10-50iim，优选20-35iim。然而，按该专利申请制备的头孢西酮钠粉针剂长期存放后有关物质和聚合物增加，安全性降低。中国专利申请CN1823738A(公开日2006年8月30日)公开了一种由头孢类抗生素和P-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠所组成的注射用粉针剂，所述的头孢类抗生素为头孢替坦二钠、头孢替唑钠或头孢西酮钠。该复方注射用粉针剂也存在长期存放后有关物质和聚合物增加，安全性降低的缺点。
发明内容本发明的目的是提供一种头孢西酮钠注射用冻干粉针制剂及其制备工艺。这种粉针制备简单、质量可控、物理和化学性质稳定，尤其聚合物杂质的含量可控，是一种安全有效和制备工艺简单的头孢西酮制剂。本发明的第一个目的是提供一种头孢西酮钠注射用冻干粉针剂，按重量计，所述冻干粉针剂含有如下组分上述所述头孢西酮钠注射用冻干粉针剂，其中所述的赋形剂是甘露醇、山梨醇或乳糖的一种或多种；上述所述的抗氧剂是精氨酸、盐酸半胱氨酸或谷胱甘肽的一种或多种。上述所述的ra调节剂是盐酸、枸椽酸、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠的一种或多种。优选地，本发明所述的头孢西酮钠注射用冻干粉针剂，按重量计，所述冻干粉针剂含有如下组分头孢西酮钠63%81%;赋形剂18%36%;抗氧剂1%3%PH调节剂调节pH至4.55.5上述所述头孢西酮钠注射用冻干粉针剂，其中所述的赋形剂是甘露醇；上述所述头孢西酮钠注射用冻干粉针剂，其中所述的抗氧剂是盐酸半胱氨酸。本发明的第二个目的是提供一种上述头孢西酮钠注射用冻干粉针剂的制备工艺，其包括如下步骤1)称取处方量的头孢西酮钠、赋形剂和抗氧剂，粉碎后加入到适量的注射用水中，搅拌溶解，加入适量针用活性炭，搅拌均匀充分吸附；2)将药液进行脱炭过滤，补加注射用水至全量，搅拌均匀，调节pH至4.06.0，药液经18iim微孔滤膜过滤除菌，冻干即得。上述头孢西酮钠注射用冻干粉针剂的制备工艺，其中所述的赋形剂是甘露醇、山梨醇或乳糖的一种或多种；优选地，其中所述的赋形剂是甘露醇。上述头孢西酮钠注射用冻干粉针剂的制备工艺，其中所述的抗氧剂是精氨酸、盐酸半胱氨酸或谷胱甘肽的一种或多种；优选地，其中所述的盐酸半胱氨酸。上述所述的ra调节剂是盐酸、枸椽酸、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠的一种或多种。本发明在研究中发现，用盐酸、枸椽酸、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠调节头孢西酮钠水溶液的PH值，当头孢西酮钠溶液随着酸性或碱性的增加，在加速试验考察中，随着酸性或碱性的增强，头孢西酮聚合物的含量也不断的增加。可见，pH对于头孢西酮钠的聚合物有明显的影响。因此，将所配溶液的pH范围确定为4.06.0;优选地，所配溶液的pH范围确定为4.55.5。本发明的头孢西酮钠冻干粉针剂相对于现有的无菌分装粉针剂具有如具有如下意想不到的技术效果1)本发明提供的头孢西酮钠冻干粉针剂，物理和化学性质稳定，质量可控，尤其是明显降低了头孢西酮钠冻干粉针在储存过程中聚合物杂质的产生，提高了头孢西酮钠冻干头孢西酮钠赋形剂抗氧剂ra调节剂45%90%;5%52%;0.02%5%;调节pH至4.06.0粉针用药的安全性，并延长了其货架期；具体的，由表1可以很明显的看出，本发明所制备的头孢西酮冻干粉针剂的pH、有关物质、聚合物和含量等指标均无明显变化，这说明本发明所制备的头孢西酮钠冻干粉针剂能够提高头孢西酮钠的稳定性。另外，有关物质及聚合物的控制有利于降低药物的不良反应，极大的提高了头孢西酮钠用药的安全性。由表2可以看出，在4(TC、朋75%条件下加速六个月中，本发明实施例2所制备的头孢西酮钠冻干粉针的有关物质与对照品1、2相比没有显著性差异，然而前者比后者的聚合物含量降低了很多，这说明当头孢西酮钠溶液随着酸性或碱性的增加，在加速试验考察中，随着酸性或碱性的增强，头孢西酮聚合物的含量也不断的增加。即，制备头孢西酮钠冻干粉针时，将所配溶液的pH范围确定为4.06.O，优选所配溶液的pH范围确定为4.55.5。另外，在40°C、朋75%条件下加速六个月中，本发明实施例2所制备的头孢西酮钠冻干粉针所含有的有关物质、聚合物比CN101584671A的头孢西酮钠粉针剂少，且具有显著性差异。这说明本发明的头孢西酮钠冻干粉针更稳定和安全可靠，更适于临床应用。还有，本发明提供的头孢西酮钠冻干粉针剂经过热源检测试验，其完全符合药典的规定。2)本发明提供的头孢西酮钠冻干粉针剂，其工艺简单，利于操作，适合工业化大生产。头孢西酮钠冻干粉针剂的加速试验稳定性考察将实施例l-5所得样品分别放置于4(TC、朋75%环境下进行加速考察，分别于第0天、第3个月、第6个月时取样考察，考察项主要包括有关物质、聚合物、含量、可见异物等指标，结果如下见表l:表1头孢西酮钠冻干粉针剂加速试验考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由以上结果可以很明显的看出，本发明所制备的头孢西酮冻干粉针剂的pH、有关物质、聚合物和含量等指标均无明显变化，尤其是实施例3、4的有关物质变化更小，这说明本发明所制备的头孢西酮钠冻干粉针剂能够提高头孢西酮钠的稳定性，延长制剂的货架期。另外，有关物质及聚合物的控制有利于降低药物的不良反应，极大的提高了头孢西酮钠用药的安全性。头孢西酮钠冻干粉针剂与头孢西酮钠粉末有关物质和聚合物的考察对照品1:除制备过程中pH调至3.5之外，处方与制备工艺同实施例2。对照品2:除制备过程中pH调至6.5之外，处方与制备工艺同实施例2将本发明实施例2制备的冻干粉针和对照品1、2，及中国专利申请CN101584671A实施例12制备的头孢西酮钠粉针剂，分别放置于40°C、朋75%条件下进行加速考察，分别于第0天、第3个月、第6个月时取样考察有关物质和聚合物。结果如下见表2。表2头孢西酮钠冻干粉针剂与头孢西酮钠粉末的有关物质和聚合物考察6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由以上结果可以看出，在40°C、RH75%条件下加速六个月中，本发明实施例2所制备的头孢西酮钠冻干粉针的有关物质与对照品1、2相比没有显著性差异，然而前者比后者的聚合物含量降低了很多，这说明当头孢西酮钠溶液随着酸性或碱性的增加，在加速试验考察中，随着酸性或碱性的增强，头孢西酮聚合物的含量也不断的增加。即，制备头孢西酮钠冻干粉针时，将所配溶液的PH范围确定为4.06.O，优选所配溶液的pH范围确定为4.55.5另外，在4(TC、RH75^条件下加速六个月中，本发明实施例2所制备的头孢西酮钠冻干粉针所含有的有关物质、聚合物比CN101584671A的头孢西酮钠粉针剂少，且具有显著性差异。这说明本发明的头孢西酮钠冻干粉针更稳定和安全可靠，更适于临床应用。热源检测试验取本发明实施例1、2制备的头孢西酮钠冻干粉针，分别加灭菌生理盐水制成每lml中50mg的溶液。挑选体温稳定的新西兰兔6只，随机分为A组和B组，每组3只，然后称重，固定新西兰兔后用智能热源仪连续检测体温，体温稳定后耳缘静脉注射上述配制好的药物溶液(A组注射实施例1制备的头孢西酮钠溶液，B组注射实施例2制备的头孢西酮钠溶液)，剂量为lml/kg，连续观察3h，结果是3只新西兰兔的体温均在38.4-39.6。C，符合药典的规定。试验结论以上影加速试验和热源检测试验结果表明，本发明制备的高浓度的依达拉奉注射液产品具有良好的稳定性，能更确保药品的安全性、有效性和稳定性。具体实施例方式需要理解的是，对于本领域中的普通技术人员而言，在本发明的实施中，很明显并且可以很容易作出而不背离上述本发明的范围和宗旨的其它实施方案和修改，均包含在本发明的保护范围之中。因此，不应理解为权利要求书的范围被限制在以下实施例。实施例1头孢西酮钠冻干粉针剂的制备头孢西酮钠50g山梨醇58g精氨酸0.05g盐酸溶液(0.05mol/l)适量注射用水加至lOOOml制备工艺称取处方量的头孢西酮钠、甘露醇、亚硫酸氢钠，粉碎后溶于适量的冷至3(TC以下的注射用水中，再加入适量针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节pH至4.06.0之间，然后将药液经18iim的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检测合格后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2ml，然后半加塞，放入冻干箱中冻干，全加塞出箱，外轧铝盖，检验，包装，即得。实施例2头孢西酮钠冻干粉针剂的制备头孢西酮钠50g甘露醇32g山梨醇16g谷胱甘肽0.2g盐酸溶液(0.05mol/l)适量注射用水加至lOOOml制备工艺同实施例l实施例3头孢西酮钠冻干粉针剂的制备头孢西酮钠50g甘露醇28.6g盐酸半胱氨酸0.8g枸椽酸溶液(0.lmol/1)适量注射用水加至lOOOml制备工艺同实施例l实施例4头孢西酮钠冻干粉针剂的制备头孢西酮钠80g甘露醇16.8g盐酸半胱氨酸2g枸椽酸溶液(0.lmol/1)适量注射用水加至lOOOml制备工艺同实施例l实施例5头孢西酮钠冻干粉针剂的制备头孢西酮钠100g乳糖7.8g精氨酸3.3g枸椽酸溶液(0.lmol/1)适量注射用水加至lOOOml制备工艺同实施例1实施例6头孢西酮钠冻干粉针剂的制备头孢西酮钠100g甘露醇32g谷胱甘肽4.2g精氨酸3.枸椽酸溶液(0.lmol/1)适量注射用水加至lOOOml制备工艺同实施例权利要求一种头孢西酮钠注射用冻干粉针剂，其特征在于按重量计，所述冻干粉针剂含有如下组分头孢西酮钠45％～90％；赋形剂5％～52％；抗氧剂0.02％～5％；PH调节剂调节pH至4.0～6.0；其中所述的赋形剂是甘露醇、山梨醇和乳糖的一种或多种；所述的抗氧剂是精氨酸、盐酸半胱氨酸和谷胱甘肽的一种或多种。2.如权利要求l所述的头孢西酮钠注射用冻干粉针剂，其特征在于按重量计，所述冻干粉针剂含有如下组分头孢西酮钠63%81%;赋形剂18%36%;抗氧剂1%3%;PH调节剂调节pH至4.55.5;其中所述的赋形剂是甘露醇，所述的抗氧剂是盐酸半胱氨酸。3.如权利要求1或2所述的头孢西酮钠注射用冻干粉针剂，其特征在于所述的Kl调节剂是盐酸、枸椽酸、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠的一种或多种。全文摘要本发明属于医药制剂领域，涉及一种头孢西酮钠冻干粉针剂。本发明的冻干粉针剂含有头孢西酮钠45％～90％、赋形剂5％～52％、抗氧剂0.02％～5％，其中所述的赋形剂是甘露醇、山梨醇或乳糖的一种或多种，所述的抗氧剂是精氨酸、盐酸半胱氨酸或谷胱甘肽的一种或多种。本发明提供的头孢西酮钠冻干粉针剂物理和化学性质稳定，质量可控，尤其是明显降低了头孢西酮钠冻干粉针在储存过程中聚合物杂质的产生，提高了头孢西酮钠冻干粉针用药的安全性。文档编号A61P31/00GK101732264SQ201010022008公开日2010年6月16日申请日期2010年1月6日优先权日2010年1月6日发明者邹立兴,黄攀峰申请人:长沙易睿医药科技有限公司