一种治疗泌尿系统感染的中药组合物的制备方法
专利名称：一种治疗泌尿系统感染的中药组合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗泌尿系统感染的中药组合物的制备方法。
背景技术：
《中华人民共和国卫生部药品标准》蒙药分册(一九九八年)中的协日嘎四味 汤散，为少数民族用药，其功能为利尿、泻湿热，用于小便闭止、尿频、尿急、尿中带血、膀胱 剌痛。该汤散服用方法为水煎服，使用极为不便，且口感差、服用麻烦等给广大患者带来 极大不便，另外在煎煮过程中，易使药物有效成份散失，药效降低，不利于患者的康复。发 明人对其进行了二次开发，对该方中各味中药材进行提取制备成现代中药，详见专利号为 "ZL200410022870. 5"的发明专利。发明人为了令该中药组合物更好地发挥药效，对专利号 为"ZL200410022870. 5"的发明专利所述工艺再次进行了改进。改进后的工艺更加精简，更 加适于产业化生产，并大大节约了生产成本。
发明内容
本发明的目的旨提供一种治疗泌尿系统感染的中药组合物的新的制备方法。
经过本发明人进行了大量工艺验证和临床试验，得出本发明的药物可按下述方法 制备 称取以下重量份的原料药姜黄8 12份、黄柏4 8份、栀子6 10份和蒺藜 8 12份； A、将所称取的姜黄粉碎成粗粉，提取挥发油，挥发油备用； B、将所称取的黄柏、栀子和蒺藜三味原料药粉碎成粗粉，用乙醇提取，提取液过 滤，合并滤液，干燥，得干浸膏； C、将B所得干浸膏粉碎过筛，与A所得姜黄挥发油混合均匀，并加入适宜的药用辅 料，制成常用的口服药物。 其中所述A步中提取挥发油可用水蒸汽蒸馏法加12 15倍量水提取挥发油7 10小时，也可用超临界萃取法提取挥发油。 用超临界萃取法提取挥发油时，萃取压力22 27MPa，萃取温度50 6(TC，静态 萃取2 3小时，动态萃取3 4小时，无水乙醇作为夹带剂，用量26 28% (与物料之 比，与超临界C02流体同步泵入萃取器中)，C02流量3. 0L/min。 其中所述A步骤得到的姜黄挥发油可以磷酸氢钙吸收备用，也可用13 -环糊精包 合备用； 在用e-环糊精包合姜黄挥发油时，P-环糊精与挥发油量为5 : l，包合温度为 75t:，包合时间为2小时。 其中所述B步用乙醇提取时为加6 9倍50 70%乙醇回流提取2 3次，每次 1 3小时。 本发明药物可按下述较佳制备方法取得
取以下重量份的原料姜黄10份、黄柏6份、栀子8份和蒺藜10份；姜黄粉碎成粗粉，用超临界萃取法提取挥发油；萃取压力30MPa，萃取温度5(TC，静态萃取3小时，动态萃取3小时，无水乙醇作为夹带剂，用量27% (与物料之比，与超临界C02流体同步泵入萃取器中)，C(V流量3.0L/min;所得挥发油用e-环糊精包合，P-环糊精与挥发油量为5 : 1，包合温度为75t:，包合时间为2小时，包合物备用；黄柏、栀子和蒺藜加工成粗粉，7 8倍量60 65%乙醇回流提取2 3次，每次2 3小时，提取液过滤后合并滤液，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1.30 1.35(60°C )浓縮液，真空干燥得干浸膏，加入经e-环糊精包合的姜黄挥发油，并加入适宜的药用辅料，制成常用的口服药物。
本发明药物可按下述最佳的制备方法取得 取以下重量份的原料姜黄10份、黄柏6份、栀子8份和蒺藜10份；姜黄粉碎成粗粉，加水14倍量用水蒸汽蒸馏法提取挥发油8h，挥发油用13 -环糊精包合，|3 -环糊精与挥发油量为5 : 1，包合温度为75t:，包合时间为2小时，包合物备用；黄柏、栀子和蒺藜加工成粗粉，8倍量60%乙醇回流提取2次，第一次2小时，第二次1. 5小时，提取液过滤后合并滤液，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1. 30 1. 35(60°C )的浓縮液，65t:真空干燥，得干浸膏，加入经姜黄挥发油P _环糊精包合物，并加入适宜的药用辅料，制成常用的口服药物。 所述的口服药物可以是任何一种药效学上所说的常用口服剂型。
所述的口服药物可以是胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液。 本发明中姜黄主要有效成份为挥发油，其挥发油属轻油。根据有关资料，姜黄挥发油具有很强抑制真菌的能力，具抗菌及促进组织再生作用，根据本发明中药组合物用于治疗泌尿系统感染的功能主治特点，可以确定姜黄挥发油为该方主要有效成份，该挥发油既可用水蒸汽蒸馏法提取，也可用超临界萃取法提取。 黄柏生黄柏性寒而沉，生用苦燥、清热燥湿作用较强，用于治下焦湿热、小便淋涩、赤黄、足膝痿软无力等症。其主要有效成份为生物碱类，生物碱溶于热水、乙醇，在冷水中溶解很小，故可用乙醇提取其有效成份即生物碱。
栀子具清热利尿、凉血解毒之功。用于热病心烦、黄疸尿赤、血淋涩痛等症，主要
为栀子苷等环烯醚萜苷类及绿原酸等有机酸类，可溶于水、乙醇。
蒺藜主要成分为生物碱类、黄酮类、皂苷类、甾醇类。 根据本发明中药组合物各药味主要有效成份及性质，本发明人为了简化工工艺步骤，更加适于工业化大生产，在进行了大量工艺验证和临床试验的情况下获得了上述制备方法，不仅最大限度地保留了药物有效成份，药效也得到进一步改善，而且生产成本也大降低。经中试放大的生产试验表明，根据专利号为"ZL200410022870. 5"的发明专利所述工艺制备而得的胶囊剂生产成本约为0. 39元/粒，而经本发明制备工艺所得的胶囊剂生产成本约为O. 28元/粒，由此可见，在疗效未降低且略有所提高的情况下生产成本有明显下降，本发明制备工艺具有显著的经济效益。本发明对挥发油进行专门提取，并用P-环糊精包合提取出的挥发油，可充分保留药物有效成份，令其损失最低，并更佳地发挥药效。另外原散剂型每次生药服用量为3 5g，一日1 3次，日服用生药量的范围为3 15g，变化范围较大。本发明通过有效成份的精确提取，可大大地提高药物有效成份的含量，从而达到精确地控制服药的剂量的效果。例如本发明在添加了相应的药用辅料制备成胶囊剂后，由于每粒胶囊均有固定装量，根据原剂型服用生药量变化较大的特点，确定胶囊剂每粒含生药2g，每次服用2粒， 一 日2 3次(每日服用生药量为8 12g)。
试验例本发明药效学试验 本实验研究了本发明胶囊剂用于治疗泌尿系统感染时的抑菌抗炎作用，并与协日嘎散剂进行比较研究。结果表明本发明胶囊剂抗炎作用明显优于散剂。
试验材料
—、药物 本发明胶囊剂由湖南九典制药有限公司提供。每日服1 3次，每次2 3粒，每粒相当于生药2g，试验前用蒸馏水配制成所需要的浓度。 协日嘎散剂由乌兰浩特中蒙制药有限公司生产。每日1 3次，每次3 5g，临
用时水煎煮提取后用蒸馏水调制成试验所需要的浓度。
二、动物 昆明种小鼠雌雄各半，雌小鼠体重18 22g ;雄小鼠体重26 30g ;该实验动物由
湖南医药工业研究所实验动物室提供，由湖南省实验动物管理委员会审查合格。 三、菌株 大肠杆菌，菌株均为临床分离菌株，用普通培养基培养。
试验方法与结果
—、抗炎作用 1、对小鼠耳廓肿胀的影响(所用胶囊剂为姜黄经水蒸汽提取挥发油工艺制备而成)雄性小鼠60只随机分为6组(1)对照组(蒸馏水)。(2)阿司匹林组(0.2g/kg)。(3)协日嘎散剂组(6.0g生药/kg)。 (4) (6)协日嘎四味汤胶囊低、中、高剂量组(1.5、3. 0、6. 0g生药/kg)，各组均采用灌胃给药，连续给药7天，给药体积为20ml/kg，末次给药后60分钟，每鼠右耳涂二甲苯0. lml，15分钟后，颈椎脱臼处死，剪下双耳，用直径9mm打孔器在左右耳廓相同部位打孔取材，分别称重，以左、右两耳重量之差为肿胀度，并计算抑制率。结果见表1，本发明胶囊(3. 0， 6. 0g/kg)，具有明显的抗炎作用。
表1对小鼠耳廓肿胀的影响(n = 10， X士SD)
组另IJ剂量(g/kg)肿胀度(mg)抑制率(%)
对照组一15. 8±4. 9
阿司匹林0.27. 9 ±3. 8***50. 3
协曰嘎散剂6.010. 8±4. 1**31. 6
本发明胶囊1. 513. 5±4.14. 6
本发明胶囊3.09. 1±4. 31*42. 4
本发明胶囊6.08. 6±5. r:45. 6 与对照组比较氺p > 0. 05，**p < 0. 05，***p < 0. 01。与散剂组比较Ap > 0. 05 (t检验)。
2、对大鼠足跖肿胀的影响(所用胶囊剂为姜黄经临界萃取提取挥发油工艺制备而成)雄性大鼠60只，体重150 180g，随机分为6组。(l)对照组(蒸馏水)。(2)阿司匹林组(0. lg/kg)。 (3)协日嘎散剂组(2.8g生药/kg)。 (4) (6)本发明胶囊低、中、高剂量组(0. 7、 1. 4、2. 8g生药/kg)。每天给药一次，给药体积为20ml/kg，连续给药7天，第7天给药前测致炎前足跖体积，给药后30分钟，以10%鸡蛋清，每鼠足跖皮下注射0. lml，用毛细管放大法测定大鼠致炎后1、2、4、6h足跖体积。以致炎后足跖体积与致炎前足跖体积差值为肿胀度，比较各组之间的差异。结果见表2。大鼠给予本发明胶囊，剂量为1.4g生药/kg，于致炎后1 4h，剂量为2. 8g生药/kg，于致炎后1 6h，能明显抑制大鼠足跖肿胀的作用。 表2对大鼠足跖肿胀的影响(n = 10， X士SD)
组另lj剂量致炎前足跖致炎后不同时间足跖肿胀度(ml)
(g/kg)体积(m])lh2h4h 6h
对照组一1. OO士O. 070. 72±0. 120.63±0. 10 0. 54±0. 080. 47±0. 05
阿司匹林0. 11. 00±0.060. 42±0. 10M"i=0. 39±0. 06本*求0. 34土. 07氺求津0. 22±0. 07氺承氺
协曰嘎散剂2. 81. 02±0. 030, 57±0. 10**0. 50±0. 07** 0. 41±0. 13材0. 36±0. 05*
本发明胶囊0. 71. 07±0. 040. 67 ±0. 1010. 57±0. 11: 0. 49±0. 13: 0.42±0. l(T厶
本发明胶囊1. 41. 03±0. 050. 59 ±0. 13:0. 37±0. ICC 0.32 ±0.09: 0.29±0. 04'a
本发明胶囊2. 81. 10±0. 020. 47±0. l(T二0. 38 ±0. 09= 0. 25 ±0. 08= 0. 24±0. 07^1 与对照组比较*p < 0. 05， **p < 0. 05， ***p < 0. 01 ;与散剂组比较Ap > 0. 05，△ △p < 0. 05 (t检验)。 二、体内抑菌作用试验(所用胶囊剂为姜黄经临界萃取提取挥发油工艺制备而成) 60只小鼠，体重18 22g，雌雄各半，随机均分为6组，每组10只。(1)对照组(蒸馏水);(2)阳性对照组(氨苄青霉素O. lg/kg) ;(3)协日嘎散剂组(6.0g生药/kg) ;(4) (6)本发明胶囊低、中、高剂量组(1.5、3.0、6.0g生药/kg);每组各取IO只，分别体内接种1 X 106个/ml菌液(大肠杆菌)0. 5ml ， lh后ig给药，6h后再ig —次，以后每天给药一次，连续7天，记录小鼠死亡情况，计算药物对小鼠的保护率。结果见表4、5。小鼠给予本发明胶囊剂量为6. 0g生药/kg，对感染大肠杆菌的小鼠具有明显的保护作用。
表3对大肠杆菌感染小鼠的保护作用
组 另'J齐u 量 (g/kg)动物数 (只)死亡数 (只)存活动物数 (只)保护率 (%)
对照组一1091
氨苄青霉素0. 110190
协日嘎散剂6.01055承50
本发明胶囊1. 51082120
本发明胶囊3. 01055150
本发明胶囊6. 0103/y林 Z厶70 与对照组比较氺p > 0. 05，**p < 0. 05，***p < 0. 01。与散剂组比较Ap > 0. 05 (x2 检验)。
结论试验结果表明本发明胶囊具有明显的抑菌抗炎，疗效明显优于散剂。
具体实施例方式
实施例1本发明中药组合物胶囊剂制备 姜黄600g粉碎成粗粉，加水14倍量水蒸汽蒸馏法提取挥发油8h，挥发油用P _环 糊精包合，P-环糊精与挥发油量为5 : 1，包合温度为75t:，包合时间为2小时，包合物备 用；黄柏360g、栀子480g和蒺藜600g三味加工成粗粉，8倍量60%乙醇回流提取2次，第 一次2小时，第二次1. 5小时。提取液过滤后合并，合并的滤液回收乙醇，滤液浓縮至相对 密度为1. 30 1. 35(60°C )的浓縮液后，65t:真空干燥，得干浸膏，粉碎过筛，加入经P -环 糊精包合的姜黄挥发油混匀，加入适宜的药用辅料制备成胶囊剂1000粒。
实施例2本发明药物片剂制备 姜黄480g粉碎成粗粉，用超临界萃取法提取挥发油，萃取压力30MPa，萃取温度 5(TC，静态萃取3小时，动态萃取3小时，无水乙醇作为夹带剂，用量27% (与物料之比，与 超临界C02流体同步泵入萃取器中)，C02流量3. OL/min ;挥发油用P -环糊精包合，|3 -环 糊精与挥发油量为5 : 1，包合温度为75t:，包合时间为2小时，包合物备用；黄柏480g、栀 子360g、蒺藜480g三味粉碎成粗粉，加50%乙醇9倍量提取3次，每次各1. 5小时，提取液
过滤后合并滤液，65t:真空干燥，得干浸膏。干浸膏粉碎成细粉，加入经e-环糊精的姜黄
挥发油混匀、加入适宜的药用辅料制备成片剂1000片。
实施例3本发明药物颗粒剂制备 姜黄720g粉碎成粗粉，加水12倍量水蒸汽蒸馏法提取挥发油7h，挥发油用用磷 酸氢钙吸收备用；黄柏240g、栀子600g、蒺藜480g三味粉碎成粗粉，加8倍量60%乙醇回 流提取2次，第一次2小时，第二次0. 5小时，提取液过滤，合并滤液，65t:真空干燥，得干浸 膏。干浸膏粉碎成细粉，加入吸收了姜黄挥发油的磷酸氢钙混匀，加适宜辅料制粒，整粒，制 备成颗粒剂1000包。
实施例4本发明药物胶囊剂制备 姜黄400g粉碎成粗粉，用超临界萃取法提取挥发油，萃取压力32MPa，萃取温度45t:，静态萃取2小时，动态萃取4小时，无水乙醇作为夹带剂，用量28% (与物料之比，与超临界C02流体同步泵入萃取器中)，C02流量3. 0L/min挥发油用磷酸氢钙吸收备用；黄柏400g、栀子300g、蒺藜600g三味粉碎成粗粉，加6倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次l小时，提取液过滤，合并滤液，65t:真空干燥，得干浸膏。干浸膏粉碎成细粉，加入吸收了姜黄挥发油的磷酸氢钙混匀，加适宜辅料制粒，整粒，制备成胶囊剂1000粒。
实施例5本发明药物口服液制备 姜黄540g粉碎成粗粉，用超临界萃取法提取挥发油，萃取压力28MPa，萃取温度52t:，静态萃取2. 5小时，动态萃取3. 5小时，无水乙醇作为夹带剂，用量26% (与物料之比，与超临界C02流体同步泵入萃取器中)，C02流量3. OL/min ;挥发油用磷酸氢钙吸收备用；黄柏300g、栀子540g、蒺藜480g三味粉碎成粗粉，加7倍量50%乙醇回流提取2次，第一次2小时，第二次1小时，提取液过滤，合并滤液，65t:真空干燥，得干浸膏。干浸膏粉碎成细粉，加入吸收了姜黄挥发油的磷酸氢钙混匀，加适宜辅料制备成口服液1000ml。
权利要求
一种治疗泌尿系统感染的中药组合物，其特征在于所述中药组合物按下述方法制成取以下重量份的原料姜黄8～12份、黄柏4～8份、栀子6～10份、蒺藜8～12份；A、将所取配重的姜黄粉碎成粗粉，提取挥发油，挥发油备用；B、将所取配重的黄柏、栀子和蒺藜三味原料药粉碎成粗粉，乙醇提取2～3次，提取液过滤，合并滤液，干燥，得干浸膏；C、将B所得干浸膏粉碎过筛，与A所得姜黄挥发油混合均匀，并加入适宜的药用辅料，制成常用的口服药物。
2. 根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述制备方法的A步中提取挥发油为用水蒸汽蒸馏法加12 15倍量水提取挥发油7 10小时。
3. 根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述制备方法的A步中提取挥发油为用超临界萃取法提取挥发油，萃取压力28 32MPa，萃取温度45 52。C，静态萃取2 3小时，动态萃取3 4小时，无水乙醇作为夹带剂，用量26 28% (与物料之比，与超临界C02流体同步泵入萃取器中)，C02流量3. 0L/min。
4. 根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述制备方法的A步中得到的姜黄挥发油用e-环糊精包合或用磷酸氢钙吸收。
5. 根据权利要求4所述的中药组合物，其特征在于所述姜黄挥发油用e-环糊精包合时P-环糊精与挥发油量为5 : 1，包合温度为75t:，包合时间为2小时。
6. 根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述制备方法的B步用乙醇提取时为加6 9倍50 70%乙醇回流提取2 3次，每次1 3小时。
7. 根据权利要求1至6任一项所述的中药组合物，其特征在于所述中药组合物按下述方法制成取以下重量份的原料姜黄10份、黄柏6份、栀子8份、蒺藜10份；姜黄粉碎成粗粉，用超临界萃取法提取挥发油，萃取压力30MPa，萃取温度50°C ，静态萃取3小时，动态萃取3小时，无水乙醇作为夹带剂，用量27% (与物料之比，与超临界C02流体同步泵入萃取器中)，C(V流量3.0L/min;将所得挥发油用P _环糊精包合，P-环糊精与挥发油量为5 : l，包合温度为75t:，包合时间为2小时，包合物备用；黄柏、栀子和蒺藜加工成粗粉，7 8倍量60 65%乙醇回流提取2 3次，每次2 3小时，提取液过滤后合并滤液，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1.30 1.35(60°C )的浓縮液，真空干燥得干浸膏，加入经e-环糊精包合的姜黄挥发油，并加入适宜的药用辅料，制成常用的口服药物。
8. 根据权利要求1至6任一项所述的中药组合物，其特征在于所述中药组合物按下述方法制成取以下重量份的原料姜黄10份、黄柏6份、栀子8份、蒺藜10份；姜黄粉碎成粗粉，加水14倍用水蒸汽蒸馏法提取挥发油8h，挥发油用13 -环糊精包合，|3 -环糊精与挥发油量为5 : 1，包合温度为75t:，包合时间为2小时；包合物备用；黄柏、栀子和蒺藜加工成粗粉，8倍量60%乙醇回流提取2次，第一次2小时，第二次1. 5小时，提取液过滤后合并滤液，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1. 30 1. 35(60°C )的浓縮液，65t:真空干燥，得干浸膏，加入经e-环糊精包合的姜黄挥发油，并加入适宜的药用辅料，制成常用的口服药物。
9. 根据权利要求1至6任一项所述的中药组合物，所述口服药物是任何一种药效学上所说的口服剂型。
10. 根据权利要求9所述的中药组合物，所述口服剂型是颗粒剂、片剂或胶囊剂。
11. 根据权利要求7任一项所述的中药组合物，所述的口服胶囊剂按下述方法制备而成称取姜黄600g、黄柏360g、栀子480g和蒺藜600g。姜黄粉碎成粗粉，加14倍水用水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油用e-环糊精包合，P-环糊精与挥发油量为5 : l，包合温度为75°C ，包合时间为2小时，包合物备用，药渣弃去；其他三味药粉碎成粗粉，用8倍量60%乙醇回流2次，第一次2小时，第二次1. 5小时，提取液过滤后合并滤液，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1.30 1.35(60°C)的浓縮液，65。C真空干燥，得干浸膏，加入经P -环糊精包合的姜黄挥发油，并加入适宜的药用辅料，制成胶囊剂1000粒。
全文摘要
本发明提供一种治疗泌尿系统感染的中药组合物的新的制备方法，尤其涉及由姜黄、栀子和蒺藜等原料药组成的中药组合物的新的制备方法，该方法不仅工艺简单适于产业化生产，而且提高了药效并大大节约了生产成本。
文档编号A61K9/48GK101732668SQ20101002203
公开日2010年6月16日 申请日期2010年1月8日 优先权日2010年1月8日
发明者卜振军, 朱志宏, 杨静 申请人:朱志宏
技术领域：
本发明涉及一种治疗泌尿系统感染的中药组合物的制备方法。
背景技术：
《中华人民共和国卫生部药品标准》蒙药分册(一九九八年)中的协日嘎四味 汤散，为少数民族用药，其功能为利尿、泻湿热，用于小便闭止、尿频、尿急、尿中带血、膀胱 剌痛。该汤散服用方法为水煎服，使用极为不便，且口感差、服用麻烦等给广大患者带来 极大不便，另外在煎煮过程中，易使药物有效成份散失，药效降低，不利于患者的康复。发 明人对其进行了二次开发，对该方中各味中药材进行提取制备成现代中药，详见专利号为 "ZL200410022870. 5"的发明专利。发明人为了令该中药组合物更好地发挥药效，对专利号 为"ZL200410022870. 5"的发明专利所述工艺再次进行了改进。改进后的工艺更加精简，更 加适于产业化生产，并大大节约了生产成本。
发明内容
本发明的目的旨提供一种治疗泌尿系统感染的中药组合物的新的制备方法。
经过本发明人进行了大量工艺验证和临床试验，得出本发明的药物可按下述方法 制备 称取以下重量份的原料药姜黄8 12份、黄柏4 8份、栀子6 10份和蒺藜 8 12份； A、将所称取的姜黄粉碎成粗粉，提取挥发油，挥发油备用； B、将所称取的黄柏、栀子和蒺藜三味原料药粉碎成粗粉，用乙醇提取，提取液过 滤，合并滤液，干燥，得干浸膏； C、将B所得干浸膏粉碎过筛，与A所得姜黄挥发油混合均匀，并加入适宜的药用辅 料，制成常用的口服药物。 其中所述A步中提取挥发油可用水蒸汽蒸馏法加12 15倍量水提取挥发油7 10小时，也可用超临界萃取法提取挥发油。 用超临界萃取法提取挥发油时，萃取压力22 27MPa，萃取温度50 6(TC，静态 萃取2 3小时，动态萃取3 4小时，无水乙醇作为夹带剂，用量26 28% (与物料之 比，与超临界C02流体同步泵入萃取器中)，C02流量3. 0L/min。 其中所述A步骤得到的姜黄挥发油可以磷酸氢钙吸收备用，也可用13 -环糊精包 合备用； 在用e-环糊精包合姜黄挥发油时，P-环糊精与挥发油量为5 : l，包合温度为 75t:，包合时间为2小时。 其中所述B步用乙醇提取时为加6 9倍50 70%乙醇回流提取2 3次，每次 1 3小时。 本发明药物可按下述较佳制备方法取得
取以下重量份的原料姜黄10份、黄柏6份、栀子8份和蒺藜10份；姜黄粉碎成粗粉，用超临界萃取法提取挥发油；萃取压力30MPa，萃取温度5(TC，静态萃取3小时，动态萃取3小时，无水乙醇作为夹带剂，用量27% (与物料之比，与超临界C02流体同步泵入萃取器中)，C(V流量3.0L/min;所得挥发油用e-环糊精包合，P-环糊精与挥发油量为5 : 1，包合温度为75t:，包合时间为2小时，包合物备用；黄柏、栀子和蒺藜加工成粗粉，7 8倍量60 65%乙醇回流提取2 3次，每次2 3小时，提取液过滤后合并滤液，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1.30 1.35(60°C )浓縮液，真空干燥得干浸膏，加入经e-环糊精包合的姜黄挥发油，并加入适宜的药用辅料，制成常用的口服药物。
本发明药物可按下述最佳的制备方法取得 取以下重量份的原料姜黄10份、黄柏6份、栀子8份和蒺藜10份；姜黄粉碎成粗粉，加水14倍量用水蒸汽蒸馏法提取挥发油8h，挥发油用13 -环糊精包合，|3 -环糊精与挥发油量为5 : 1，包合温度为75t:，包合时间为2小时，包合物备用；黄柏、栀子和蒺藜加工成粗粉，8倍量60%乙醇回流提取2次，第一次2小时，第二次1. 5小时，提取液过滤后合并滤液，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1. 30 1. 35(60°C )的浓縮液，65t:真空干燥，得干浸膏，加入经姜黄挥发油P _环糊精包合物，并加入适宜的药用辅料，制成常用的口服药物。 所述的口服药物可以是任何一种药效学上所说的常用口服剂型。
所述的口服药物可以是胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液。 本发明中姜黄主要有效成份为挥发油，其挥发油属轻油。根据有关资料，姜黄挥发油具有很强抑制真菌的能力，具抗菌及促进组织再生作用，根据本发明中药组合物用于治疗泌尿系统感染的功能主治特点，可以确定姜黄挥发油为该方主要有效成份，该挥发油既可用水蒸汽蒸馏法提取，也可用超临界萃取法提取。 黄柏生黄柏性寒而沉，生用苦燥、清热燥湿作用较强，用于治下焦湿热、小便淋涩、赤黄、足膝痿软无力等症。其主要有效成份为生物碱类，生物碱溶于热水、乙醇，在冷水中溶解很小，故可用乙醇提取其有效成份即生物碱。
栀子具清热利尿、凉血解毒之功。用于热病心烦、黄疸尿赤、血淋涩痛等症，主要
为栀子苷等环烯醚萜苷类及绿原酸等有机酸类，可溶于水、乙醇。
蒺藜主要成分为生物碱类、黄酮类、皂苷类、甾醇类。 根据本发明中药组合物各药味主要有效成份及性质，本发明人为了简化工工艺步骤，更加适于工业化大生产，在进行了大量工艺验证和临床试验的情况下获得了上述制备方法，不仅最大限度地保留了药物有效成份，药效也得到进一步改善，而且生产成本也大降低。经中试放大的生产试验表明，根据专利号为"ZL200410022870. 5"的发明专利所述工艺制备而得的胶囊剂生产成本约为0. 39元/粒，而经本发明制备工艺所得的胶囊剂生产成本约为O. 28元/粒，由此可见，在疗效未降低且略有所提高的情况下生产成本有明显下降，本发明制备工艺具有显著的经济效益。本发明对挥发油进行专门提取，并用P-环糊精包合提取出的挥发油，可充分保留药物有效成份，令其损失最低，并更佳地发挥药效。另外原散剂型每次生药服用量为3 5g，一日1 3次，日服用生药量的范围为3 15g，变化范围较大。本发明通过有效成份的精确提取，可大大地提高药物有效成份的含量，从而达到精确地控制服药的剂量的效果。例如本发明在添加了相应的药用辅料制备成胶囊剂后，由于每粒胶囊均有固定装量，根据原剂型服用生药量变化较大的特点，确定胶囊剂每粒含生药2g，每次服用2粒， 一 日2 3次(每日服用生药量为8 12g)。
试验例本发明药效学试验 本实验研究了本发明胶囊剂用于治疗泌尿系统感染时的抑菌抗炎作用，并与协日嘎散剂进行比较研究。结果表明本发明胶囊剂抗炎作用明显优于散剂。
试验材料
—、药物 本发明胶囊剂由湖南九典制药有限公司提供。每日服1 3次，每次2 3粒，每粒相当于生药2g，试验前用蒸馏水配制成所需要的浓度。 协日嘎散剂由乌兰浩特中蒙制药有限公司生产。每日1 3次，每次3 5g，临
用时水煎煮提取后用蒸馏水调制成试验所需要的浓度。
二、动物 昆明种小鼠雌雄各半，雌小鼠体重18 22g ;雄小鼠体重26 30g ;该实验动物由
湖南医药工业研究所实验动物室提供，由湖南省实验动物管理委员会审查合格。 三、菌株 大肠杆菌，菌株均为临床分离菌株，用普通培养基培养。
试验方法与结果
—、抗炎作用 1、对小鼠耳廓肿胀的影响(所用胶囊剂为姜黄经水蒸汽提取挥发油工艺制备而成)雄性小鼠60只随机分为6组(1)对照组(蒸馏水)。(2)阿司匹林组(0.2g/kg)。(3)协日嘎散剂组(6.0g生药/kg)。 (4) (6)协日嘎四味汤胶囊低、中、高剂量组(1.5、3. 0、6. 0g生药/kg)，各组均采用灌胃给药，连续给药7天，给药体积为20ml/kg，末次给药后60分钟，每鼠右耳涂二甲苯0. lml，15分钟后，颈椎脱臼处死，剪下双耳，用直径9mm打孔器在左右耳廓相同部位打孔取材，分别称重，以左、右两耳重量之差为肿胀度，并计算抑制率。结果见表1，本发明胶囊(3. 0， 6. 0g/kg)，具有明显的抗炎作用。
表1对小鼠耳廓肿胀的影响(n = 10， X士SD)
组另IJ剂量(g/kg)肿胀度(mg)抑制率(%)
对照组一15. 8±4. 9
阿司匹林0.27. 9 ±3. 8***50. 3
协曰嘎散剂6.010. 8±4. 1**31. 6
本发明胶囊1. 513. 5±4.14. 6
本发明胶囊3.09. 1±4. 31*42. 4
本发明胶囊6.08. 6±5. r:45. 6 与对照组比较氺p > 0. 05，**p < 0. 05，***p < 0. 01。与散剂组比较Ap > 0. 05 (t检验)。
2、对大鼠足跖肿胀的影响(所用胶囊剂为姜黄经临界萃取提取挥发油工艺制备而成)雄性大鼠60只，体重150 180g，随机分为6组。(l)对照组(蒸馏水)。(2)阿司匹林组(0. lg/kg)。 (3)协日嘎散剂组(2.8g生药/kg)。 (4) (6)本发明胶囊低、中、高剂量组(0. 7、 1. 4、2. 8g生药/kg)。每天给药一次，给药体积为20ml/kg，连续给药7天，第7天给药前测致炎前足跖体积，给药后30分钟，以10%鸡蛋清，每鼠足跖皮下注射0. lml，用毛细管放大法测定大鼠致炎后1、2、4、6h足跖体积。以致炎后足跖体积与致炎前足跖体积差值为肿胀度，比较各组之间的差异。结果见表2。大鼠给予本发明胶囊，剂量为1.4g生药/kg，于致炎后1 4h，剂量为2. 8g生药/kg，于致炎后1 6h，能明显抑制大鼠足跖肿胀的作用。 表2对大鼠足跖肿胀的影响(n = 10， X士SD)
组另lj剂量致炎前足跖致炎后不同时间足跖肿胀度(ml)
(g/kg)体积(m])lh2h4h 6h
对照组一1. OO士O. 070. 72±0. 120.63±0. 10 0. 54±0. 080. 47±0. 05
阿司匹林0. 11. 00±0.060. 42±0. 10M"i=0. 39±0. 06本*求0. 34土. 07氺求津0. 22±0. 07氺承氺
协曰嘎散剂2. 81. 02±0. 030, 57±0. 10**0. 50±0. 07** 0. 41±0. 13材0. 36±0. 05*
本发明胶囊0. 71. 07±0. 040. 67 ±0. 1010. 57±0. 11: 0. 49±0. 13: 0.42±0. l(T厶
本发明胶囊1. 41. 03±0. 050. 59 ±0. 13:0. 37±0. ICC 0.32 ±0.09: 0.29±0. 04'a
本发明胶囊2. 81. 10±0. 020. 47±0. l(T二0. 38 ±0. 09= 0. 25 ±0. 08= 0. 24±0. 07^1 与对照组比较*p < 0. 05， **p < 0. 05， ***p < 0. 01 ;与散剂组比较Ap > 0. 05，△ △p < 0. 05 (t检验)。 二、体内抑菌作用试验(所用胶囊剂为姜黄经临界萃取提取挥发油工艺制备而成) 60只小鼠，体重18 22g，雌雄各半，随机均分为6组，每组10只。(1)对照组(蒸馏水);(2)阳性对照组(氨苄青霉素O. lg/kg) ;(3)协日嘎散剂组(6.0g生药/kg) ;(4) (6)本发明胶囊低、中、高剂量组(1.5、3.0、6.0g生药/kg);每组各取IO只，分别体内接种1 X 106个/ml菌液(大肠杆菌)0. 5ml ， lh后ig给药，6h后再ig —次，以后每天给药一次，连续7天，记录小鼠死亡情况，计算药物对小鼠的保护率。结果见表4、5。小鼠给予本发明胶囊剂量为6. 0g生药/kg，对感染大肠杆菌的小鼠具有明显的保护作用。
表3对大肠杆菌感染小鼠的保护作用
组 另'J齐u 量 (g/kg)动物数 (只)死亡数 (只)存活动物数 (只)保护率 (%)
对照组一1091
氨苄青霉素0. 110190
协日嘎散剂6.01055承50
本发明胶囊1. 51082120
本发明胶囊3. 01055150
本发明胶囊6. 0103/y林 Z厶70 与对照组比较氺p > 0. 05，**p < 0. 05，***p < 0. 01。与散剂组比较Ap > 0. 05 (x2 检验)。
结论试验结果表明本发明胶囊具有明显的抑菌抗炎，疗效明显优于散剂。
具体实施例方式
实施例1本发明中药组合物胶囊剂制备 姜黄600g粉碎成粗粉，加水14倍量水蒸汽蒸馏法提取挥发油8h，挥发油用P _环 糊精包合，P-环糊精与挥发油量为5 : 1，包合温度为75t:，包合时间为2小时，包合物备 用；黄柏360g、栀子480g和蒺藜600g三味加工成粗粉，8倍量60%乙醇回流提取2次，第 一次2小时，第二次1. 5小时。提取液过滤后合并，合并的滤液回收乙醇，滤液浓縮至相对 密度为1. 30 1. 35(60°C )的浓縮液后，65t:真空干燥，得干浸膏，粉碎过筛，加入经P -环 糊精包合的姜黄挥发油混匀，加入适宜的药用辅料制备成胶囊剂1000粒。
实施例2本发明药物片剂制备 姜黄480g粉碎成粗粉，用超临界萃取法提取挥发油，萃取压力30MPa，萃取温度 5(TC，静态萃取3小时，动态萃取3小时，无水乙醇作为夹带剂，用量27% (与物料之比，与 超临界C02流体同步泵入萃取器中)，C02流量3. OL/min ;挥发油用P -环糊精包合，|3 -环 糊精与挥发油量为5 : 1，包合温度为75t:，包合时间为2小时，包合物备用；黄柏480g、栀 子360g、蒺藜480g三味粉碎成粗粉，加50%乙醇9倍量提取3次，每次各1. 5小时，提取液
过滤后合并滤液，65t:真空干燥，得干浸膏。干浸膏粉碎成细粉，加入经e-环糊精的姜黄
挥发油混匀、加入适宜的药用辅料制备成片剂1000片。
实施例3本发明药物颗粒剂制备 姜黄720g粉碎成粗粉，加水12倍量水蒸汽蒸馏法提取挥发油7h，挥发油用用磷 酸氢钙吸收备用；黄柏240g、栀子600g、蒺藜480g三味粉碎成粗粉，加8倍量60%乙醇回 流提取2次，第一次2小时，第二次0. 5小时，提取液过滤，合并滤液，65t:真空干燥，得干浸 膏。干浸膏粉碎成细粉，加入吸收了姜黄挥发油的磷酸氢钙混匀，加适宜辅料制粒，整粒，制 备成颗粒剂1000包。
实施例4本发明药物胶囊剂制备 姜黄400g粉碎成粗粉，用超临界萃取法提取挥发油，萃取压力32MPa，萃取温度45t:，静态萃取2小时，动态萃取4小时，无水乙醇作为夹带剂，用量28% (与物料之比，与超临界C02流体同步泵入萃取器中)，C02流量3. 0L/min挥发油用磷酸氢钙吸收备用；黄柏400g、栀子300g、蒺藜600g三味粉碎成粗粉，加6倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次l小时，提取液过滤，合并滤液，65t:真空干燥，得干浸膏。干浸膏粉碎成细粉，加入吸收了姜黄挥发油的磷酸氢钙混匀，加适宜辅料制粒，整粒，制备成胶囊剂1000粒。
实施例5本发明药物口服液制备 姜黄540g粉碎成粗粉，用超临界萃取法提取挥发油，萃取压力28MPa，萃取温度52t:，静态萃取2. 5小时，动态萃取3. 5小时，无水乙醇作为夹带剂，用量26% (与物料之比，与超临界C02流体同步泵入萃取器中)，C02流量3. OL/min ;挥发油用磷酸氢钙吸收备用；黄柏300g、栀子540g、蒺藜480g三味粉碎成粗粉，加7倍量50%乙醇回流提取2次，第一次2小时，第二次1小时，提取液过滤，合并滤液，65t:真空干燥，得干浸膏。干浸膏粉碎成细粉，加入吸收了姜黄挥发油的磷酸氢钙混匀，加适宜辅料制备成口服液1000ml。
权利要求
一种治疗泌尿系统感染的中药组合物，其特征在于所述中药组合物按下述方法制成取以下重量份的原料姜黄8～12份、黄柏4～8份、栀子6～10份、蒺藜8～12份；A、将所取配重的姜黄粉碎成粗粉，提取挥发油，挥发油备用；B、将所取配重的黄柏、栀子和蒺藜三味原料药粉碎成粗粉，乙醇提取2～3次，提取液过滤，合并滤液，干燥，得干浸膏；C、将B所得干浸膏粉碎过筛，与A所得姜黄挥发油混合均匀，并加入适宜的药用辅料，制成常用的口服药物。
2. 根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述制备方法的A步中提取挥发油为用水蒸汽蒸馏法加12 15倍量水提取挥发油7 10小时。
3. 根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述制备方法的A步中提取挥发油为用超临界萃取法提取挥发油，萃取压力28 32MPa，萃取温度45 52。C，静态萃取2 3小时，动态萃取3 4小时，无水乙醇作为夹带剂，用量26 28% (与物料之比，与超临界C02流体同步泵入萃取器中)，C02流量3. 0L/min。
4. 根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述制备方法的A步中得到的姜黄挥发油用e-环糊精包合或用磷酸氢钙吸收。
5. 根据权利要求4所述的中药组合物，其特征在于所述姜黄挥发油用e-环糊精包合时P-环糊精与挥发油量为5 : 1，包合温度为75t:，包合时间为2小时。
6. 根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述制备方法的B步用乙醇提取时为加6 9倍50 70%乙醇回流提取2 3次，每次1 3小时。
7. 根据权利要求1至6任一项所述的中药组合物，其特征在于所述中药组合物按下述方法制成取以下重量份的原料姜黄10份、黄柏6份、栀子8份、蒺藜10份；姜黄粉碎成粗粉，用超临界萃取法提取挥发油，萃取压力30MPa，萃取温度50°C ，静态萃取3小时，动态萃取3小时，无水乙醇作为夹带剂，用量27% (与物料之比，与超临界C02流体同步泵入萃取器中)，C(V流量3.0L/min;将所得挥发油用P _环糊精包合，P-环糊精与挥发油量为5 : l，包合温度为75t:，包合时间为2小时，包合物备用；黄柏、栀子和蒺藜加工成粗粉，7 8倍量60 65%乙醇回流提取2 3次，每次2 3小时，提取液过滤后合并滤液，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1.30 1.35(60°C )的浓縮液，真空干燥得干浸膏，加入经e-环糊精包合的姜黄挥发油，并加入适宜的药用辅料，制成常用的口服药物。
8. 根据权利要求1至6任一项所述的中药组合物，其特征在于所述中药组合物按下述方法制成取以下重量份的原料姜黄10份、黄柏6份、栀子8份、蒺藜10份；姜黄粉碎成粗粉，加水14倍用水蒸汽蒸馏法提取挥发油8h，挥发油用13 -环糊精包合，|3 -环糊精与挥发油量为5 : 1，包合温度为75t:，包合时间为2小时；包合物备用；黄柏、栀子和蒺藜加工成粗粉，8倍量60%乙醇回流提取2次，第一次2小时，第二次1. 5小时，提取液过滤后合并滤液，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1. 30 1. 35(60°C )的浓縮液，65t:真空干燥，得干浸膏，加入经e-环糊精包合的姜黄挥发油，并加入适宜的药用辅料，制成常用的口服药物。
9. 根据权利要求1至6任一项所述的中药组合物，所述口服药物是任何一种药效学上所说的口服剂型。
10. 根据权利要求9所述的中药组合物，所述口服剂型是颗粒剂、片剂或胶囊剂。
11. 根据权利要求7任一项所述的中药组合物，所述的口服胶囊剂按下述方法制备而成称取姜黄600g、黄柏360g、栀子480g和蒺藜600g。姜黄粉碎成粗粉，加14倍水用水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油用e-环糊精包合，P-环糊精与挥发油量为5 : l，包合温度为75°C ，包合时间为2小时，包合物备用，药渣弃去；其他三味药粉碎成粗粉，用8倍量60%乙醇回流2次，第一次2小时，第二次1. 5小时，提取液过滤后合并滤液，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1.30 1.35(60°C)的浓縮液，65。C真空干燥，得干浸膏，加入经P -环糊精包合的姜黄挥发油，并加入适宜的药用辅料，制成胶囊剂1000粒。
全文摘要
本发明提供一种治疗泌尿系统感染的中药组合物的新的制备方法，尤其涉及由姜黄、栀子和蒺藜等原料药组成的中药组合物的新的制备方法，该方法不仅工艺简单适于产业化生产，而且提高了药效并大大节约了生产成本。
文档编号A61K9/48GK101732668SQ20101002203
公开日2010年6月16日 申请日期2010年1月8日 优先权日2010年1月8日
发明者卜振军, 朱志宏, 杨静 申请人:朱志宏
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